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Background: Bariatric surgery is an effective treatment for type 2 diabetes. Early post-surgical enhancement of insulin secretion is key for diabetes remission. The full complement of mechanisms responsible for improved pancreatic beta cell functionality after bariatric surgery is still unclear. Our aim was to identify pathways, evident in the islet transcriptome, that characterize the adaptive response to bariatric surgery independently of body weight changes. Methods: We performed entero-gastro-anastomosis (EGA) with pyloric ligature in leptin-deficient ob/ob mice as a surrogate of Roux-en-Y gastric bypass (RYGB) in humans. Multiple approaches such as determination of glucose tolerance, GLP-1 and insulin secretion, whole body insulin sensitivity, ex vivo glucose-stimulated insulin secretion (GSIS) and functional multicellular Ca2+-imaging, profiling of mRNA and of miRNA expression were utilized to identify significant biological processes involved in pancreatic islet recovery. Findings: EGA resolved diabetes, increased pancreatic insulin content and GSIS despite a persistent increase in fat mass, systemic and intra-islet inflammation, and lipotoxicity. Surgery differentially regulated 193 genes in the islet, most of which were involved in the regulation of glucose metabolism, insulin secretion, calcium signaling or beta cell viability, and these were normalized alongside changes in glucose metabolism, intracellular Ca2+ dynamics and the threshold for GSIS. Furthermore, 27 islet miRNAs were differentially regulated, four of them hubs in a miRNA-gene interaction network and four others part of a blood signature of diabetes resolution in ob/ob mice and in humans. Interpretation: Taken together, our data highlight novel miRNA-gene interactions in the pancreatic islet during the resolution of diabetes after bariatric surgery that form part of a blood signature of diabetes reversal. Funding: European Union's Horizon 2020 research and innovation programme via the Innovative Medicines Initiative 2 Joint Undertaking (RHAPSODY), INSERM, Société Francophone du Diabète, Institut Benjamin Delessert, Wellcome Trust Investigator Award (212625/Z/18/Z), MRC Programme grants (MR/R022259/1, MR/J0003042/1, MR/L020149/1), Diabetes UK (BDA/11/0004210, BDA/15/0005275, BDA 16/0005485) project grants, National Science Foundation (310030–188447), Fondation de l'Avenir.

Bariatric surgery has emerged as a highly effective treatment not only for obesity, but also for type 2 diabetes (T2D). A meta-analysis has reported the complete resolution of T2D in 78.1% of cases of morbidly obese patients after bariatric surgery. Such extraordinary results obtained in diabetic patients with body mass index (BMI) scores > 35 kg/m 2 have led investigators to question whether similar results might be achieved in patients with BMIs < 35 kg/m 2 . Preliminary studies suggest that metabolic surgery is safe and effective in patients with T2D and a BMI < 35 kg/m 2 , whereas other studies report that metabolic surgery is less effective for promoting T2D remission in these patients. Thus, the results are discordant. Long-term studies would be useful for determining the safety, efficacy and cost-effectiveness of metabolic surgery for this population with T2D. In 2015, it is probably premature to say that metabolic surgery is an accepted treatment option for T2D patients with BMIs < 35 kg/m 2 . [ABSTRACT FROM AUTHOR]

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Introduction: Les mécanismes impliqués dans l’amélioration de l’homéostasie glucidique après un bypass gastrique selon la technique du Roux-en-Y (RYGB) sont mal connus, notamment peu d’études ont précisé les conséquences de cette chirurgie sur la masse des cellules bêta pancréatiques. Nous avons étudié l’évolution du métabolisme glucidique et de la masse des cellules bêta pancréatiques de souris obèses et diabétiques (ob/ob), après cette chirurgie bariatrique. Matériels et méthodes: Un groupe de souris (groupe EGA) était opéré d’une entéro-gastro-anastomose (technique de bypass gastrique adapté au modèle murin) puis comparé à un groupe contrôle pair fed (laparotomie seule). Quotidiennement après l’intervention, la prise alimentaire, le poids et la glycémie basale étaient mesurés. Un test de tolérance au glucose était réalisé avant et trente jours après la chirurgie. La masse des cellules bêta pancréatiques des 2 groupes était calculée après étude immunohistochimique des cellules positives à l’insuline. Résultats: En post opératoire, après une diminution transitoire de la prise alimentaire et du poids, les deux groupes d’animaux reprenaient leur poids initial. Au delà de J6 post opératoire, les glycémies basales du groupe EGA étaient significativement inférieures à celles du groupe pair-fed, malgré la reprise de poids (respectivement 1,28±0,04g/l vs 1,96±0,07g/l, p<0,01). Trente jours après la chirurgie, la tolérance au glucose, le profil de l’insulinosécrétion stimulée par le glucose ainsi que l’insulinorésistance (HOMA-IR) s’amélioraient significativement par rapport à l’état pré-chirurgical uniquement dans le groupe de la chirurgie bariatrique. La masse des cellules bêta pancréatiques était deux fois plus élevée dans le groupe EGA que dans le groupe témoin (7,03±0,86g vs 3,57±0,87g, p=0,05), le poids des pancréas était identique dans les 2 groupes. Conclusion: Notre étude montre que l’amélioration de l’homéostasie glucidique induite par l’entéro-gastro-anastomose est en partie favorisée par une augmentation de la masse et de la fonctionnalité bêta pancréatique indépendamment de la régulation de la prise alimentaire et du poids. [Copyright &y& Elsevier]