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1. nSMase2 (Type 2-Neutral Sphingomyelinase) Deficiency or Inhibition by GW4869 Reduces Inflammation and Atherosclerosis in Apoe −/− Mice

Author

Nancy Geoffre, Anne Nègre-Salvayre, Agnès Coste, Emeline Recazens, Marie-Hélène Grazide, Paul Alayrac, Myriam Rouahi, Audrey Swiader, Tom Lallemand, Robert Salvayre, Nathalie Augé, Institut de médecine moléculaire de Rangueil (I2MR), Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-IFR150-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), U1048, Inst Malad Metabol & Cardiovasc, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (I2MC), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut de génétique et biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC), Université Louis Pasteur - Strasbourg I-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Régulations cellulaires: lipidoses et atherosclerose, IFR 31 Louis Bugnard (IFR 31), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-CHU Toulouse [Toulouse]-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-CHU Toulouse [Toulouse]-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université de Toulouse (UT), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)- Institut Fédératif de Recherche Bio-médicale Institution (IFR150)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Pharmacochimie et Biologie pour le Développement (PHARMA-DEV), Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Institut de Chimie de Toulouse (ICT), Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université de Toulouse (UT)-Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), INSERM U1048 (I2CM), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées, Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut de Chimie de Toulouse (ICT-FR 2599), Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), and Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Institut de Recherche pour le Développement (IRD)

Subjects
Male, 0301 basic medicine, Mice, Knockout, ApoE, NF-E2-Related Factor 2, [SDV]Life Sciences [q-bio], Anti-Inflammatory Agents, Aortic Diseases, Sphingomyelinase deficiency, Inflammation, Disease, Benzylidene Compounds, Mice, 03 medical and health sciences, medicine, Animals, Enzyme Inhibitors, Aorta, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, Aniline Compounds, sphingolipids, Apoe mice, Basic Sciences, business.industry, Endothelial Cells, Atherosclerosis, Sphingolipid, Plaque, Atherosclerotic, macrophages, 3. Good health, Mice, Inbred C57BL, Disease Models, Animal, RAW 264.7 Cells, Sphingomyelin Phosphodiesterase, 030104 developmental biology, Immunology, ComputingMethodologies_DOCUMENTANDTEXTPROCESSING, Macrophages, Peritoneal, Inflammation Mediators, medicine.symptom, Cardiology and Cardiovascular Medicine, business, [SDV.MHEP]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology, Signal Transduction
Abstract

Supplemental Digital Content is available in the text., Objective— Atherosclerosis is a chronic multifactorial and inflammatory disease of large and medium arteries and the leading cause of cardiovascular diseases worldwide. The aim of this study was to investigate whether and how the nSMase2 (type 2-neutral sphingomyelinase), a key enzyme of sphingolipid metabolism, may contribute to the development of atherosclerotic lesions. Approach and Results— The role of nSMase2 in atherosclerosis was investigated in Apoe−/−;Smpd3fro/fro mice, mutant for nSMase2, and in Apoe−/−;Smpd3+/+ mice intraperitoneally injected with GW4869, a pharmacological nSMase2 inhibitor. The defect or inhibition of nSMase2 resulted in a reduction of atherosclerotic lesions and a decrease in macrophage infiltration and lipid deposition, although cholesterolemia remained unchanged. nSMase2 inhibition decreased the inflammatory response of murine endothelial cells to oxLDL (oxidized low-density lipoprotein), as assessed by the significant reduction of MCP-1 (monocyte chemoattractant protein 1), ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1), and VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) mRNA expressions and macrophage recruitment. Likewise, in RAW264.7 or in macrophages isolated from Apoe−/−/Smpd3fro/fro or Apoe−/−/Smpd3+/+ mice stimulated by lipopolysaccharides, nSMase2 inhibition resulted in a decrease in the expression of inflammatory molecules. Mechanistically, the anti-inflammatory response resulting from nSMase2 inhibition involves Nrf2 (nuclear factor [erythroid-derived 2]-like 2 or NF-E2–related factor-2) activation in both endothelial cells and macrophages, as assessed by the lack of protective effect of GW4869 in endothelial cells silenced for Nrf2 by small interfering RNAs, and in lipopolysaccharide-stimulated macrophages issued from Nrf2-KO mice. Conclusions— The genetic deficiency or inhibition of nSMase2 strongly decreases the development of atherosclerotic lesions in Apoe−/− mice, by reducing inflammatory responses through a mechanism involving the Nrf2 pathway. Inhibitors of nSMase2 may, therefore, constitute a novel approach to slow down atherosclerosis progression.

Published
2018

2. The exerkine apelin reverses age-associated sarcopenia

Author

Cédric Dray, Vincent Mouly, Jerome N. Feige, Marco Pahor, Laura Lukjanenko, Philippe Valet, Simon Deleruyelle, Angèle Chopard, Ophélie Pereira, Umji Lee, Nancy Geoffre, Jean-Philippe Pradere, Karima Chaoui, Etienne Mouisel, Mathieu Vigneau, Fabien Pillard, Sonia Karaz, Matteo Cesari, Sophie Le Gonidec, Alizée Dortignac, Mylène Camus, Bruno Vellas, Allan F. Pagano, Sophie Guyonnet, Anne Bigot, Claire Vinel, Aurélie Batut, Odile Burlet-Schiltz, Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (I2MC), Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées, Aging Dept, Nestle Inst Hlth Sci SA, Innovat Pk, Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL), Institut de pharmacologie et de biologie structurale (IPBS), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut de Myologie, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Association française contre les myopathies (AFM-Téléthon)-Sorbonne Université (SU), Centre de recherche en Myologie – U974 SU-INSERM, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU), Institut des Technologies Avancées en sciences du Vivant (ITAV), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Dynamique Musculaire et Métabolisme (DMEM), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université de Montpellier (UM), Gérontopôle, Epidémiologie et analyses en santé publique : risques, maladies chroniques et handicaps (LEASP), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-CHU Toulouse [Toulouse], Coll Med, Inst Aging, University of Florida [Gainesville] (UF), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Association française contre les myopathies (AFM-Téléthon)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre de Recherche en Myologie, Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-CHU Toulouse [Toulouse], U1048, Inst Malad Metabol & Cardiovasc, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), UM76, Inst Myol, UMR7215, UMRS 974, Université Pierre et Marie Curie (Paris 6), Université de Montpellier (UM)-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), and University of Florida [Gainesville]

Subjects
0301 basic medicine, Aging, Sarcopenia, [SDV]Life Sciences [q-bio], Adipose tissue, physical activity, 0302 clinical medicine, regenerative capacity, Aged, 80 and over, satellite cells, Apelin Receptors, Muscle Weakness, Organelle Biogenesis, Ribosomal Protein S6 Kinases, 70-kDa, General Medicine, 3. Good health, Apelin, adipose tissue, medicine.anatomical_structure, medicine.symptom, Stem cell, Muscle contraction, Adult, medicine.medical_specialty, Adolescent, Satellite Cells, Skeletal Muscle, General Biochemistry, Genetics and Molecular Biology, 03 medical and health sciences, Internal medicine, medicine, Animals, Humans, Regeneration, skeletal muscle, Muscle, Skeletal, Exercise, Aged, Muscle Cells, business.industry, Adenylate Kinase, Body Weight, Autophagy, Muscle weakness, Skeletal muscle, medicine.disease, Mice, Inbred C57BL, Kinetics, 030104 developmental biology, Endocrinology, Protein Biosynthesis, business, Proto-Oncogene Proteins c-akt, 030217 neurology & neurosurgery
Abstract

Sarcopenia, the degenerative loss of skeletal muscle mass, quality and strength, lacks early diagnostic tools and new therapeutic strategies to prevent the frailty-to-disability transition often responsible for the medical institutionalization of elderly individuals. Herein we report that production of the endogenous peptide apelin, induced by muscle contraction, is reduced in an age-dependent manner in humans and rodents and is positively associated with the beneficial effects of exercise in older persons. Mice deficient in either apelin or its receptor (APLNR) presented dramatic alterations in muscle function with increasing age. Various strategies that restored apelin signaling during aging further demonstrated that this peptide considerably enhanced muscle function by triggering mitochondriogenesis, autophagy and anti-inflammatory pathways in myofibers as well as enhancing the regenerative capacity by targeting muscle stem cells. Taken together, these findings revealed positive regulatory feedback between physical activity, apelin and muscle function and identified apelin both as a tool for diagnosis of early sarcopenia and as the target of an innovative pharmacological strategy to prevent age-associated muscle weakness and restore physical autonomy.

Published
2018

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