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L'artritis inflamatòria representa una gran càrrega social i econòmica tot i els recents avenços terapèutics. Malgrat un millor coneixement dels mecanismes patogénics, l'elecció de l'tractament encara es realitza a manera de prova, el que condueix a una manca de control de l'activitat de la malaltia en aproximadament el 30% dels pacients i una alta taxa d'efectes secundaris. La identificació de mediadors de malaltia i predictors de resposta a el tractament és necesaria per permetre el tractament adequat i aconseguir la remissió clínica o al menys una baixa activitat de la malaltia. És poc prob-able que un sol biomarcador proporcioni informació suficient per explicar aquestes malalties heterogènies. La metabolòmica és una eina que es pot utilitzar per al descobriment de biomarcadors, ja que pot identificar perfils d'una gran quantitat de metabòlits en diferents tipus de mostres. Els metabòlits no són només el resultat final dels processos químics que tenen lloc en la cèl·lula, sinó que també juguen un paper crític en una varietat de processos cel·lulars, com les modificacions postranslacionals i la regulació de les cèl·lules immunes. Amb la hipòtesi que els metabòlits circulants reflecteixen processos sinovials, aquest projecte va tenir com a objectiu estudiar els metabòlits circulants en relació amb l'activitat de la enfermedad y la resposta als fàrmacs antireumàtics modificadors de la malaltia. Descrivim diferents perfils metabolòmics en pacients amb artritis inflamatòria comparats amb controls. També identifiquem metabòlits que es correlacionen amb l'activitat de la malaltia i que poden ser mediadors de la malaltia, així com metabòlits associats amb la resposta a el tractament. La artritis inflamatoria representa una gran carga social y económica a pesar de los recientes avances terapéuticos. A pesar de un mejor conocimiento de los mecanismos patogénicos, la elección del tratamiento todavía se realiza a modo de prueba, lo que conduce a una falta de control de la actividad de la enfermedad en aproximadamente el 30 % de los pacientes y una alta tasa de efectos secundarios. La identificación de mediadores de enfermedad y predictores de respuesta al tratamiento es necesaria para permitir el tratamiento adecuado y lograr la remisión clínica o al menos una baja actividad de la enfermedad. Es poco probable que un solo biomarcador proporcione información suficiente para explicar estas enfermedades heterogéneas. La metabolómica es una herramienta que se puede utilizar para el descubrimiento de biomarcadores, ya que puede identificar perfiles de una gran cantidad de metabolitos en diferentes tipos de muestras. Los metabolitos no son solo el resultado final de los procesos químicos que ocurren en la célula, sino que también juegan un papel crítico en una variedad de procesos celulares, como las modificaciones postranslacionales y la regulación de las células inmunes. Con la hipótesis de que los metabolitos circulantes reflejan procesos sinoviales, este proyecto tuvo como objetivo estudiar los metabolitos circulantes en relación con la actividad de la enfermedad y la respuesta a los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad. Describimos diferentes perfiles metabolómicos en pacientes con artritis inflamatoria comparados con controles. También identificamos metabolitos que se correlacionan con la actividad de la enfermedad y que pueden ser mediadores de la enfermedad, asi como metabolitos asociados con la respuesta al tratamiento. Inflammatory arthritis represents a great social and economic burden despite recent therapeutic advances. Although we have a better understanding of the pathogenic mechanisms, treatment election is still made on a trial basis, which leads to lack of control of disease activity in approximately 30% of patients and a high rate of side effects. The identification of disease mediators and predictors of response to treatment are needed to allow the adequate treatment and achieve clinical remission or at least low disease activity. A single biomarker is unlikely to provide sufficient information to explain these heterogeneous diseases. Metabolomics is a tool that can be used for biomarker discovery as it can identify profiles of a large number of metabolites in different types of samples. Metabolites are not just the end result of chemical processes that occur in the cell, but also play critical role in a variety of cellular processes, such as post-translational modifications and immune cell regulation. With the hypothesis that circulating metabolites reflect synovial processes, this project aimed to study circulating metabolites in relation to disease activity and response to disease modifying anti- rheumatic drugs. We described different metabolomic profiles in patients with inflammatory arthritis compared to controls. We also identified metabolites that correlate with disease activity and that may be mediators of disease, as well as metabolites that are associated with response to treatment.

La fatiga és un símptoma freqüent entre els pacients amb malalties cròniques com la AR. És un concepte on interaccionen aspectes biològics, psicològics i socials. Des de la perspectiva dels pacients amb AR, la fatiga és un dels aspectes més importants de la seva malaltia, la defineixen com a incontrolable. Té una prevalença del 40-80% depenent de l'escala utilitzada per a la seva ponderació. Els factors que es relacionen amb més freqüència amb la fatiga són el dolor, les alteracions del somni, la deterioració de la funció física i les alteracions de l'estat d'ànim. La correlació entre activitat de malaltia i el llindar de fatiga és controvertida. En la pràctica clínica habitual es disposen de nombrosos tractaments per a la AR, no obstant això, no existeix un tractament específic per a la fatiga. La fatiga en la AR d'inici no és un símptoma molt estudiat. Els estudis publicats no investiguen la seva evolució ni les seves possibles trajectòries en el curs de la malaltia. La present tesi, pretén donar a conèixer els factors relacionats amb la fatiga al inici de la AR, els factors que influeixen durant la seva evolució amb els possibles predictors de la persistència de fatiga. El coneixement d'aquests diferents factors podria desenvolupar importants estratègies de prevenció i tractament. La fatiga es un síntoma frecuente entre los pacientes con enfermedades crónicas tales como la AR. Es un concepto complejo en donde interaccionan aspectos biológicos, psicológicos y sociales. Desde la perspectiva de los pacientes con AR, la fatiga es uno de aspectos más importantes de su enfermedad, la definen como incontrolable y abrumadora. Tiene una prevalencia del 40-80% dependiendo de la escala usada para su ponderación. Los factores que se relacionan con más frecuencia con la fatiga son el dolor, las alteraciones del sueño, el deterioro de la función física y las alteraciones del estado de ánimo. La correlación entre actividad de enfermedad y el umbral de fatiga es controvertida. En la práctica clínica habitual se disponen de numerosos tratamientos para la AR, no obstante no existe un tratamiento específico para la fatiga. La fatiga en la AR de inicio no es un síntoma muy estudiado. Los estudios publicados no investigan su evolución ni sus posibles trayectorias en el curso de la enfermedad. La presente tesis, pretende dar a conocer los factores relacionados con la fatiga en el inicio de la AR, los factores que influyen durante su evolución con los posibles predictores de la persistencia de fatiga. El conocimiento de estos distintos factores podría desarrollar importantes estrategias de prevención y tratamiento. Fatigue is a frequent symptom in patients with rheumatic diseases including RA. RA-related fatigue is complex concept with biological, psychological and social interactions. From a patient perspective, fatigue is one of the most important manifestations to address and it is defined as an uncontrollable and overwhelming symptom. The reported prevalence of fatigue in RA varies widely depending on the criteria used, but the prevalence of clinically relevant fatigue is commonly given as between 40 and 80%. Fatigue in patients with established RA has been related to pain, sleep quality, activity limitación, mental health problems. The relationship between fatigue and disease activity is contrversial. Over the last decades, the increasing knowledge in the area of rheumatoid arthritis has progressively expanded the arsenal of available drugs however; specific pharmacologic interventions for RA fatigue have not yet been developed. For fatigue in early RA only a limited number of studies are available, most of which did not study fatiguetrajectories. The present work set out to identify factors associated with fatigue at baseline, to determine its trajectories and predictors of persistent fatigue. The identification of distinct longitudinal fatigue trajectories and their relation with specific patient or illness related aspects can provide the opportunity to know about fatigue in early RA and might provide indications for tailored interventions. Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Medicina

L’artritis inflamatòria representa una gran càrrega social i econòmica tot i els recents avenços terapèutics. Malgrat un millor coneixement dels mecanismes patogénics, l’elecció de l’tractament encara es realitza a manera de prova, el que condueix a una manca de control de l’activitat de la malaltia en aproximadament el 30% dels pacients i una alta taxa d’efectes secundaris. La identificació de mediadors de malaltia i predictors de resposta a el tractament és necesaria per permetre el tractament adequat i aconseguir la remissió clínica o al menys una baixa activitat de la malaltia. És poc prob-able que un sol biomarcador proporcioni informació suficient per explicar aquestes malalties heterogènies. La metabolòmica és una eina que es pot utilitzar per al descobriment de biomarcadors, ja que pot identificar perfils d’una gran quantitat de metabòlits en diferents tipus de mostres. Els metabòlits no són només el resultat final dels processos químics que tenen lloc en la cèl·lula, sinó que també juguen un paper crític en una varietat de processos cel·lulars, com les modificacions postranslacionals i la regulació de les cèl·lules immunes. Amb la hipòtesi que els metabòlits circulants reflecteixen processos sinovials, aquest projecte va tenir com a objectiu estudiar els metabòlits circulants en relació amb l’activitat de la enfermedad y la resposta als fàrmacs antireumàtics modificadors de la malaltia. Descrivim diferents perfils metabolòmics en pacients amb artritis inflamatòria comparats amb controls. També identifiquem metabòlits que es correlacionen amb l’activitat de la malaltia i que poden ser mediadors de la malaltia, així com metabòlits associats amb la resposta a el tractament. La artritis inflamatoria representa una gran carga social y económica a pesar de los recientes avances terapéuticos. A pesar de un mejor conocimiento de los mecanismos patogénicos, la elección del tratamiento todavía se realiza a modo de prueba, lo que conduce a una falta de control de la actividad de la enfermedad en aproximadamente el 30 % de los pacientes y una alta tasa de efectos secundarios. La identificación de mediadores de enfermedad y predictores de respuesta al tratamiento es necesaria para permitir el tratamiento adecuado y lograr la remisión clínica o al menos una baja actividad de la enfermedad. Es poco probable que un solo biomarcador proporcione información suficiente para explicar estas enfermedades heterogéneas. La metabolómica es una herramienta que se puede utilizar para el descubrimiento de biomarcadores, ya que puede identificar perfiles de una gran cantidad de metabolitos en diferentes tipos de muestras. Los metabolitos no son solo el resultado final de los procesos químicos que ocurren en la célula, sino que también juegan un papel crítico en una variedad de procesos celulares, como las modificaciones postranslacionales y la regulación de las células inmunes. Con la hipótesis de que los metabolitos circulantes reflejan procesos sinoviales, este proyecto tuvo como objetivo estudiar los metabolitos circulantes en relación con la actividad de la enfermedad y la respuesta a los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad. Describimos diferentes perfiles metabolómicos en pacientes con artritis inflamatoria comparados con controles. También identificamos metabolitos que se correlacionan con la actividad de la enfermedad y que pueden ser mediadores de la enfermedad, asi como metabolitos asociados con la respuesta al tratamiento. Inflammatory arthritis represents a great social and economic burden despite recent therapeutic advances. Although we have a better understanding of the pathogenic mechanisms, treatment election is still made on a trial basis, which leads to lack of control of disease activity in approximately 30% of patients and a high rate of side effects. The identification of disease mediators and predictors of response to treatment are needed to allow the adequate treatment and achieve clinical remission or at least low disease activity. A single biomarker is unlikely to provide sufficient information to explain these heterogeneous diseases. Metabolomics is a tool that can be used for biomarker discovery as it can identify profiles of a large number of metabolites in different types of samples. Metabolites are not just the end result of chemical processes that occur in the cell, but also play critical role in a variety of cellular processes, such as post-translational modifications and immune cell regulation. With the hypothesis that circulating metabolites reflect synovial processes, this project aimed to study circulating metabolites in relation to disease activity and response to disease modifying anti- rheumatic drugs. We described different metabolomic profiles in patients with inflammatory arthritis compared to controls. We also identified metabolites that correlate with disease activity and that may be mediators of disease, as well as metabolites that are associated with response to treatment. Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Medicina

[spa] INTRODUCCION: Las enfermedades inflamatorias mediadas por mecanismos inmunes (Immune Mediated Inflammatory Diseases, IMIDs) son un conjunto de enfermedades inflamatorias crónicas, de etiología desconocida que comparten una serie de características fisiopatológicas, clínicas y terapéuticas. Afectan de forma preferente a una población laboralmente activa y sin un tratamiento adecuado en las fases más iniciales de la enfermedad producen una marcada discapacidad y un elevado gasto sanitario. Las más representativas son: la artritis reumatoide (AR), el lupus eritematoso sistémico (LES), la psoriasis (Ps), la artritis psoriásica (APs), la colitis ulcerosa (CU) y la enfermedad de Crohn (EC). La enfermedad cardiovascular tiene un marcado componente ambiental, sin embargo los FRCV tradicionales explican parcialmente esta condición. En este sentido, en los últimos años se han llevado a cabo numerosos estudios que confirman la existencia de un componente genético asociado a la ECV. En los últimos años los estudios de asociación de genoma completo (GWAS) han permitido la identificación de nuevos genes y vías génicas que no se habían asociado con anterioridad a la ECV y en el momento actual representan una estrategia fundamental en el estudio del riesgo cardiovascular en los pacientes con una enfermedad IMID. La enfermedad cardiovascular en las enfermedades IMID ha sido reconocida como una importante causa de morbilidad y mortalidad, pero específicamente en la última década este tema ha suscitado gran interés sobre todo debido al desarrollo de las terapias biológicas y a los recientes avances en el conocimiento de la inflamación crónica. Actualmente está ampliamente aceptado que el proceso inflamatorio contribuye de forma clara al desarrollo de la arteriosclerosis y que en determinadas condiciones patológicas la persistencia de la inflamación acentúa de forma independiente la formación de la placa de ateroma. En este sentido las enfermedades IMID constituyen un ejemplo claro de la relación existente entre inflamación crónica y aterosclerosis acelerada. Los pacientes con enfermedades IMID tienen un elevado riesgo cardiovascular, determinado por la presencia tanto de los FRCV no genéticos como de FRCV genéticos. Es imprescindible estratificar al paciente, en el momento del diagnóstico, en función del riesgo cardiovascular e incorporarlo al decidir la estrategia terapéutica. METODOLOGÍA: Estudio transversal y multicéntrico de una gran cohorte de 9.951 pacientes con enfermedades inflamatorias mediadas por inmunidad (IMID): artritis reumatoide (AR), artritis psoriásica (APs), psoriasis (Ps), lupus eritematoso sistémico (LES), enfermedad de Crohn (EC) y colitis ulcerosa (CU). Los datos de los pacientes incluidos en el estudio se recogieron entre junio de 2007 y diciembre de 2010, todos procedentes del Consorcio IMID (IMIDC), constituido por una red española de investigadores clínicos cuyo objetivo es caracterizar la base genética de las enfermedades IMID más prevalentes. Todos los pacientes fueron recogidos de las consultas externas de más de 80 departamentos de reumatología, dermatología y gastroenterología, de 51 hospitales universitarios españoles pertenecientes al IMIDC y coordinados por la Dra. Sara Marsal. Los sujetos control fueron proporcionados por el Banco Nacional de ADN manteniendo la distribución geográfica homogénea de todos los centros participantes y siendo superponible a la de los departamentos médicos participantes. Debido a que el objetivo del IMIDC es investigar sobre los antecedentes genómicos comunes entre las distintas enfermedades IMID, se incluyeron enfermedades con una superposición genética conocida o sospechada. Además, se seleccionaron las condiciones con una mayor carga asociada, en términos de prevalencia, discapacidad y mortalidad. Todos los sujetos firmaron el consentimiento informado previo a su inclusión al estudio. En el momento de la inclusión, los datos demográficos y clínicos se recopilaron y registraron siguiendo un protocolo estándar de cuestionarios, completado después de una entrevista clínica con preguntas cerradas y una revisión de registros médicos. Algunos ítems de los cuestionarios eran comunes a todas las enfermedades (datos demográficos, factores de riesgo cardiovascular y eventos cardiovasculares), mientras que otros ítems eran específicos para cada IMID. Los protocolos y los cuestionarios fueron revisados y aprobados por el Comité Ético de Investigación Clínica del Institut de Recerca Vall d’Hebron. Finalmente, el estudio se realizó de acuerdo con la Declaración de Helsinki. La variable dependiente en nuestro análisis fue la presencia de enfermedad cardiovascular. Clínicamente, la ECV fue definida como la presencia o ausencia de al menos una de las siguientes manifestaciones cardiovasculares desarrollada posterior al diagnóstico de la enfermedad IMID: 1) Cardiopatía isquémica: comprende a los pacientes con infarto agudo de miocardio, angina de pecho estable y angina de pecho inestable; 2) Accidente cerebrovascular: engloba a los casos de ACV de etiología isquèmica o de etiología hemorrágica y 3) Enfermedad arterial periférica de causa isquémica o de causa obliterante. Para evaluar el componente genético asociado a la ECV en las IMID se llevó a cabo un estudio de asociación de genoma completo (GWAS) en una cohorte de 6.485 pacientes con distintas enfermedades IMID (citadas previamente) y en un grupo control de individuos sanos. En el análisis GWAS identificó un listado de SNPs asociadas a la presencia/ausencia de ECV. Una vez descartadas aquellas SNPs redundantes y potenciales falsos positivos, se seleccionarán un conjunto de marcadores para la validación en la cohorte independiente. Para este objetivo se utilizará un primer criterio de significación estadística y un segundo criterio de significación biológica. Con la finalidad de poder identificar los patrones genéticos asociados con el riesgo de ECV en enfermedades IMID, realizamos un metaanálisis de fenotipo cruzado de genoma completo (cross-phenotype meta-analysis aproach, CPMA), el cual es un enfoque novedoso que permite la identificación de variantes genéticas asociadas con múltiples fenotipos mediante la integración de estadísticas de GWAS. OBJETIVOS: Objetivos primarios 1.- Analizar en varias enfermedades inflamatorias inmune mediadas (artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) la influencia de las variables demográficas y clínicas en la prevalencia de la enfermedad cardiovascular 2.- Investigar la base genética del riesgo de enfermedad cardiovascular en varias enfermedades inflamatorias inmune mediadas (artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) Objetivos secundarios 1.- Analizar en varias enfermedades inflamatorias inmune mediadas la influencia de las variables demográficas en la prevalencia de la enfermedad cardiovascular 2.- Analizar en varias enfermedades inflamatorias inmune mediadas la influencia de las variables clínicas en la prevalencia de la enfermedad cardiovascular 3.- Analizar en varias enfermedades inflamatorias inmune mediadas la influencia de los factores de riesgo cardiovascular tradicionales en la prevalencia de la enfermedad cardiovascular 4.- Comparar las prevalencias estandarizadas de enfermedad cardiovascular entre las distintas enfermedades inflamatorias inmune mediadas 5.- Analizar la asociación genética de los loci de riesgo cardiovascular establecidos en cada una de las enfermedades inflamatorias inmune mediadas 6.- Analizar la asociación genética de los loci de riesgo establecidos para las enfermedades inflamatorias inmune mediadas con la enfermedad cardiovascular 7.- Identificar patrones genéticos asociados al riesgo de enfermedad cardiovascular en las enfermedades inflamatorias inmune mediadas RESULTADOS Y CONCLUSIONES: 1.- En nuestra cohorte de pacientes con IMID, una mayor edad, una mayor duración de la enfermedad inflamatoria y el género masculino fueron los factores de riesgo cardiovascular asociados de forma independiente a todas las enfermedades inflamatorias inmune mediadas. 2.- La presencia de FRCV tradicionales se asoció de forma independiente al riesgo de desarrollar una enfermedad cardiovascular. 3.- El lupus eritematoso sistémico y la colitis ulcerosa son las enfermedades inflamatorias inmune mediadas que presentan una mayor y menor prevalencia estandarizada de enfermedad cardiovascular, respectivamente. La prevalencia estandarizada de enfermedad cardiovascular tras ajustar por los factores de riesgo cardiovascular ha sido para el lupus eritematoso sistémico 4.5, la artritis reumatoide 1.3, la psoriasis 0.9, la enfermedad de Crohn 0.8, la artritis psoriásica 0.6 y la colitis ulcerosa 0.5. 4.- En un primer análisis de asociación de genoma completo, 17 loci de riesgo cardiovascular establecidos se han asociado de forma significativa con la presencia de enfermedad cardiovascular en nuestra cohorte de pacientes con enfermedades inflamatorias inmune mediadas. 4 de estos loci presentaron un efecto genético diferente entre las distintas enfermedades. Estos hallazgos confirman que las variaciones genéticas asociadas con el desarrollo de enfermedad cardiovascular en la población general también están asociadas con el riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular en este grupo de pacientes. Se ha demostrado por primera vez, que los factores de riesgo genéticos para la enfermedad cardiovascular se modulan por la presencia de una enfermedad inflamatoria inmune mediada. 5.- En un segundo análisis de asociación de genoma completo, 6 loci de riesgo establecidos para el desarrollo de enfermedades inflamatorias inmune mediadas se han asociado de forma significativa con el riesgo de desarrollar una enfermedad cardiovascular. Cuatro de estas variantes fueron polimorfismos de un único nucleótido de riesgo de enfermedad inflamatoria intestinal y dos fueron marcadores asociados con la susceptibilidad a la artritis reumatoide. 6.- En un metaanálisis de fenotipo cruzado de genoma completo se han identificado 10 clústers genéticos fuertemente asociados al riesgo de desarrollar una enfermedad cardiovascular en todas las enfermedades inflamatorias inmune mediadas. Dos de estos clústers están altamente enriquecidos con vías génicas previamente asociadas con la etiología de estas enfermedades, en concreto la vía del TNF-α y la vía del IFN-γ, [eng] To analyze in several immune-mediated inflammatory diseases (IMIDs) the influence of demographic and clinical-related variables on the prevalence of cardiovascular disease (CVD), and compare their standardized prevalences. Cross-sectional study, including consecutive patients diagnosed with rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, psoriasis, systemic lupus erythematosus, Crohn disease, or ulcerative colitis, from rheumatology, gastroenterology, and dermatology tertiary care outpatient clinics located throughout Spain, between 2007 and 2010. Our main outcome was defined as previous diagnosis of angina, myocardial infarction, peripheral vascular disease, and/or stroke. Bivariate and multivariate logistic and mixed-effects logistic regression models were performed for each condition and the overall cohort, respectively. Standardized prevalences (in subjects per 100 patients, with 95% confidence intervals) were calculated using marginal analysis. We included 9.951 patients. For each IMID, traditional cardiovascular risk factors had a different contribution to CVD. Overall, older age, longer disease duration, presence of traditional cardiovascular risk factors, and male sex were independently associated with a higher CVD prevalence. After adjusting for demographic and traditional cardiovascular risk factors, systemic lupus erythematosus exhibited the highest CVD standardized prevalence, followed by rheumatoid arthritis, psoriasis, Crohn disease, psoriatic arthritis, and ulcerative colitis (4.5 [95% confidence interval (CI): 2.2, 6.8], 1.3 [95% CI: 0.8, 1.8], 0.9 [95% CI: 0.5, 1.2], 0.8 [95% CI: 0.2, 1.3], 0.6 [95% CI: 0.2, 1.0], and 0.5 [95% CI: 0.1, 0.8], respectively). Systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, and psoriasis are associated with higher prevalence of CVD compared with other IMIDs. Specific prevention programs should be established in subjects affected with these conditions to prevent CVD.