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A leishmaniose é uma das mais preocupantes doenças tropicais negligenciadas e a segunda patologia transmitida por insetos mais letal no mundo. Apesar do alto índice de novos casos de leishmaniose registrados anualmente, os fármacos disponíveis para o tratamento da doença não são efetivos, seja por limitações do próprio medicamento ou pela resistência do parasita. Dessa forma, pesquisas que buscam o desenvolvimento de novos compostos antileishmaniose são muito relevantes. Neste sentido, o presente trabalho teve como objetivo a síntese de uma série de compostos com potencial leishmanicida a partir do planejamento de sessenta e nove derivados contendo anéis aromáticos (piridínico, pirimidínico e benzênico), utilizando as técnicas de hibridação molecular e bioisosterismo na cadeia lateral entre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os compostos planejados foram avaliados por docking molecular na arginase, um importante alvo de Leishmania, e aqueles que apresentaram melhores interações com a enzima foram selecionados para síntese. Foram sintetizados doze compostos por substituição nucleofílica aromática, sendo que seis deles foram submetidos a reações subsequentes de redução do grupo nitro, ciclização in situ e hidrólise, o que levou a um total de dezoito produtos que foram purificados por cromatografia em coluna. Em seguida, todos os compostos foram caracterizados por técnicas espectroscópicas e espectrométricas e submetidos a avaliação da atividade leishmanicida. Os compostos 2,6-(N,N’-diglicinato-il de etila)-3-nitropiridina (46), 2-(S-tioglicolato-il de etila)-3-nitropiridina (48) e 2-(N-glicinato-il de etila)-3-nitropiridina (49) apresentarem os melhores valores de CI50 79,0, 59,0 e 57,0 μg.mL–1, respectivamente, superiores ao controle positivo anfotericina B (0,29 μg.mL–1). É importante ressaltar que, dos três compostos com os melhores resultados, 46 e 49 apresentam o glicinato de etila na cadeia lateral e 48 e 49 são monossubstituídos. Os resultados obtidos até o momento são promissores e abrem novas perspectivas para o desenvolvimento de novos fármacos que possam ser utilizados no tratamento da leishmaniose. Leishmaniasis is one of the most worrying neglected tropical diseases worldwide and the second most deadly illness transmitted by insects in the world. Despite the high rate of leishmaniasis cases registered per year, the available drugs for the treatment of this disease are not effective, because the limitations of the medicines or the parasite resistance against the drugs in use. Therefore, scientific researches aiming the development of new anti-leishmaniasis compounds are an important field. In this sense, the present work aimed to synthesize a series of compounds with leishmanicidal potential. Thus, sixty-nine aromatic compounds (pyridine, pyrimidine and benzene derivatives) were planned by molecular hybridization and classic bioisosterism of nitrogen, oxygen and sulfur on the side chain. Compounds evaluated by molecular docking that presented best interactions with arginase, an important Leishmania target, were synthesized through aromatic nucleophilic substitution reactions. Among them, six were selected to subsequent nitro group reduction, in situ cyclization and hydrolysis reactions. Eighteen products were obtained, purified by column chromatography, characterized by spectroscopic and spectrometric techniques and evaluated for leishmanicidal activity. Compounds 2,6-(ethyl N,N'-diglycinate-yl)-3-nitropyridine (46), 2-(ethyl S-thioglycolate-yl)- 3-nitropyridine (48) and 2-(ethyl N-glycinate-yl)-3-nitropyridine (49) showed the best IC50 values of 79.0, 59.0 and 57.0 μg.mL–1, respectively, higher than amphotericin B, used as positive control (0.29 μg.mL–1). It is noteworthy that among the three compounds with the best biological results, 49 and 46 have ethyl glycinate moiety in the side chain and 49 and 48 are monosubstituted. The results obtained in this study are promising and enable new perspectives for new drugs development that can be used in the treatment of leishmaniasis. Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior

O presente trabalho teve como objetivo a síntese e a caracterização de uma série de isósteros aromáticos, que foram avaliados no ensaio anti-Trypanosoma cruzi. Estes compostos foram planejados utilizando estratégias de isosterismo e bioisosterismo. As substâncias 16, 17, 18, 20, 21, 22, 23, 24, 25 e 26 foram sintetizadas via reações de substituição nucleofílica aromática (SNAr), utilizando como nucleófilos: cloridrato de glicinato de etila, tioglicolato de etila e glicolato de etila; e os substratos: 2,6- dicloro-3-nitropiridina, 2-cloro-3-nitropiridina e 1-cloro-2-nitropiridina. Os produtos 17, 18, 21, 22, 23, 25 e 26 foram submetidos à reação de redução do grupo nitro para amino utilizando ferro metálico (Feº) e cloreto de amônio (NH4Cl). Em seguida, ocorreu uma reação intramolecular que levou a formação dos produtos ciclizados 29, 30, 31, 32 e 34. Os compostos obtidos foram caracterizados por ressonância magnética nuclear, espectrometria de massas com ionização por electrospray e espectroscopia na região do infravermelho. A partir dos espectros de massas das substâncias 17, 18, 21, 22, 24 e 26, foi possível estabelecer um padrão de fragmentação geral, sendo que o derivado oxigenado apresentou, além daquele padrão, fragmentos adicionais, o que contribui para a confirmação da síntese destes produtos. Depois de caracterizadas as substâncias (18, 21, 22, 23, 26, 29, 31 e 34) foram submetidas aos ensaios para avaliação da atividade anti-Trypanosoma cruzi e citotoxicidade. A atividade anti-Trypanosoma cruzi (IC50) dos compostos foi avaliada contra a cepa CL Brener do T. cruzi, sendo que nenhum dos compostos apresentou atividade anti-Trypanosoma cruzi nas concentrações avaliadas. A citotoxicidade foi determinada utilizando linhagens de células LLC-MK2. De acordo com os valores de CC50 observados neste modelo e nas concentrações avaliadas, foi possível constatar que os produtos não apresentaram citotoxicidade. The goal of this research deals with the synthesis and characterization of a series of pyridinic isosteres, which were evaluated in the anti-Trypanosoma cruzi assays. These compounds were designed using isosterism and bioisosterism strategies. The compounds 16, 17, 18, 20, 21, 22, 23, 24, 25 and 26 were synthesized by nucleophilic aromatic substitution reaction (SNAr), using as nucleophiles: ethyl glycinate hydrochloride, ethyl thioglycolate and ethyl glycolate; and substrates: 2,6- dichloro-3-nitropyridine, 2-chloro-3-nitropyridine and 1-chloro-2-nitropyridine. The products (17, 18, 21, 22, 23, 25, 26) were submitted to the reduction reaction of nitro to amino group using metallic iron (Feº), and ammonium chloride (NH4Cl). In the sequence the intramolecular reaction led to the formation of cyclized products 29, 30, 31, 32 and 34. The compounds were characterized by nuclear magnetic resonance, electrospray ionization mass spectrometry and infrared spectroscopy. From the mass spectra of compounds 17, 18, 21, 22, 24 and 26, it was possible establish a general fragmentation, and the oxygenated derivative showed, in addition to that standard, additional fragments, which contributes to confirm the synthesis of these products. After the characterization of the compounds (18, 21, 22, 23, 26, 29, 31 and 34) tests for the evaluation of cytotoxicity and anti-Trypanosoma cruzi activity were performed. The anti-Trypanosoma cruzi activity (IC50) of the compounds was evaluated against CL Brener strain of T. cruzi and neither of the compounds showed anti-Trypanosoma cruzi activity. Cytotoxicity was determined using strains of LLC-MK2 cells. According with the CC50 values observed in this model and the concentrations evaluated, it was possible conclude that the products did not shown cytotoxicity.