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Dissertação de Mestrado Integrado em Medicina Veterinária ABSTRACT - Allergen immunotherapy is a well-established treatment for canine atopic dermatitis (CAD), but new non-invasive, safe, effective and at-home easy-to-use vaccine-delivery routes that promote compliance are needed. Epicutaneous immunotherapy (EPIT) is a new promising alternative route that takes advantage of the skin’s unique immunological features and high accessibility. Our goal was to assess the feasibility, efficacy, and safety of EPIT in CAD. Sixteen dogs (9 French bulldog (FB) and 7 labrador retriever (LR) dogs) with spontaneous non seasonal CAD and positive allergen-specific IgE (sIgE) serology for domestic mites (HDM) were enrolled for a weekly, 12-hour allergen-containing patch application, over 12 weeks. A costume-made 3D-printed device was developed to incorporate the allergen-based formulation, which included a tailor-made vehicle to enhance allergen penetration into the skin. The primary efficacy outcomes were the owner-assessed pruritus manifestations (PVAS10), veterinarian-assessed skin lesions (2D-IGA), and the owner’s perceived treatment efficacy (OGATE and OGES). Secondary efficacy outcomes were the quality-of-life (QoL), sIgE and IL 10 concentrations. The EPIT safety evaluation considered both local and systemic adverse reactions. Treatment efficacy was defined by the primary outcome measures’ success, according to the ICADA’s COSCAD’18 recommendations. EPIT was deemed safe if no severe local and systemic side-effects occurred. The owner’s compliance with the proposed protocol and required study appointments were monitored and their overall satisfaction was estimated. One LR dog dropped out. All dogs improved their pruritus scores, and 13/15 dogs (86.67%) were successful in the terms considered for this study [FB=8/9 (88.89%); LR=5/6 (83.33%)]. Moreover, 8/12 dogs [66.67%; FB=5/8 (62.5%); LR=3/4 (75%)] reached the level considered successful in the skin lesions’ sore. The response to EPIT was rated as good-to-excellent by 13/15 owners (86.67%) in the OGATE survey and by 11/15 owners (73.33%) in the OGES survey. An improvement in the QoL scores was reported by 13/15 owners (86.67%), with a percentage mean improvement of 54.58%. sIgE values overall decreased in 10/15 dogs (66.67%) and 2/15 dogs (13.33%) desensitised to all HDM to which they were previously allergic. Non-conclusive IL-10 results were obtained. No systemic or local severe adverse events were recorded. EPIT was well received by the owners of the 15 dogs, who fully complied with the proposed protocol. This pilot study emphasizes the EPIT’s great potential as an effective and safe CAD treatment, supporting further investigation on this novel therapy. RESUMO - Imunoterapia epicutânea como uma nova via de administração de alergénios em cães com dermatite atópica : uma prova de conceito - A imunoterapia com alergénios é um tratamento bem estabelecido para a dermatite atópica canina (CAD), mas são necessárias novas vias não invasivas, seguras, eficazes e de fácil administração em casa que promovam a adesão à terapia. A imunoterapia epicutânea (EPIT) é uma via promissora que beneficia da grande acessibilidade e das características imunológicas únicas da pele. O objetivo deste estudo foi avaliar a praticabilidade, eficácia e segurança da EPIT na CAD. Foram recrutados dezasseis cães (9 cães bouledogue francês (FB) e 7 labrador retriever (LR)) com CAD espontânea não sazonal e com serologia de IgE alergénio-específica (sIgE) positiva para ácaros domésticos (HDM) para a aplicação semanal de um penso de 12 horas, durante 12 semanas. Para o efeito foi impresso um dispositivo em 3D para incorporar a formulação alergénica, a qual incluía um veículo desenvolvido para aumentar a penetração dos alergénios na pele. A avaliação da eficácia utilizou parâmetros primários – a avaliação do prurido pelo titular do cão (PVAS10), das lesões cutâneas pelo veterinário (2D-IGA) e a perceção dos titulares sobre a eficácia da terapêutica (OGATE e OGES) – e parâmetros secundários – grau de qualidade de vida e concentrações de sIgE e IL-10. Para a avaliação da segurança foram consideradas reações sistémicas e locais. A eficácia da EPIT foi definida pelo sucesso dos parâmetros primários, de acordo com as recomendações COSCAD’18 do ICADA. A EPIT foi considerada segura se não ocorressem reações sistémicas ou locais graves. Foram ainda registados o cumprimento do protocolo, a comparência dos titulares às consultas do estudo e a sua satisfação global com o tratamento. Um titular de LR desistiu do estudo. Todos os cães melhoraram o grau de prurido, dos quais 13 (86.67%) alcançaram o nível considerado de sucesso [FB=8/9 (88.89%); LR=5/6 (83.33%)]. Além disso, 8 dos 12 cães [66.67%; FB=5/8 (62.5%); LR=3/4 (75%)] alcançaram o nível considerado de sucesso no parâmetro de lesões cutâneas. A resposta à EPIT foi classificada como boa-a-excelente por 13 titulares (86.67%) no OGATE e por 11 titulares (73.33%) no OGES. Verificou-se ainda uma melhoria da qualidade de vida em 13 cães (86,67%), com uma melhoria percentual média de 54.58%. Os valores de sIgE diminuíram globalmente em 10 cães (66.67%) e 2 deles (13.33%) dessensibilizaram a todos os HDM aos quais eram alérgicos. Os resultados da IL-10 foram inconclusivos. Não se verificaram quaisquer reações sistémicas nem locais graves. A EPIT foi bem recebida pelos titulares dos 15 cães, os quais cumpriram criteriosamente o protocolo. Este estudo piloto destaca o potencial da EPIT como um tratamento eficaz e seguro para a CAD e encoraja a investigação futura nesta nova terapia. Supported by LETIPharma Animal Health S.L.U. (Barcelona, Spain) N/A

Dissertação de Mestrado Integrado em Medicina Veterinária ABSTRACT - In the skin, the serotoninergic system has an important role in chronic inflammation since it is involved in vasodilation, inflammation, and immunomodulation. Thus, serotoninergic drugs, like selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), may be useful in treating dermatological disorders, namely through topical administration. Therefore, the following question was raised: Could topical SSRIs be a new and safe pharmacological option in canine atopic dermatitis (cAD)? This is the first study evaluating the use of a topical SSRI for cAD. The investigators sought to evaluate whether topical application of a serotoninergic drug would benefit dogs with atopic dermatitis, improving pruritus, erythema, and the skin barrier. The enrolled atopic dogs served as their own control and active control group. Each of them received the serotoninergic cream (cream A) and the control cream (cream B) in two different paws for two weeks. During the study, from D0 to D14, several variables were measured: pruritus, erythema, transepidermal water loss (TEWL), pH, and hydration. On D0, the QoL was also assessed, and on D14, a sensory analysis questionnaire was also answered by the owners. It was also assessed whether there was a correlation between the cAD clinical outcomes (pruritus and erythema) and the skin barrier assessment measurements (TEWL, hydration, and pH). Regarding the study’s results, it was found a statistically significant difference in TEWL (p=0,008) values between the serotoninergic cream and the control cream between D0 and D14. A statistically significant difference was not found for pruritus (p=0,50), erythema (p=0,42), pH (p=0,09) and hydration (p=0,094). Regarding the possible correlations, a significant positive correlation was found between TEWL and erythema (p=0,04; rho=0,404) and a significant negative correlation was found between hydration and pruritus (p=0,048; rho=-0,390) and between pH and pruritus (p=0,008; rho= -0,51). No significant correlation was found between QoL and pruritus (p=0,08; rho= 0,49). The study’s results suggest that the daily topical application of a serotoninergic drug for two weeks did not appear to have a superior effect compared to the control cream, except for the TEWL parameter, which evaluates the integrity of the cutaneous barrier, and showed a statistically significant improvement in the group that received the serotoninergic druf. RESUMO - TRATAMENTO TÓPICO COM FÁRMACO SEROTONINÉRGICO PARA A DERMATITE ATÓPICA CANINA - Na pele, o sistema serotoninérgico desempenha um papel importante na inflamação crónica, estando envolvido na vasodilatação, inflamação e imunomodulação. Assim, os fármacos serotoninérgicos, como os inibidores de recaptação da serotonina (SSRIs), podem ser potencialmente benéficos no tratamento de doenças dermatológicas, nomeadamente através da administração tópica. Como tal, colocou-se a seguinte hipótese: poderá uma formulação tópica de um inibidor de recaptação da serotonina (SSRI) ser uma opção terapêutica para o tratamento da dermatite atópica canina (cAD)? Este é o primeiro estudo que avalia o uso de um SSRI tópico em cães com cAD. Procurou-se avaliar se a aplicação tópica de um fármaco serotoninérgico beneficiaria cães com dermatite atópica, melhorando o prurido, o eritema e a barreira cutânea. Os cães atópicos que participaram no estudo serviram como seu próprio grupo controlo e grupo experimental. A cada um deles foi administrado o creme com o fármaco serotoninérgico (creme A) e o creme controlo (creme B), cada um numa pata diferente, durante duas semanas. Durante o estudo, desde o dia 0 (D0) ao dia 14 (D14), foram quantificadas várias variáveis: prurido, eritema, perda de água transepidérmica (TEWL), pH e hidratação. No D0, foi também avaliada a qualidade de vida (QoL) e, no D14, os tutores responderam a um questionário de análise sensorial. Também se avaliou o grau de correlação entre o prurido e eritema e as medidas de avaliação da barreira cutânea (TEWL, hidratação e pH). Foi encontrada uma diferença estatisticamente significativa nos valores de TEWL (p = 0,008) entre D0 e D14. As diferenças observadas para o prurido (p = 0,50), eritema (p = 0,42), pH (p = 0,09) e hidratação (p = 0,094) entre o D0 e o D14 não foram estatisticamente significativas. Entre o TEWL e o eritema (p = 0,04; rho = 0,404) encontrou-se uma correlação positiva significativa, entre a hidratação e o prurido e o pH e o prurido a correlação foi significativa, embora negativa (p = 0,048; rho = -0,390 e p = 0,008; rho = -0,51, respetivamente). Entre a QoL e o prurido (p = 0,08; rho = 0,49), a correlação encontrada não foi significativa. No parâmetro TEWL, que avalia a barreira cutânea, verificou-se uma melhoria estatisticamente significativa no grupo que recebeu a intervenção terapêutica. N/A