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Orientador: Benito Pereira Damasceno, Fernando Cendes Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas - Faculdade de Ciencias Medicas Resumo: A organização cerebral da memória léxico-semântica, assim como suas alterações em pacientes com doença de Alzheimer (DA) leve e Comprometimento Cognitivo Leve amnéstico (CCLa) não são completamente conhecidas. Neste estudo, avaliamos o desempenho de pacientes com DA leve, CCLa e idosos normais em testes léxico-semânticos como o Teste de Nomeação de Boston (TNB), Teste de Similaridades do CAMCOG e Fluência Verbal (FV) para categoria animais, além de outros domínios cognitivos. Aprofundamos o estudo do desempenho dos pacientes no TNB avaliando: 1) se houve benefício com o uso de pistas semânticas e fonêmicas, após erros espontâneos de nomeação e 2) o padrão de erros de nomeação espontâneos (classificados como semânticos, fonológicos, por omissão e por paragnosia visual); e subclassificando os erros semânticos de forma hierárquica (erros superordenados, coordenados e circunlóquios). Avaliamos também os padrões de atrofia cerebral desses pacientes em relação a controles por meio de métodos de neuroimagem estrutural por Ressonância Magnética: volumetria hipocampal e Morfometria Baseada em Voxels (RM-MBV). Ainda, correlacionamos o desempenho dos pacientes no Teste de Aprendizado Auditivo Verbal de Rey (TAAVR) com o volume hipocampal e o padrão de erros espontâneos gerais e semânticos no TNB com a densidade de substância cinzenta em todo o cérebro por RM-MBV. Os pacientes com CCLa tiveram desempenho inferior aos controles no teste de FV para animais, enquanto que os pacientes com DA leve tiveram desempenho inferior ao grupo CCLa e controles em todos os testes léxico-semânticos. Porém, após utilizarem pista fonêmica, os pacientes com DA leve tiveram desempenho em nomeação de figuras proporcionalmente semelhante aos controles e CCLa. Também, os três grupos tiveram padrão de erros espontâneos gerais e semânticos qualitativamente iguais, embora quantitativamente tenha havido maior número de erros no grupo DA leve, seguido por CCLa e controles, respectivamente. Quanto ao exames de neuroimagem estrutural, houve um continuum no volume hipocampal, porém sem diferença estatística significante entre DA leve e CCLa. Houve correlação significativa entre o volume hipocampal e o item de evocação tardia do TAAVR, considerando os três grupos em conjunto; quanto à RM-MBV, os pacientes com DA leve apresentaram mais áreas com maior grau de atrofia de substância cinzenta que CCLa e controles; o grupo CCLa apresentou atrofia principalmente em giros parahipocampais e tálamos, quando comparados aos controles. Em relação à substância branca, o grupo DA leve apresentou atrofia em região periventricular, corpo caloso e em áreas próximas a córtices associativos. Não houve áreas de atrofia de substância branca no grupo CCLa em relação aos controles. Encontramos diversas áreas em que houve correlação significativa entre os erros espontâneos de nomeação e a densidade de substância cinzenta, considerando os três grupos juntos. Notadamente, as regiões temporais mediais e tálamos correlacionaram-se com todos os subtipos de erros; as regiões anteriores dos lobos temporais, principalmente os giros superior e inferior, correlacionaram-se com erros coordenados e circunlóquios; os giros frontais superiores (o esquerdo mais que o direito) correlacionaram-se com erros superordenados, e os inferiores, com erros tipo circunlóquios. Discutimos o possível papel de cada uma dessas áreas nos processos mentais léxicosemânticos e sua contribuição para o entendimento de como esse tipo de memória está organizada no cérebro humano. Abstract: Cerebral organization of lexical-semantic memory, as well as its disruption in mild Alzheimer's disease (AD) and in amnestic Mild Cognitive Impairment (aMCI) is not fully understood. In this study, we evaluated the performance of mild AD, aMCI and normal aging subjects in lexical-semantic tests: Boston Naming Test (BNT), CAMCOG's Similarities item, Verbal Fluency (VF) for animals' category and others cognitive domains. We detailed their performance on BNT by evaluating: 1) if they needed or were benefited by semantic and phonemic cues and 2) the pattern of general errors (classified as semantic errors, visual paragnosia, phonological errors, and omission errors). The semantic errors were further subcategorized into three subclasses (coordinate, superordinate, and circumlocutory). We also evaluated the pattern of brain atrophy in aMCI and mild AD patients by using structural neuroimaging methods: hippocampal volumetry (HV) and Voxel-based morphometry (VBM). We correlated HV with subjects' performance on Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT) delayed recall item, and the pattern of spontaneous and semantic errors on BNT with grey matter density, by using VBM. aMCI subjects performed worse than controls on VF for animals' category, while mild AD performed worse than aMCI and controls in all lexical-semantic tests. However, after phonemic cues, mild AD subjects performed similar to aMCI and control subjects. They also had the same qualitative pattern of spontaneous and semantic errors, although quantitatively, AD patients committed the most errors, controls committed the fewest errors, and aMCI subjects showed an intermediate performance. Concerning structural neuroimaging, the three groups also presented a continuum pattern in HV, although there were no statistically differences between aMCI and AD HV. RAVLT delayed recall item was significantly related to HV, considering the three groups together. In relation to VBM analysis, mild AD patients had more areas with more grey matter atrophy than aMCI and control subjects. aMCI showed more atrophy mainly in parahippocampal gyri and thalami, when compared with control subjects. Considering white matter, mild AD group showed atrophy in periventricular regions, corpus callosum and areas adjacent to associative cortices. There was not white matter atrophy in aMCI patients in comparison with controls subjects. We found several areas with significant correlations between spontaneous naming errors on BNT and grey matter density, considering the three groups together. Medial temporal structures and thalami were correlated with all subtypes of errors; anterior temporal regions, mainly superior and inferior temporal gyri, were related with coordinate and circumlocutory errors; superior frontal gyri (left more than right) were related with superordinate errors, while inferior frontal gyri (left more than right) were related to circumlocutory errors. We discussed the possible role of each of these areas in the lexical-semantic mental processes, and their contribution to the understanding of cerebral organization of semantic memory. Doutorado Neurologia Doutor em Ciências Médicas

Different aspects of the self have been reported to be affected in many neurological or psychiatric diseases such as Alzheimer’s disease (AD), including mainly higher-level cognitive self-unawareness. This higher sense of self-awareness is most likely related to and dependent on episodic memory, due to the proper integration of ourselves in time, with a permanent conservation of ourselves (i.e., sense of continuity across time). Reviewing studies in this field, our objective is thus to raise possible explanations, especially with the help of neuroimaging studies, for where such self-awareness deficits originate in AD patients. We describe not only episodic (and autobiographical memory) impairment in patients, but also the important role of cortical midline structures, the Default Mode Network, and the resting state (intrinsic brain activity) for the processing of self-related information FUNDAÇÃO DE AMPARO À PESQUISA DO ESTADO DE SÃO PAULO - FAPESP Fechado

Orientador: Márcio Luiz Figueredo Balthazar Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: As doenças neurodegenerativas podem ser consideradas, entre outros aspectos, doenças de redes neurofuncionais, cuja patologia se inicia em determinada parte de uma rede e se espalha através das áreas interconectadas. A doença de Alzheimer (DA) é a doença neurodegenerativa mais comum e se caracteriza, principalmente, por um declínio cognitivo lentamente progressivo, secundário à deposição anormal de proteínas como beta amiloide e tau, causando degeneração de redes como a "Rede de Modo Padrão" (RMP). Neste contexto, é cada vez mais relevante o estudo de alterações em redes de conectividade funcional como potenciais biomarcadores nas fases iniciais da doença. Entre os diversos métodos disponíveis, o imageamento por ressonância magnética funcional aliado à análise teórica de grafos (ATG) tem se mostrado uma técnica promissora em mensurar alterações funcionais precoces no espectro da DA. Neste trabalho, investigamos o uso de ATG na RMP com o intuito de avaliar a integridade de conectividade funcional, em pacientes com Comprometimento Cognitivo Leve amnéstico (CCLa), Demência da DA (DDA) leve e idosos saudáveis por meio de ressonância magnética funcional em repouso. Utilizamos técnicas de aprendizado de máquina para verificar se é possível classificar indivíduos nos três grupos utilizando medidas de grafos. Para o estudo, foram coletados dados de 50 idosos saudáveis, 27 pacientes com CCLa com evidência de fisiopatologia da DA e 35 pacientes com DDA leve submetidos a imageamento por ressonância magnética funcional (iRMF) a 3.0T sem tarefas específicas. As imagens foram pré-processadas, normalizadas ao espaço padrão do Instituto Neurológico de Montreal (MNI152) e convertidas em grafos de conectividade funcional utilizando a biblioteca Neuroimaging in Python (NIPY - http://nipy.org/nipy/). Assim, foram geradas medidas globais e de centralidade baseadas nos grafos obtidos para a RMP. Foram encontradas alterações da conectividade funcional na RMP entre os 3 grupos, conforme previsto na literatura, em especial, em índices de conectividade envolvendo regiões frontal medial (bilateral), frontal medial orbital (bilateral), cíngulo posterior (bilateral) e precúneo (bilateral). Para valores de centralidade, foram encontradas alterações significantes na região frontal medial orbital direito e precúneo direito (utilizando as centralidades de intermediação e de Katz respectivamente). Não foram encontradas alterações estatisticamente relevantes para nenhuma das medidas globais obtidas. Em conclusão, utilizamos a metodologia descrita na literatura e conseguimos encontrar alterações funcionais relevantes em diversas regiões do cérebro; Também encontramos alterações funcionais em índices de centralidade, que corroboram com pesquisas realizadas nos últimos anos, e que apontam para o estudo dessas medidas como possíveis biomarcadores para DA Abstract: Neurodegenerative diseases can be considered diseases of neurofunctional networks, whose pathology starts in a specific part of a network and spreads through the interconnected areas. Alzheimer¿s disease (AD) is the most common neurodegenerative disease and is characterized mainly by a slowly progressive cognitive impairment followed by degeneration of networks such as the "Default Mode Network" (DMN). In this context, it is increasingly important to study the functional connectivity changes as potential biomarkers in the early stages of the disease. Among the various available methods, functional magnetic resonance imaging combined with theoretical analysis of graphs (TAG) has been shown as a promising technique for measuring early functional changes in the AD spectrum. In this work, we investigated the use of TAG in the DMN in order to assess the integrity of functional connectivity in patients with amnestic mild cognitive impairment (aMCI), mild AD dementia (ADD) and healthy elderly through functional magnetic resonance imaging "at rest". We use machine learning techniques to see if it is possible to classify individuals according to the three groups using graphs measures. In this study, we collected data from 50 healthy elderly subjects, 27 patients with aMCI and evidence of the physiopathology of AD and 35 patients with ADD. All subjects underwent functional magnetic resonance imaging (fMRI) at 3.0T without specific tasks. The images were pre processed and then normalized to the standard space of the Montreal Neurological Institute (MNI152). Images were converted into graphs using the library Neuroimaging in Python (NIPY - http://nipy.org/nipy/) and then global and centrality measures were generated based on the graphs obtained for the DMN. Changes were found in functional connectivity in the DMN among the three groups, as described in literature, especially in connectivity indices involving medial frontal regions (bilateral), orbital medial frontal (bilateral), posterior cingulate (bilateral) and precuneus (bilateral) . For centrality values we found significant changes in the medial orbital frontal and right precuneus regions (using betweenness and Katz centrality respectively). No statistically significant changes for any of the global measurements obtained were found. In conclusion, we used the methodology described in the literature and could find relevant functional changes in brain regions. We also found functional changes in measures of centrality, which corroborate the results of research conducted in recent years, which point to the study of these measures as possible biomarkers for AD Mestrado Ciências Biomédicas Mestre em Ciências Médicas CAPES 01P 4353/2015