Search

الملخص: أهداف البحث: يعتبر بروتين كيناز ''ب.ر.أ.ف.في-600إي'' هدفا علاجيا جذابا وأساسيا في علاج سرطان الجلد وأنواع أخرى من الأورام. ومع ذلك، فإن مقاومته للمثبطات والآثار الجانبية المعروفة لبعض المثبطات المحددة تستلزم التحقيق في مثبطات جديدة وفعالة. طريقة البحث: في العمل الحالي، تم استخدام استراتيجيات المحاكاة بالكمبيوتر مثل محاكاة الالتحام الجزيئي وحسابات نظرية الكثافة الوظيفية وتقييم الحرائك الدوائية، لتحديد مثبطات ''ب.ر.أ.ف.في-600إي'' المحتملة من مجموعة من 31 أريلاميدا جديدا مركبا قائما على الفلافون. النتائج: أظهرت نتيجة الالتحام أن أربعة مركبات (10 ، 11 ، 28 ، 31) لديها درجات مقبولة. ظهرت النتيجة (-124.365 و -129.365 و -135.878 و -117.081 على التوالي) كأكثر مثبطات ''ب.ر.أ.ف.في-600إي'' نشاطا وفعالية والتي تصدرت فيميورافينيب. أثبت ظهور روابط الهيدروجين والتفاعلات الكارهة للماء مع المخلفات الأساسية لـ ''ب.ر.أ.ف.في-600إي'' الاستقرار العالي لهذه المجمعات. تم حساب الطاقة للمدارات الجزيئية الحدودية مثل أعلى مدار جزيئي مشغول وأدنى مدار جزيئي غير مشغول وفجوة الطاقة ومعلمات التفاعل الأخرى باستخدام نظرية الكثافة الوظيفية. تم فحص الأسطح المدارية الجزيئية الحدودية والإمكانات الكهروستاتيكية لإثبات توزيعات كثافة الشحنة التي قد تكون مرتبطة بالنشاط المضاد للسرطان. وبالمثل، كشفت المركبات المختارة عن خصائص دوائية فائقة وفقا لقواعد التشابه الدوائي (التوافر البيولوجي) وخصائص الحرائك الدوائية. الاستنتاجات: وبالتالي، تم التعرف على المركبات المختارة كمرشحات قوية لـ ''ب.ر.أ.ف.في-600إي'' بخصائص حركية دوائية فائقة، ويمكن اقتراحها كعقاقير مرشحة واعدة للسرطان. Abstract: Objectives: The V600E-BRAF protein kinase is an attractive and essential therapeutic target in melanoma and other tumors. However, because of its resistance to the known inhibitors and side effects of some identified inhibitors, new potent inhibitors need to be identified. Methods: In the present work, in silico strategies such as the molecular docking simulation, DFT (Density-Functional-Theory) computations, and pharmacokinetic evaluation were used to determine potential V600E-BRAF inhibitors from a set of 31 synthesized novel flavone-based arylamides. Results: The docking result demonstrated that four compounds (10, 11, 28, and 31) had acceptable docking scores (MolDock score of −167.523 kcal mol−1, −158.168 kcal mol−1, −160.581 kcal mol−1,−162.302 kcal mol−1, and a Rerank score of −124.365, −129.365, −135.878 and −117.081, respectively) appeared as most active and potent V600E-BRAF inhibitors that topped vemurafenib (−158.139 and −118.607 kcal mol−1). The appearance of H-bonds and hydrophobic interactions with essential residues for V600E-BRAF proved the high stability of these complexes. The energy for the frontier molecular orbitals such as HOMO, LUMO, energy gap, and other reactivity parameters was computed using DFT. The frontier molecular-orbital surfaces and electrostatic potentials (EPs) were investigated to demonstrate the charge-density distributions that might be linked to anticancer activity. Similarly, the chosen compounds revealed superior pharmacological properties according to the drug-likeness rules (bioavailability) and pharmacokinetic properties. Conclusion: The chosen compounds were recognized as potent V600E-BRAF inhibitors with superior pharmacokinetic properties and could be promising cancer drug candidates.

المخلص: أهداف البحث: كيناز ''ب.ر.أ. ف-في. 600.إي''. هو هدف علاجي أساسي في سرطان الجلد وأنواع أخرى من الأورام. تستلزم مقاومته للمثبطات والآثار الجانبية المعروفة لبعض المثبطات المحددة الاستقصاء عن مثبطات جديدة وفعالة. طرق البحث: في العمل الحالي، تم استخدام استراتيجيات في السيليكون مثل محاكاة الالتحام الجزيئي وتقييم الحرائك الدوائية وحسابات نظرية الكثافة الوظيفية لتحديد مثبطات ''ب.ر.أ. ف-في. 600.إي'' المحتملة من مجموعة من 72 مركبا مضادا للسرطان من قاعدة بيانات ''بوبكيم''. النتائج: ما مجموعه خمسة جزيئات من الدرجة الأولى (12 ، 15 ، 30 ، 31 ، 35) مع درجات رائعة في الالتحام (درجة مولدوك:> 90 كيلو كالوري مول -1 ، ونقاط إعادة التصنيف:> 60 كيلو كالوري مول -1) تم اختيارها. تم اكتشاف العديد من تفاعلات الارتباط المحتملة بين الجزيئات المقترحة و ''ب.ر.أ. ف-في. 600.إي''. أثبت ظهور الروابط الهيدروجينية والتفاعلات الكارهة للماء مع المخلفات الأساسية لـ ''ب.ر.أ. ف-في. 600.إي'' الثبات العالي لهذه المجمعات. أظهرت المركبات المختارة خصائص دوائية فائقة وفقا لقواعد التشابه الدوائي (التوافر البيولوجي) وخصائص الحرائك الدوائية. وبالمثل، تم حساب الطاقة الخاصة بالمدارات الجزيئية الحدودية مثل المدار الجزيئي الأعلى المشغول، وأدنى المدار الجزيئي غير المشغول، وفجوة الطاقة، ومعلمات التفاعل الأخرى باستخدام نظرية الكثافة الوظيفية. تم فحص الأسطح المدارية الجزيئية الحدودية والإمكانات الكهروستاتيكية لإثبات توزيعات كثافة الشحنة التي قد تكون مرتبطة بالنشاط المضاد للسرطان. الاستنتاجات: وبالتالي، تم التعرف على المركبات المختارة كضربات قوية لـ ''ب.ر.أ. ف-في. 600.إي''. بخصائص حركية دوائية فائقة، ويمكن اقتراحها كعقاقير مرشحة واعدة للسرطان. Abstract: Objectives: V600E-BRAF kinase is an essential therapeutic target in melanoma and other types of tumors. Because of its resistance to known inhibitors and the adverse effects of some identified inhibitors, investigation of new potent inhibitors is necessary. Methods: In the present work, in silico strategies such as molecular docking simulation, pharmacokinetic evaluation, and density functional theory (DFT) computations were used to identify potential V600E-BRAF inhibitors from a set of 72 anticancer compounds in the PubChem database. Results: Five top-ranked molecules (12, 15, 30, 31, and 35) with excellent docking scores (MolDock score ≥90 kcal mol−1, Rerank score ≥60 kcal mol−1) were selected. Several potential binding interactions were discovered between the molecules and V600E-BRAF. The formation of H-bonds and hydrophobic interactions with essential residues of V600E-BRAF suggested the high stability of these complexes. The selected compounds had excellent pharmacological properties according to the drug likeness rules (bioavailability) and pharmacokinetic properties. Similarly, the energy for the frontier molecular orbitals, such as the HOMO, LUMO, energy gap, and other reactivity parameters, was computed with DFT. The frontier molecular orbital surfaces and electrostatic potentials were investigated to demonstrate the charge-density distributions potentially associated with anticancer activity. Conclusion: The identified compounds were found to be potent hit compounds for V600E-BRAF inhibition with superior pharmacokinetic properties; therefore, they may be promising cancer drug candidates.