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Recent observations suggest that the vasoactive peptide endothelin-1 (ET-1) may be an important contributor to the etiology of glaucoma. ET-1 administration has been shown to produce optic nerve axonal loss and apoptosis of retinal ganglion cells. Ocular ET-1 levels are elevated in aqueous humor in response to elevated intraocular pressure both in glaucoma patients and in animal models of glaucoma; however, the precise mechanisms by which ET-1 mediates glaucomatous optic neuropathy are not clear. Presently we report that ET-1-mediated apoptosis was markedly attenuated in ETB receptor-deficient rats, suggesting a key role for ETB receptors in apoptosis of retinal ganglion cells by ET-1 treatment. Using virally transformed rat retinal ganglion cells (RGC-5 cells), we found that ET-1 (100 nmol/L) treatment produced apoptotic changes in these cells that was determined by flow cytometric analyses, release of mitochondrial cytochrome c to the cytosol, and increased phosphorylation of c-Jun N-terminal kinase. Pretreatment with the ETB-receptor antagonist BQ788 (1 micromol/L) was able to significantly attenuate ET-1-mediated apoptosis in RGC-5 cells. ET-1-mediated apoptotic changes in RGC-5 cells were associated with ETB-receptor activation and were accompanied by a significant upregulation of ETB-receptor expression. These studies suggest that ocular ET-1 acts through ETB receptors to mediate apoptosis of retinal ganglion cells, a key event in glaucoma and related optic neuropathies.

Recent observations suggest that the vasoactive peptide endothelin-1 (ET-1) may be an important contributor to the etiology of glaucoma. ET-1 administration has been shown to produce optic nerve axonal loss and apoptosis of retinal ganglion cells. Ocular ET-1 levels are elevated in aqueous humor in response to elevated intraocular pressure both in glaucoma patients and in animal models of glaucoma; however, the precise mechanisms by which ET-1 mediates glaucomatous optic neuropathy are not clear. Presently we report that ET-1-mediated apoptosis was markedly attenuated in ETB receptor-deficient rats, suggesting a key role for ETB receptors in apoptosis of retinal ganglion cells by ET-1 treatment. Using virally transformed rat retinal ganglion cells (RGC-5 cells), we found that ET-1 (100 nmol/L) treatment produced apoptotic changes in these cells that was determined by flow cytometric analyses, release of mitochondrial cytochrome c to the cytosol, and increased phosphorylation of c-Jun N-terminal kinase. Pretreatment with the ETB-receptor antagonist BQ788 (1 μmol/L) was able to significantly attenuate ET-1-mediated apoptosis in RGC-5 cells. ET-1-mediated apoptotic changes in RGC-5 cells were associated with ETB-receptor activation and were accompanied by a significant upregulation of ETB-receptor expression. These studies suggest that ocular ET-1 acts through ETB receptors to mediate apoptosis of retinal ganglion cells, a key event in glaucoma and related optic neuropathies. De récentes observations conduisent à penser que le peptide vasoactif, endothéline-1 (ET-1), pourrait jouer un rôle un important dans l’étiologie du glaucome. L’administration d’ET-1 a entraîné une perte axonale dans le nerf optique et l’apoptose des cellules ganglionnaires rétiniennes (CGR). Les taux d’ET-1 oculaires sont augmentés dans l’humeur aqueuse et en réponse à une augmentation de la PIO, tant chez les patients atteints de glaucome que chez les modèles animaux de glaucome. Toutefois, les mécanismes précis par lesquels l’ET-1 médie la neuropathie optique glaucomateuse ne sont pas clairs. Dans le présent travail, nous soulignons que l’apoptose véhiculée par l’ET-1 est nettement atténuée chez les rats déficients en récepteurs ETB, ce qui laisse supposer que les récepteurs ETB jouent un rôle clé dans l’apoptose des CGR induite par le traitement à l’ET-1. Nous avons démontré, en utilisant des cellules ganglionnaires rétiniennes de rats transformées par un virus (cellules CGR-5), qu’un traitement à l’ET-1 (100 nmol/L) provoque des modifications liées à l’apoptose dans ces cellules, déterminées par la cytométrie en flux, la libération du cytochrome c mitochondrial dans le cytosol et l’augmentation de la phosphorylation de la c-Jun N-terminale kinase. Un prétraitement avec l’antagoniste des récepteurs ETB, BQ788 (1 μmol/L), a permis d’atténuer de manière significative l’apoptose véhiculée par l’ET-1 dans les cellules CGR-5. Les modifications apoptotiques induites par l’ET-1 dans ces cellules ont été associées à l’activation des récepteurs ETB et ont été accompagnées par une augmentation significative de leur expression. Ces résultats donnent à penser que l’ET-1 oculaire agit par l’intermédiaire des récepteurs ETB pour médier l’apoptose des cellules ganglionnaires rétiniennes, un événement clé dans le glaucome et les neuropathies optiques connexes. [ABSTRACT FROM AUTHOR]