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Aims/hypothesis: Beta cell failure due to progressive secretory dysfunction and limited expansion of beta cell mass is a key feature of type 2 diabetes. Beta cell function and mass are controlled by glucose and hormones/neurotransmitters that activate G protein-coupled receptors or receptor tyrosine kinases. We have investigated the role of β-arrestin (ARRB)2, a scaffold protein known to modulate such receptor signalling, in the modulation of beta cell function and mass, with a specific interest in glucagon-like peptide-1 (GLP-1), muscarinic and insulin receptors., Methods: β-arrestin2-knockout mice and their wild-type littermates were fed a normal or a high-fat diet (HFD). Glucose tolerance, insulin sensitivity and insulin secretion were assessed in vivo. Beta cell mass was evaluated in pancreatic sections. Free cytosolic [Ca(2+)] and insulin secretion were determined using perifused islets. The insulin signalling pathway was evaluated by western blotting., Results: Arrb2-knockout mice exhibited impaired glucose tolerance and insulin secretion in vivo, but normal insulin sensitivity compared with wild type. Surprisingly, the absence of ARRB2 did not affect glucose-stimulated insulin secretion or GLP-1- and acetylcholine-mediated amplifications from perifused islets, but it decreased the islet insulin content and beta cell mass. Additionally, there was no compensatory beta cell mass expansion through proliferation in response to the HFD. Furthermore, Arrb2 deletion altered the islet insulin signalling pathway., Conclusions/interpretation: ARRB2 is unlikely to be involved in the regulation of insulin secretion, but it is required for beta cell mass plasticity. Additionally, we provide new insights into the mechanisms involved in insulin signalling in beta cells.

Introduction: La résistance à l’insuline au cours de l’obésité induit une augmentation compensatoire de la masse des cellules β pancréatiques. Nous avons récemment montré que la β-arrestine-2 (β-arr2), protéine d’échafaudage, est requise dans la signalisation insulinique connue pour réguler la masse fonctionnelle des cellules β. Notre but est d’évaluer le rôle de la β-arr2 dans l’expansion de la masse des cellules β induite par un régime riche en graisses (HFD), en utilisant des souris invalidées pour la β-arr2 (β-arr2-/-). Matériels et méthodes: Les expériences ont été réalisées sur des souris mâles β-arr2+/+ et β-arr2-/-. Les animaux ont été nourris par un régime standard (5 % kcal % graisse) ou par un HFD (45 % kcal % graisse) pendant 19 semaines. La prolifération (anti-Ki67) et la masse des cellules β (anti-insuline) ont été évaluées par immunofluorescence. Résultats: Sous régime standard, les souris β-arr2-/- présentent une architecture normale des îlots mais une masse réduite des cellules β (40 %). Sous HFD, les souris β-arr2-/- montrent une surcharge pondérale comparable aux β-arr2+/+ mais une hyperinsulinémie compensatoire déficiente. De plus, alors que les souris β-arr2+/+ présentent un doublement de la masse des cellules β associée à une augmentation de la prolifération, les souris β-arr2-/- sont incapables de présenter cette adaptation compensatrice. De manière intéressante, l’expression de la β-arr2 dans les cellules β est réduite dans des conditions d’insulino-résistance induites par le palmitate (in vitro) et l’obésité (in vivo). Conclusion: La β-arr2 est impliquée dans la plasticité de la masse des cellules β, non seulement en condition normale, mais également dans l’expansion compensatoire en réponse au régime gras. Un défaut d’expression de cette protéine dans les états d’insulino-résistance pourrait participer au déficit de l’expansion compensatoire de la masse des cellules β survenant au cours du diabète de type 2. [ABSTRACT FROM AUTHOR]