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Los estudios de neuroimagen han aportado muchos datos sobre la estructura y la función cerebral en la esquizofrenia. Los resultados de los estudios que han analizado la estructura cerebral han informado que existiría un aumento de los ventrículos laterales, acompañado de una reducción del 2% del volumen cerebral, que afectaría a amplias áreas del cerebro. Entre los resultados de los estudios de neuroimagen funcional, destacan las alteraciones sobre todo en forma de hipoactivaciones, que se han descrito durante la realización de tareas ejecutivas y también con otras tareas que activarían el córtex frontal, y que afectarían a regiones frontales laterales, especialmente, el córtex dorsolateralprefrontal. En los últimos años, también se ha demostrado un fallo de desactivación en la corteza frontal medial, el cual se ha considerado como un reflejo de la disfunción de la llamada red neuronal por defecto (DMN, del inglés Default Mode Network). El objetivo de esta tesis es estudiar las alteraciones estructurales y funcionales cerebrales que caracterizan a los pacientes con un primer episodio psicótico. En el primer estudio se realiza un análisis de volumetría global y otro de morfometría basada en vóxel (VBM, del inglés Voxel Based Morphometry) tanto de la sustancia gris como de la blanca de 60 pacientes que presentaron un primer episodio psicótico no afectivo y se compararon con 60 sujetos sanos. En el segundo estudio se examinó con resonancia magnética funcional (RMNf) a 30 pacientes, también afectos de un primer episodio psicótico no afectivo y se compararon con 28 sujetos sanos mientras realizaban una tarea de memoria de trabajo (N-back). En el primer estudio de RMN estructural no se encontraron diferencias entre los pacientes y los controles a nivel de sustancia gris, ni en el volumen global ni en ninguna área cerebral en los análisis de VBM. Sin embargo, se encontró una disminución del volumen global de sustancia blanca que afectaba especialmente a áreas adyacentes al córtex frontal medial. En el segundo estudio, durante la realización de una tarea de N-back, los pacientes presentaron un fallo en la capacidad para desactivar áreas que formarían parte de la DMN, especialmente, el córtex frontal medial. En contraste, ninguna área mostró reducciones de activación asociadas a la realización de la tarea. Además, el fallo para desactivar esta zona medial frontal fue más significativo en los pacientes en los que se confirmó el diagnostico de esquizofrenia en el seguimiento. Neuroimaging studies have provided much data on brain structure and function in schizophrenia. The results of studies that have analyzed brain structure reported an increase in lateral ventricles, accompanied by a 2% reduction in brain volume, affecting large areas of the brain. Among the results of the functional neuroimaging studies, the alterations stand out mainly in the form of hypoactivations, during performance of executive and other frontal activating tasks, affecting lateral frontal regions, especially the dorsolateral prefrontal cortex. In recent years, a deactivation failure has also been demonstrated in the medial frontal cortex, which is widely considered to reflect dysfunction of the so-called default neuronal network (DMN). The objective of this thesis is to further characterise the structural and functional brain alterations of patients with a first a non-affective psychotic episode (FEP). In the first study, an analysis of global volumetry and another of voxel-based morphometry (VBM) of both gray and white matters was performed in 60 patients, compared with 60 healthy subjects. In the second study, 30 patients were compared with 28 healthy subjects, using a functional magnetic resonance imaging (MRI) while performing a work memory task (N-back). The results of the first structural MRI study showed no differences between patients and healthy subjects at the level of gray matter, neither in the global volume nor in any brain area in the VBM analyzes. However, a decrease in the overall volume of white matter was found, particularly affecting areas adjacent to the medial frontal cortex. The results of the second functional MRI study, using the N-back task, showed a failure in the ability to deactivate areas that would be part of the DMN, especially the medial frontal cortex, in the patients group. Interestingly, the failure to deactivate this last area was more significant in patients in whom the diagnosis of schizophrenia was confirmed at follow-up. In contrast, no reductions of activation were found in any area, associated with the completion of the task.

Premi Extraordinari de Doctorat concedit pels programes de doctorat de la UAB per curs acadèmic 2018-2019 Los trastornos de personalidad (TP) son patrones estables de comportamiento que por su intensidad e inflexibilidad, causan malestar subjetivo o deterioro funcional. Las clasificaciones DSM y CIE han proporcionado durante las últimas décadas los criterios y procedimientos para el diagnóstico de los TP; pero debido a que se han basado en el consenso entre expertos y en la tradición psiquiátrica, ninguna de ellas cumple los requerimientos mínimos de fiabilidad y validez esperables de un sistema diagnóstico. Por este motivo las clasificaciones basadas en categorías se están abandonando progresivamente, desplazándose el interés hacia los modelos dimensionales. Sin embargo estos últimos también han sido objeto de crítica; se ha señalado que algunos de los más importantes no abarcan todo el ámbito de la personalidad patológica, rompen con el conocimiento acumulado, prescinden de una estructura jerárquica, carecen de un criterio de trastorno y utilizan exclusivamente autoinformes como herramienta de evaluación. Desde el presente estudio se plantea que una reorganización factorial del eje II del DSM-IV a nivel de los criterios diagnósticos -mediante el cuestionario autoadministrado PDQ-4+- podría generar un modelo de personalidad patológica basado en la evidencia, salvando algunas de las críticas que han recibido los modelos dimensionales. Paralelamente, el estudio de una entrevista diagnóstica posterior a la administración del autoinforme podría proporcionar una guía para combinar ambos métodos de forma que se mejorara la calidad de los resultados en la evaluación de la personalidad patológica. Personality disorders (PD) are enduring and inflexible patterns of behavior, that cause significant distress or functional impairment. DSM and CIE classifications have provided during the past decade the criteria for PD diagnosis; but because they are based on expert's agreement and psychiatric tradition, none of them fulfills the minimum requirements of reliability and validity that would be expected of a diagnostic system. For this reason, classifications based on categories are backing away, and the main focus goes to dimensional models. Nevertheless, these models have also received criticisms, such as their inability to cover all the range of personality pathology; break with previous knowledge; disregard of hierarchical structure; lack of criteria for disorder and the use of self-report as the unique assessment tool. In this study, we suggest a factorial reorganization of DSM axis II at the diagnostic criteria level - through the self-report PDQ-4+- as a way to produce an evidence-based model of personality pathology, which would overcome some of the criticisms addressed to dimensional models. Additionally, the study of a posterior interview that complements self-report could provide some guidance to combine both methods and thus improve personality pathology assessment.

La repercusión social de la depresión viene determinada por su alta prevalencia y las importantes consecuencias a nivel familiar y laboral siendo una de las principales causas de incapacidad y mortalidad. Estos datos ponen de manifiesto la influencia negativa de la depresión sobre la evolución de algunas patologías físicas y la necesidad de una detección precoz y primer intento de tratamiento adecuado. La capacidad de defusión o decentering se define como “habilidad para observar los pensamientos y sensaciones propias de manera separada, como sucesos temporales no necesariamente verdaderos ni reflejos de uno mismo”, tomándolos de manera más desapegada asociándose a la reducción de la ansiedad, de la sintomatología depresiva y al incremento del afecto positivo. Recientemente, Trujols et al publicaron la adaptación y validación de la Clinically Useful Depression Outcome Scale (CUDOS) al español, con el objetivo de ser un instrumento de evaluación diagnóstica y una medida de la gravedad de la sintomatología depresiva sensible al cambio, siendo la única escala auto administrada de depresión que evalúa, además de los síntomas depresivos como en la escala original, la afectación o deterioro psicosocial y la calidad de vida. Es una escala auto administrada, validada, breve, rápida y fácil de puntuar para los profesionales con muy buenas propiedades psicométricas y estrechamente vinculada a los criterios DSM-IV. La hipótesis de este estudio es que la CUDOS es útil para detectar síntomas de respuesta precoz en pacientes diagnosticados de cualquiera de los trastornos del ánimo según DSM-IV en la práctica clínica. Los objetivos secundarios son identificar ítems de respuesta precoz y estudiar el papel del descentramiento en la predicción de respuesta precoz. Para ello, tras la aprobación del protocolo del estudio por el Comité Ético del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau y del Hospital Clínico Universitario San Carlos de Madrid, se ha realizado un estudio observacional, longitudinal, analítico, prospectivo y multicéntrico con una muestra de 175 pacientes que cumplían los criterios de inclusión, ingresados en las unidades de hospitalización de agudos de psiquiatría de ambos hospitales desde Enero de 2016 a Diciembre del 2018. Los instrumentos utilizados han sido el cuestionario de la versión española de la CUDOS y el cuestionario EQ-Decentering en su versión española. El análisis estadístico se ha realizado con el programa SPSS (versión 23.0). El estudio se ha llevado a cabo siguiendo rigurosamente las recomendaciones éticas internacionales para la investigación médica en humanos y las normas recogidas en la Declaración de Helsinki. Los ítems del CUDOS que mostraron cambios significativos fueron el 11 (“pensé que era un fracasado”), el 14 (“deseé estar muerto”) y el 16 (“pensé en un futuro sin esperanza”) y en el caso del EQ el 1 (“soy más capaz de aceptarme a mí mismo como soy”) y el 4 (“puedo separar mis pensamientos y sentimientos de mí mismo”). Se realizó un análisis regresión logística donde identificamos el ítem 16 de la CUDOS y el 4 del EQ cómo significativamente predictores de remisión ya en el cuarto día de ingreso, deduciendo que cuando determinados ítems de ambas escalas cambian en el cuarto día de ingreso, el paciente mejorará. Podemos decir que existe un factor de riesgo en la la CUDOS: pensar en un futuro sin esperanza y, otro protector en el EQ: separar los pensamientos y sentimientos de uno mismo. El tipo de cuestionario auto administrado puede favorecer una minimización o una notificación excesiva de la gravedad de los síntomas. Para ello, se tuvo en cuenta que los investigadores clínicos que realizaban las valoraciones clínicas estuvieran cegados a los resultados de los cuestionarios, que los recopiló la investigadora principal del estudio. The social impact of depression is determined by its high prevalence and serious consequences both family and at work. According to the WHO, depression, in the last decade has been one of the main causes of disability and mortality. These data show the negative influence of depression on the evolution of some physical diseases and the need for early detection and appropriate treatment first attempt. Defusion or decentering is defined as "ability to observe one's thoughts and feelings separately, as temporary events not necessarily true or self-reflexes", taking them more detached in association with the reduction of anxiety, of depressive symptomatology and the increase of positive affect. Recently, Trujols et al published the adaptation and validation of the Clinically Useful Depression Outcome Scale (CUDOS) to Spanish, aiming to be both a diagnostic evaluation instrument as a measure of the severity of the depressive symptoms that assesses depression, effect or psychosocial impairment and quality of life. It is a self-administered scale, validated, brief, quick and easy to score for professionals with very good psychometric properties and closely linked to the DSM-IV criteria. The hypothesis of this study is that CUDOS is useful for detecting symptoms of early response in patients diagnosed with any of the mood disorders according to DSM-IV in clinical practice. The secondary objectives are to identify early response items and decide the role of decentering in predicting early response. To do so, after approval of the study protocol by the ethics committee of the Hospital de la Santa Creu i Sant Pau and Hospital Clínico Universitario San Carlos de Madrid, an observational, longitudinal, analytical, prospective, multicenter study was helded with a sample of 175 patients who met the inclusion criteria in acute inpatient units of psychiatry of both hospitals from January 2016 to December 2018. The instruments used were the CUDOS questionnaire and the questionnaire EQ-Decentering, both in its Spanish version. Statistical analysis was performed using SPSS (version 23.0). The study was conducted in strict accordance with international ethical guidelines for medical research in humans according to the standards listed in the Declaration of Helsinki. The items of the CUDOS that showed significant changes were 11 ("I thought I was a failure"), 14 ("I wanted to be dead") and 16 ("I thought of a hopeless future") and in the case of the EQ the 1 ("I am able to accept myself as I am") and 4 ("I can separate my thoughts and feelings from myself”). A logistic regression analysis was performed. We identified item 16 of the CUDOS and 4 of the EQ as significantly predictors of remission already on the fourth day of admission, deducing that when certain items of both scales change on the fourth day of admission, the patient tended to recover. We can say there is a risk factor in the CUDOS: think of a hopeless future and, a protector factor in the EQ: separate thoughts and feelings from oneself. As for the study's limitations, the type of self-administered questionnaire can encourage over-reporting or minimize the severity of symptoms. To this end, it was envisaged that clinical researchers conducted clinical assessments were blinded to the results of the questionnaires, which were collected by the principal investigator of the study.

El objetivo de esta tesis doctoral, que se presenta por compendio de publicaciones, es profundizar en el conocimiento de la comorbilidad del trastorno relacionado con uso de sustancias (TRS) y el trastorno límite de personalidad (TLP), con especial énfasis en la descripción de aspectos menos descritos en la literatura como la comorbilidad con otros trastornos psiquiátricos, la impulsividad como factor de riesgo común o la presencia de síntomas psicóticos inducidos por sustancias. Los pacientes reclutados para los estudios de la presente tesis provienen de dos muestras diferentes, de la Sección de adicciones y patología dual (CAS) del Servicio de psiquiatría del Hospital Universitari Vall d´Hebron (HUVH) y del programa TLP del mismo hospital. En el primer estudio se realiza la descripción de una muestra de 937 pacientes del CAS con especial énfasis en los pacientes comórbidos con TLP. Los resultados obtenidos demostraron una mayor prevalencia en los pacientes TRS-TLP de género femenino y una elevada comorbilidad significativa con los trastornos afectivos (OR 2.59), trastornos de ansiedad (OR 1.90) o trastorno de la conducta alimentaria (OR 4.29). En relación al eje II, la comorbilidad más prevalente en este grupo era el trastorno de personalidad dependiente (OR 4.04), trastorno de personalidad paranoide (OR 3.70) y trastorno de personalidad antisocial (OR 3.46). El consumo de sustancias psicoativas más significativa era de cocaína (OR 2.16) seguido de benzodiacepinas (OR 1.90). La muestra se caracterizó también por una edad temprana de inicio de consumo de sustancias psicoactivas (OR 0.94) y de dependencia (OR 4.04) como expresión de gravedad de la adicción en la comorbilidad TRS-TLP. El segundo artículo de la presente tesis, fue llevado a cabo a partir de 156 pacientes con diagnóstico de TLP en tratamiento en el Programa TLP del HUVH. Se valoró la comorbilidad TLP con un trastorno relacionado con sustancias a partir de la clasificación de subtipos de TLP en función de la presencia de componentes psicopatológicos o criterios diagnósticos agrupados mediante el análisis confirmatorio factorial (CFA). Se observó que en el subgrupo de descontrol conductual era más prevalente el consumo de sustancias psicoactivas, principalmente alcohol (χ2(2)=7,74, p=,021) y cocaína (χ2(2)=11,22, p=,004) y presentaba valores más altos de impulsividad en la DIB-R en comparación con el resto de pacientes TLP (DIB-R: F(2)=6,99, p=,001), así como una tendencia a presentar más conductas de descontrol e ingresos psiquiátricos aunque no de manera significativa. El último trabajo explora la presencia de síntomas psicóticos inducidos por sustancias (SIP) en TRS-TLP y su relación con las distorsiones cognitivas propias del TLP evaluadas en el criterio 9 del TLP DSM-5 mediante la entrevista clínica estructurada para el eje II (SCID-II). Un total de 62.8% de los pacientes presentaron SIP con una mayor prevalencia de pensamiento autorreferencial (50.8%) y síntomas alucinatorios auditivos (30.6%) sobre todo en pacientes con un trastorno relacionado con cocaína (OR 6.32) y cannabis (OR 4.09). La mitad de la muestra puntuó 3 en criterio 9 del TLP del DSM-5 (53.8%) pero no se encontró una relación significativa entre ambos, SIP y criterio 9, presentes en el 68.3% de los pacientes, sugiriendo diferentes mecanismos de acción entre SIP y las distorsiones cognitivas del TLP evaluadas según criterio 9 del TLP del DSM-5. Se puede concluir que los pacientes TRS-TLP son mayoritariamente de género femenino, presentan mayor comorbilidad con otros trastornos psiquiátricos y mayor gravedad de la adicción y por ello peor pronóstico, más impulsividad, pero no más síntomas psicóticos inducidos por sustancias en aquellos pacientes que referían distorsiones cognitivas según lo evaluado en el criterio 9 del TLP. The objective of this doctoral thesis, presented as compendium of articles, is to go into the knowledge of the comorbidity of substance related disorder (SUD) and borderline personality disorder (BPD), especially the presence of comorbidity with other psychiatric disorders, impulsivity as the common factor, and the presence of substance-induced psychotic symptoms in this population. The patients recruited for this study were provided from two different samples: ambulatory center of drug treatment, Section of Addictions and Dual Disorders (CAS) of Psychiatry Service of Universitari Vall d´Hebron Hospital (HUVH) and from the borderline personality disorder program at the same hospital. In the first study 937, sample of patients from CAS were described, especially borderline personality disorders comorbidity. SUD-BPD patients were characterized by female gender, a high prevalence of comorbidity with affective disorders (OR 2.59), anxiety disorders (OR1.90) or eating disorders (OR 4.29). Regarding Axis II, the comorbidity more prevalent in this group was the dependent personality disorder (OR 4.04), paranoid personality disorder (OR 3.70) and antisocial personality disorder (OR 3.46). The more prevalent psychoactive substance was the cocaine (OR 2.16) and the benzodiazepines (OR 1.90). The sample was characterized by an early age of onset consumption (OR 0.94) and dependence (OR 4.04) as an expression of the high severity of the addiction in SUDBPD patients. The second article of the present thesis was carried out with 156 patients from the BPD program of HUVH. Comorbidity of BPD with SUD was evaluated from subtypes of BDP, according to the presence of psychopathological components or diagnostic criteria grouped by confirmatory factorial analysis (CFA). Subtype of behavioral dysregulation was observed, with a more prevalence associated with the substance use, especially alcohol (χ2(2)=7,74, p=,021) and cocaine (χ2(2)=11,22, p=,004) and higher values of impulsivity in DIB-R scale (DIB-R: F(2)=6,99, p=,001), also more behavioral dysregulation and psychiatric admissions but not significantly. The last part of work, consisting in exploring the presence of induced psychotic symptoms (SIP) in SUD-BPD patients and the relationship with cognitive distortions, typical of BPD, evaluated with nine criteria of BPD DSM-5 with the structured clinical interview for DSM (SCID-II). A total of 62.5% of the patients registered SIP, with more prevalence of self-reference (50.8%) and auditory hallucinations (30.6%) especially in cocaine (OR 6.32) and cannabis (OR 4.09) users. The half of the sample evaluated score 3 in nine criteria of BPD DSM-5 (53.8%) but no relationship was found between SIP and criteria 9 (in 68.3% of the patients) being able to suppose the different mechanism of action between SIP and cognitive distortions of BPD. To conclude, SUD-BPD patients were female, presented high comorbidity with other psychiatric disorders and higher severity of the addiction (so worse prognosis), higher impulsivity but not more induced psychotic symptoms in those with cognitive distortions evaluated with nine criteria of BPD DSM-5. Future following studies with longer samples will allow to know deeper the common risk factors between SUD and BPD and to develop better prevention and treatment strategies.

El término patología dual describe la coexistencia de una o más enfermedades mentales y trastornos por el uso de sustancias, la cual es muy común y, a menudo, se asocia con una mayor gravedad psiquiátrica y peores condiciones médicas y sociales. Últimamente ha adquirido relevancia la investigación relacionada con el papel del sistema endocannabinoide (eCB) en las bases neurobiológicas de diversas afecciones neuropsiquiátricas, tales como la ansiedad, los trastornos del estado de ánimo o la esquizofrenia, así como los trastornos relacionados con el uso de sustancias. El propósito de este estudio es investigar la asociación entre varios polimorfismos de los genes que codifican algunas proteínas del sistema endocannabinoide (receptor de cannabinoides 1 [CNR1] y amida hidrolasa de ácido graso [FAAH]) de acuerdo con (1) la presencia o ausencia de uso de sustancias trastornos en toda la muestra y (2) según la presencia o ausencia de patología dual en el grupo de sujetos diagnosticados con un trastorno por uso de sustancias. Es un estudio de casos y controles con un tamaño muestral de 675 sujetos, de los cuales 362 son controles (C; individuos sin diagnóstico psiquiátrico) y 313 casos (Cs; individuos con un trastorno por uso de sustancias sin ningún trastorno neuropsiquiátrico comórbido [ TCS] así como individuos con un trastorno de uso de sustancias con una enfermedad neuropsiquiátrica comórbida [PD]). Se compararon los grupos C y Cs y los grupos TCS y PD en base a datos demográficos, antecedentes familiares y personales de trastornos psiquiátricos y trastornos por uso de sustancias (mediante la versión española validada de la Psychiatric Research Interview for Substance and Mental Disorders (PRISM-IV)) y los rasgos de personalidad (evaluada con la versión española del Cloninger’s Temperament and Character Inventory (TCI-R). Se genotiparon 768 polimorfismos de nucleótido único (SNP) que se utilizaron como marcadores genéticos en una aproximación de estudio de gen candidato. Se realizaron análisis estadísticos simples de polimorfismos, genes y haplotipos así como un posterior análisis multivariante. Finalmente se relacionaron los resultados del análisis genético con las características sociodemográficas y clínicas de la muestra. Los sujetos Cs mostraron una mayor prevalencia de antecedentes familiares de enfermedades mentales y trastornos por uso de sustancias, así como una puntuación más baja en dependencia de la recompensa, autodirección, cooperación y autotrascendencia respecto a los sujetos C. Asimismo, los sujetos PD tenían mayor prevalencia de trastornos por consumo de alcohol y cocaína, menor prevalencia de trastornos por consumos de cannabis y mayor prevalencia de antecedentes familiares de enfermedades mentales y trastornos por uso de sustancias frente a los sujetos TCS. Además, los sujetos con TCS obtuvieron puntuaciones más altas en evitación del daño y autotrascendencia, aunque el resultado en autodirección fue significativamente más bajo en los sujetos con PD. Se halló una prevalencia significativa de las variantes AA/AC de SNP rs324420 y TT de SNP rs11576941 (ambos SNP que pertenecen al mismo haplotipo del gen FAAH) en el grupo Cs en el estudio de asociación de CS vs. C. La prevalencia fue también significativa en el caso de la variante TT del SNP rs11576941 que pertenece al gen FAAH en el grupo TCS en el estudio de asociación de TCS frente a C. Además, se detectó un subgrupo de sujetos del grupo de DP con puntuaciones significativamente más bajas en la dimensión de la personalidad evitación del daño que se caracterizan por ser homocigotos GG para el SNP rs806380 del gen CNR1. Esta variación alélica se ha asociado con una mayor sensibilidad para los estímulos positivos y podría representar un marcador endofenotípico para aquellos sujetos con mayor inestabilidad emocional y, por lo tanto, con mayor gravedad clínica potencial. The term dual pathology describes the coexistence of one or more mental illnesses and substance use disorders which is very common and is often associated with higher psychiatric severity, and worse medical conditions and social status. Likewise, there is now an important body of research on the important role that the endocannabinoid system (eCB) could play on the neurobiological bases of various neuropsychiatric conditions, such as anxiety, mood disorders or schizophrenia, in addition to several substance use disorders. The purpose of this study is to investigate the association between various polymorphisms of the genes encoding for some endocannabinoid system proteins (cannabinoid receptor 1 [CNR1] and fatty acid amide hydrolase [FAAH]) according to (1) the presence or absence of substance use disorders in the whole sample and (2) according to the presence or absence of dual pathology within the group of subjects diagnosed with a substance use disorder. This is a case-control study with a total sample size of 675 subjects, of whom 362 are controls (C; individuals without any psychiatric diagnosis) and 313 cases (Cs; individuals with a substance use disorder without any co-morbid neuropsychiatric condition [TCS] and those individuals with a substance use disorder with co-morbid neuropsychiatric condition [PD]). A comprehensive comparison including demographics, parental and personal background of psychiatric and substance use disorders (according to DSM-IV-R and performed by using the Spanish validated version of Psychiatric Research Interview for Substance and Mental Disorders (PRISM-IV)) and personality characteristics (evaluated using the Spanish version of the Cloninger’s Temperament and Character Inventory (TCI-R))was performed between both Cs and C groups and between TCS and PD groups. 768 single-nucleotide polymorphisms (SNPs) were genotyped wich were used as genetic markers in an approximation of candidate gene study. Simple statistical analysis of polymorphisms, genes and haplotypes and subsequent multivariate analysis were performed. We will relate the results of genetic analysis with sociodemographic and clinical characteristics. The phenotypical results of the comparison between both Cs and C groups showed that Cs subjects had greater prevalence of family background of mental illness and substance use disorders and a lower score on reward dependence, self-directness, cooperativeness and self-transcendence as regarding on personality traits. Likewise, TCS and PD groups contrast show that PD subjects had higher prevalence of alcohol and cocaine use disorders and lower prevalence of cannabis use disorder, as well as a higher prevalence of family background of mental illness and substance use disorders. In addition, TCS subjects had higher score on harm avoidance and self-transcendence but, interestingly, PD subjects score significantly lower on self-directness. We have found a significant prevalence of the AA/AC variants of SNP rs324420 and TT of SNP rs11576941 (both SNPs belonging to the same haplotype of the FAAH gene) in the Cs group in the association study of CS vs. C. The prevalence was significant in the case of the TT variant of the SNP rs11576941 belonging to the FAAH gene in the TCS group in the association study of TCS vs. C. Furthermore, a subgroup of subjects of the PD group with significantly lower scores in the personality dimension harm avoidance that are characterized by being homozygous GG for the SNP rs806380 of the CNR1 gene have been detected. This allelic variation has been associated with a greater sensitivity for positive stimuli and could represent an endophenotypic marker for those subjects with higher emotional instability and, therefore, with greater clinical potential severity.

La teràpia dialèctica conductual (TDC) és una teràpia efectiva per al tractament del trastorn límit de la personalitat (TLP). Algunes de les limitacions a l’hora d’implementar-la són l’elevat nombre de pacients que abandona la teràpia abans de finalitzar-la, i el fet de ser una teràpia llarga i costosa. S’ha observat que el mòdul de mindfulness de la TDC per si sol és eficaç per a disminuir la severitat del TLP, tanmateix no hi ha estudis que avaluïn sobre quin símptoma específic del TLP és eficaç cada un dels mòduls, ni quins possibles correlats neurobiològics rauen als efectes de la teràpia. La present tesis es constitueix de dos blocs. El primer bloc (estudi 1), pretén avaluar els factors relacionats amb l’abandonament prematur de la TDC. El segon bloc (estudis 2 i 3) pretén comparar dos dels mòduls de la TDC: el mòdul de mindfulness (TDC-M) i el mòdul d’efectivitat interpersonal (TDC-EI) entre sí. L’estudi 2 analitza l’eficàcia de cada un dels mòduls sobre els dos símptomes nuclears del TLP, la desregulació emocional i la impulsivitat. L’estudi 3 pretén trobar el correlat neurobiològic associat als beneficis de la teràpia, posant especial atenció als efectes del mindfulness en la default mode network (DMN). Els resultats mostren que la comorbiditat amb trastorn per consum de cocaïna, la comorbiditat amb trastorn de conducta alimentària i les altes puntuacions en impulsivitat prediuen l’abandonament prematur de la psicoteràpia. També mostren que els mòduls de mindfulness i d’efectivitat interpersonal per si sols i per separat són beneficiosos per a disminuir la severitat global del TLP, la desregulació emocional, l’ansietat i la simptomatologia depressiva. En canvi, els beneficis en impulsivitat només es donen en el grup de mindfulness. Respecte els correlats neurobiològics, no observem canvis en la DMN, en canvi sí que observem un increment en l’activitat de la ínsula anterior després de realitzar la teràpia independentment del mòdul. En conjunt els resultats d’aquesta tesis permeten conèixer els factors associats amb l’abandonament prematur, i permeten afirmar que els mòduls de mindfulness i d’efectivitat interpersonal per si sols són efectius per a millorar gran part de la simptomatologia associada al TLP i que aquesta millora va associada amb canvis en l’activitat cerebral. Dialectical Behaviour Therapy (DBT) is an effective treatment for people with borderline personality disorder (BPD). Limitations of the therapy include the high number of patients who prematurely drop out from therapy, and its length and associated costs, which gives importance to the study of its components separately. The mindfulness module of DBT by itself has proven effective to reduce BPD severity, however there are no studies that examine which specific symptoms benefit from mindfulness, nor what neurobiological mechanisms may underlie its benefits. The present thesis is constituted by two blocks: The first one (study 1) assesses the factors associated with early dropout from DBT. The second block (studies 2 and 3) compare two of the DBT modules: the mindfulness module (DBT-M) and the interpersonal effectiveness module (DBT-IE). Study 2 assesses the efficacy of every single module in two of the nuclear BPD symptoms, emotional dysregulation and impulsivity. Study 3 assesses the neurobiological correlations associated with the theapy with special attention to the mindfulness effects on the default mode network (DMN). The results show comorbidity with cocaine use disorder, comorbidity with eating disorder and high connections to impulsivity are associated with early dropout from therapy. Both modules DBT-M and DBT-IE separately are effective in decreasing BPD severity, emotional dysregulation, anxiety and depression, however only the mindfulness module was effective in decreasing impulsivity. Regarding neurobiological correlation, changes in the DMN were not observed, however, an increase in activity in the anterior insula was observed after the therapy in both modules. Together the results of the present thesis contribute to knowledge of the factors associated with dropout, and affirm that the modules of mindfulness and interpersonal effectiveness separately are effective to improve BPD symptomatology and that the improvements are associated with changes in brain activity.

El proyecto pretende valorar una nueva terapia en el tratamiento del trastorno por consumo de cocaína. Recientemente se ha descubierto que un inhibidor de la enzima aldehído deshidrogenasa-2 reduce el consumo de cocaína en animales (ALDH2). Se trata de un derivado de la daidzina-daidzeína, una de las isoflavonas que contiene la soja. Los extractos de soja y la daidzina-daidzeína se han utilizado para el tratamiento del alcoholismo en animales y humanos. Se considera de interés conocer si puede ser eficaz en el trastorno por consumo de cocaína y si interfiere en el metabolismo del acetaldehído. Se desarrollaron tres ensayos clínicos en humanos: uno de farmacocinética a dosis única de diferentes preparados de extracto de soja para elegir uno y ser usado en los otros ensayos; otro mecanístico para evaluar la interacción entre el extracto de soja y el alcohol; y un tercero exploratorio para valorar la eficacia de un inhibidor natural de la ALDH2 (daidzina-daidzeína) en pacientes con trastorno por consumo de cocaína. El objetivo del estudio era evaluar la eficacia de un inhibidor selectivo de la ALDH2 de origen natural (daidzina-daidzeína, contenida en extracto de soja) en el tratamiento del Trastorno por Consumo de Cocaína y conocer si interfiere en el metabolismo del acetaldehído. Con la administración concomitante de extracto de soja y alcohol, no se observó alteración de signos vitales ni efectos subjetivos o adversos; por otro lado, ningún voluntario afecto de Trastorno por consumo de cocaína adquirió abstinencia completa, pero se observó una alta retención al tratamiento, una disminución de la severidad del consumo en la escala Severity Dependence Scale (SDS) y mejoría del estado de salud física en distintas áreas del SF-36 Health Survey. Nuestros resultados demuestran la no interferencia de daidzina-daidzeína con el metabolismo del acetaldehído y sugieren una posible función reduciendo la gravedad del consumo de cocaína. Así, la comorbilidad alcohol-cocaína, no sería criterio de exclusión en el posible uso de daidzina-daidzeína como tratamiento del consumo de cocaína. The project aims to evaluate a new therapy in treating cocaine use disorder. Recently it was discovered that an inhibitor of the enzyme aldehyde deshidrogenada-2 (ALDH2) reduces cocaine use in animals. It is a derivative of daidzin-daidzein, one of the isoflavones contained in soy. Daidzin-daidzein and soy extracts have been associated with reductions of alcohol use in animals and humans. It is interesting to know whether it can be effective in cocaine use disorder and if it interacts in the metabolism of acetaldehyde. We carried out three clinical trials in humans: a single dose pharmacokinetics of different soy extract prepared to choose one to use in the other clinical trials; another mechanistic to assess the interaction between soy extract and alcohol; and a third exploratory to evaluate the efficacy of an inhibitor of aldehyde deshidrogenase-2 (daidzin-daidzein) in patients with a cocaine use disorder. The objective of the study was to evaluate the efficacy of an inhibitor of aldehyde deshidrogenase-2 (daidzin-daidzein, contained in soy extract) in the treatment of the cocaine use disorder and to know if interacts with the acetaldehyde metabolism. With the administration of soy extract and alcohol, it was not observed disturbance of the vital sings and subjective or adverse effects; on the other hand, no volunteer with cocaine use disorder reached hole abstinence, but a high retention in treatment, a decrease of the Severity Dependence Scale (SDS) and an improvement in the different areas of the SF-36 Health Survey was observed. Our results demonstrate that daidzin-daidzein did not interfere in the acetaldehyde metabolism and suggest a possible function decreasing the severity of cocaine consumption. Cocaine-alcohol comorbidity, would not be an exclusion criteria in the possible use of daidzin-daidzein like a treatment for cocaine consumption.

El Trastorno Límite de la Personalidad (TLP) es una entidad diagnóstica que parte de descripciones antiguas, de carácter polimorfo, realizadas por psiquiatras clásicos en las que ya se describían personalidades inestables. Desde los años 80 el diagnóstico de Trastorno Límite aparece en las clasificaciones diagnósticas, siendo este un diagnóstico de cajón de sastre que se ha mantenido hasta la actualidad (DSM-5). El objetivo de esta tesis es estudiar las bases neurobiológicas del trastorno en una cohorte de pacientes estables con TLP, apareados por sexo, coeficiente de inteligencia (CI) y edad con una muestra de controles sanos. La tesis está compuesta por tres trabajos que evalúan: 1) los cambios estructurales mediante resonancia magnética estructural (MRI), 2) los cambios funcionales en resonancia funcional (fMRI) durante la realización de un paradigma cognitivo (la tarea n-back), y 3) los cambios evaluados mediante fMRI en reposo (resting state) y MRI de difusión. Los resultados obtenidos ponen de manifiesto alteraciones estructurales que incluyen reducciones volumétricas de sustancia gris en córtex prefrontal, así como una tendencia al agrandamiento de la amígdala e hipocampo. Por lo que respecta a los hallazgos funcionales con tarea, se detecta un extenso déficit de deactivación que incluye entre otras áreas el nodo anterior de la red neuronal por defecto (Default Mode Network [DMN]). Finalmente, el estudio combinado de resting state y difusión muestra alteraciones convergentes en estructuras genuales y perigenuales junto con anormalidades en la conectividad del circuito fronto-cortico-límbico. Borderline Personality Disorder (BPD) is a diagnostic that was initially used in descriptions from classical psychiatrists, referring to unstable personalities. Since the 80s, BPD appears in main diagnostic classifications as a polymorphous diagnostic that is still found in present classifications (DSM-5). The objective of this thesis is to study the neurobiological bases of the disorder in a sample of stable patients with BPD, matched by sex, IQ and age with a sample of healthy controls. The thesis includes three articles that evaluate: 1) structural changes with structural Magnetic Resonance Imaging (MRI), 2) functional changes with functional MRI (fMRI) acquired while performing a cognitive paradigm (the n-back task), and 3) changes based on resting state fMRI and diffusion MRI images. Results revealed structural alterations including volumetric reductions in gray matter in the prefrontal cortex, as well as a tendency to enlargement of the amygdala and hippocampus. Task related functional findings point to widespread deficits in deactivation involving, among other areas, the anterior node of the Default Mode Network (DMN). Finally, the combined resting state and diffusion MRI study showed converging abnormalities in genual and perigenual structures as well as alterations in the connectivity of the fronto-cortico-limbic circuit.

Los estudios de neuroimagen han aportado muchos datos sobre la estructura y la función cerebral en la esquizofrenia. Los resultados de los estudios que han analizado la estructura cerebral han informado que existiría un aumento de los ventrículos laterales, acompañado de una reducción del 2% del volumen cerebral, que afectaría a amplias áreas del cerebro. Entre los resultados de los estudios de neuroimagen funcional, destacan las alteraciones sobre todo en forma de hipoactivaciones, que se han descrito durante la realización de tareas ejecutivas y también con otras tareas que activarían el córtex frontal, y que afectarían a regiones frontales laterales, especialmente, el córtex dorsolateralprefrontal. En los últimos años, también se ha demostrado un fallo de desactivación en la corteza frontal medial, el cual se ha considerado como un reflejo de la disfunción de la llamada red neuronal por defecto (DMN, del inglés Default Mode Network). El objetivo de esta tesis es estudiar las alteraciones estructurales y funcionales cerebrales que caracterizan a los pacientes con un primer episodio psicótico. En el primer estudio se realiza un análisis de volumetría global y otro de morfometría basada en vóxel (VBM, del inglés Voxel Based Morphometry) tanto de la sustancia gris como de la blanca de 60 pacientes que presentaron un primer episodio psicótico no afectivo y se compararon con 60 sujetos sanos. En el segundo estudio se examinó con resonancia magnética funcional (RMNf) a 30 pacientes, también afectos de un primer episodio psicótico no afectivo y se compararon con 28 sujetos sanos mientras realizaban una tarea de memoria de trabajo (N-back). En el primer estudio de RMN estructural no se encontraron diferencias entre los pacientes y los controles a nivel de sustancia gris, ni en el volumen global ni en ninguna área cerebral en los análisis de VBM. Sin embargo, se encontró una disminución del volumen global de sustancia blanca que afectaba especialmente a áreas adyacentes al córtex frontal medial. En el segundo estudio, durante la realización de una tarea de N-back, los pacientes presentaron un fallo en la capacidad para desactivar áreas que formarían parte de la DMN, especialmente, el córtex frontal medial. En contraste, ninguna área mostró reducciones de activación asociadas a la realización de la tarea. Además, el fallo para desactivar esta zona medial frontal fue más significativo en los pacientes en los que se confirmó el diagnostico de esquizofrenia en el seguimiento. Neuroimaging studies have provided much data on brain structure and function in schizophrenia. The results of studies that have analyzed brain structure reported an increase in lateral ventricles, accompanied by a 2% reduction in brain volume, affecting large areas of the brain. Among the results of the functional neuroimaging studies, the alterations stand out mainly in the form of hypoactivations, during performance of executive and other frontal activating tasks, affecting lateral frontal regions, especially the dorsolateral prefrontal cortex. In recent years, a deactivation failure has also been demonstrated in the medial frontal cortex, which is widely considered to reflect dysfunction of the so-called default neuronal network (DMN). The objective of this thesis is to further characterise the structural and functional brain alterations of patients with a first a non-affective psychotic episode (FEP). In the first study, an analysis of global volumetry and another of voxel-based morphometry (VBM) of both gray and white matters was performed in 60 patients, compared with 60 healthy subjects. In the second study, 30 patients were compared with 28 healthy subjects, using a functional magnetic resonance imaging (MRI) while performing a work memory task (N-back). The results of the first structural MRI study showed no differences between patients and healthy subjects at the level of gray matter, neither in the global volume nor in any brain area in the VBM analyzes. However, a decrease in the overall volume of white matter was found, particularly affecting areas adjacent to the medial frontal cortex. The results of the second functional MRI study, using the N-back task, showed a failure in the ability to deactivate areas that would be part of the DMN, especially the medial frontal cortex, in the patients group. Interestingly, the failure to deactivate this last area was more significant in patients in whom the diagnosis of schizophrenia was confirmed at follow-up. In contrast, no reductions of activation were found in any area, associated with the completion of the task.

La prevalencia del TDAH en pacientes con Trastorno por Consumo de Sustancias o Trastorno por Uso de Sustancias (TUS) es alta, con un promedio de 14%, que según las estimaciones con los criterios DSM-5 puede variar en 9-33% según el país y los métodos diagnósticos utilizados; cifras mucho más altas en comparación con la presencia de TDAH en la población general 1-7,3% (Crunelle, Van Den Brink, et al., 2018; van de Glind, et al., 2014; Van Emmerik-van Oortmerssen et al., 2014). El objetivo de este estudio es evaluar la diferencia de comorbilidad psiquiátrica y gravedad de la adicción entre pacientes con TUS y TDAH, así como la evolución valorada en base a la abstinencia a la sustancia motivo de consulta y el tiempo de seguimiento en el tratamiento ambulatorio. Métodos: Se han realizado dos estudios, un primer estudio de seguimiento a 6 meses con la valoración de comorbilidad psiquiátrica, gravedad del consumo, abstinencia y tiempo de seguimiento en tratamiento ambulatorio, en función de presentar TDAH o no. Un segundo estudio que valora la gravedad de la adicción y la comorbilidad psiquiátrica en pacientes con diagnóstico de TDAH y con trastorno por consumo de cannabis, cocaína o cannabis/cocaína. Se utilizaron cuestionarios y entrevistas semiestructuradas para la medición de las variables: EuropASI, CAADID, SCID-I y SCID-II, ASRS, WURS, BIS-11 y FIDI. Se realizó análisis estadístico para variables simples y múltiples, de comparación de dos o más de dos grupos (Chi cuadrado, U de Man Whitney, t-student), así como análisis multivariante de regresión lineal y el análisis de supervivencia de Kaplan-Meyer para la evolución. Resultados: El estudio 1: Un total de 406 pacientes durante 1, 3 y 6 meses. El grupo de pacientes con TDAH, fue más joven, con más prevalencia de uso de cannabis, con inicio más temprano del consumo y la dependencia. Presentaron más prevalencia de trastornos de la personalidad tanto del clúster A como B, y más trastornos de conducta en la infancia. El grupo con TDAH presentó igualmente menos tiempo de abstinencia y menos meses de retención o tiempo de seguimiento en el tratamiento ambulatorio; el TDAH se asoció a mayor impulsividad en todas las escalas, principalmente la impulsividad disfuncional. En el estudio 2 se evaluaron un total de 1538 pacientes de los cuales 239 presentaron TDAH, la edad media fue de 32,9 ± 10 años, principalmente hombres. La presentación combinada de TDAH fue más frecuente (64,2%). El trastorno de ansiedad a lo largo de la vida, las habilidades laborales, el consumo de polisustancias y la evolución del uso de sustancias a lo largo de la vida, mostraron importancia en el análisis multivariado y en la comparativa de los grupos de pacientes con consumo de cannabis, cannabis/cocaína y cocaína. Los grupos más afectados fueron aquellos con el consumo de cannabis como factor común. Se concluye que los pacientes que presentan trastorno por déficit de atención con hiperactividad asociado a un trastorno por consumo de sustancias, presentan más gravedad en cuanto al consumo, más prevalencia de comorbilidad psiquiátrica, menor tiempo de abstinencia y retención en el tratamiento ambulatorio; la droga de consumo identificada como más prevalente en este grupo es el cannabis. Todo esto posiciona al grupo de pacientes con TUS y TDAH como de alto riesgo y con peor pronóstico en general. Es importante el diagnóstico y al abordaje terapéutico integral de los pacientes TUS-TDAH así como de otras comorbilidades psiquiátricas. The prevalence of ADHD in patients with Substance Use Disorder (SUD) is high, with an average of 14%, depending on the frequencies, with the DSM-5 criteria can vary by 9-33%, depending on the country and the diagnostic methods used, much higher figures compared to the presence of ADHD in the general population 1-7.3% (Crunelle, Van Den Brink, et al., 2018; van de Glind, et al., 2014; Van Emmerik-van Oortmerssen et al., 2014). Both the SUD and ADHD, as well as other psychiatric comorbidities very prevalent in this group, are important in the diagnostic process. The objective of this study is to evaluate differences in psychiatric comorbidity and severity of addiction between patients with ADHD and TUS, as well as their evolution. The evolution assessment was based on two variables: abstinence from the substance that was the reason for consultation and the time of follow-up in the outpatient treatment center. Methods: Two studies have been carried out, a first 6-month follow-up study in which the variables of psychiatric comorbidity, severity of consumption, abstinence and follow-up time in an outpatient treatment were evaluated, depending on the presence or not of ADHD. A second study assessed the severity of addiction, ADHD and psychiatric comorbidity in patients diagnosed with ADHD and with cannabis, cocaine or cannabis / cocaine use disorder. Semi-structured questionnaires and interviews will be used to measure the variables, among these are: EuropASI, CAADID, SCID-I and SCID-II; and ASRS, WURS, BIS-11 and FIDI questionnaires were evaluated. Statistical analysis was performed for single and multiple variables, comparison of two or more of two groups (Chi square, Man Whitney U, t-student), as well as multivariate linear regression analysis; for the assessment of evolution, the Kaplan-Meyer survival analysis was considered. Results: Study 1: A total of 406 patients were evaluated in a follow up periedo on 1, 3 and 6 months. The ADHD group reported youngest age, cannabis as the most commonly used drug, earlier age for the beginning of problematic substance use, more prevalence of personality disorders of both cluster A and cluster B, as well as more presence of conduct disorder in childhood. The ADHD group presented less abstinence time and less months of retention or follow-up time in outpatient treatment. ADHD was associated with greater impulsivity at all scales, mainly those related to dysfunctional impulsivity. In study 2, a total of 1538 patients were evaluated, of which 239 fullfielld criteria for ADHD diagnosis; the mean age was 32.9 ± 10 years, mainly men. The combined presentation of ADHD was the most frequent (64.2%). Anxiety disorder throughout life, work skills, consumption of polysubstances and the evolution of substance use throughout life were variables with statistic significance in the multivariate analysis when were compared the groups of patients (cannabis, cannabis / cocaine and cocaine SUD). The most affected groups were those with cannabis use as a common factor. It is concluded that patients with ADHD and SUD, have more seriousness in terms of consumption, more prevalence of psychiatric comorbidity, less abstinence time and less retention in an outpatient treatment; the drug of consumption identified as more prevalent in this group is cannabis. The significant variables in both studies were: Earlier age at start of drug consumption or dependence, worst punctuation on the drug scale in the EuropASI, earlier relapse in consumption and in drop out for ambulatory drug treatment, more prevalence of psychiatric comorbidity; all of these variables inferred high risk for present more severity and worse prognosis in patients with SUD and ADHD. The diagnosis and comprehensive therapeutic approach of SUD and ADHD patients as well as other psychiatric comorbidities is important.

Introducción: La impulsividad es un constructo multidimensional de gran importancia, puesto que se encuentra presente en muchos trastornos psiquiátricos, entre otros, los trastornos por uso de sustancias (TUS), los trastornos antisocial y límite de la personalidad, el comportamiento suicida, los trastornos por control de impulsos o el trastorno por déficit de atención con hiperactividad. Objetivo: El objetivo principal del presente trabajo es explorar y evaluar el papel de la impulsividad en pacientes con trastorno por uso de sustancias que acuden a recibir tratamiento en un centro ambulatorio de adicciones. Metodología: Se seleccionó una muestra de pacientes en tratamiento en la Sección de Adicciones y Patología Dual del Hospital Universitario Vall d’Hebron. Se recogieron variables sociodemográficas, clínicas y otras relacionadas con el consumo. La impulsividad fue evaluada con la Escala de Impulsividad de Barratt (BIS-11), la comorbilidad con la SCID-I y SCID-II y con el CAADID, y la gravedad de la adicción, con el EuropASI. Se diseñó el estudio en diferentes fases. Las tres primeras fases consistieron en un estudio descriptivo, ecológico, transversal, retrospectivo y observacional y, en la segunda fase, se añadió un estudio analítico. En la cuarta fase, se empleó un diseño longitudinal, de cohortes y prospectivo. Resultados: Las puntuaciones de impulsividad en pacientes con trastorno por uso de sustancias son elevadas. La impulsividad se relaciona con la gravedad de la adicción en pacientes dependientes de cocaína y está presente en los pacientes con comorbilidades psiquiátricas y con ideación o intentos de suicidio a lo largo de la vida. La escala BIS-11 tiene un buen funcionamiento a nivel general, pero no ha sido posible poder adaptarla a nuestra población. Conclusiones: La impulsividad en pacientes con trastorno por uso de sustancias es frecuente, y está relacionada con comorbilidades psiquiátricas, comportamiento suicida y con la gravedad de la adicción. La escala BIS-11 puede no ser el instrumento óptimo para valorar la impulsividad pacientes adictos por la alta comorbilidad con otros trastornos, en parte, porque el constructo que se estudia como “impulsividad” sea más complejo dimensionalmente en este tipo de pacientes. Introduction: Impulsivity is a multidimensional construct of great importance present in many psychiatric disorders such substance use disorders (SUD), antisocial and borderline personality disorders suicidal behavior, impulse control disorders or attention deficit hyperactivity disorder. Objective: The main objective of this work is to explore and to evaluate the role of impulsivity in patients with SUD in treatment at s an outpatient addiction center (belonging to the Spanish Public Health System) Methodology: A sample of outpatient in treatment at the Addictions and Dual Pathology Section of the Vall d’Hebron University Hospital was selected. Sociodemographic, clinical and other variables related to drug use were collected. Impulsivity was evaluated with the Barratt Impulsivity Scale (BIS-11), comorbidity with the SCID-I, the SCID-II, and the CAADID while addiction severity was assessed with the EuropASI. The study was designed in different phases. The first three phases could be describes as an ecological, cross-sectional, retrospective and observational study and, in the second period, an analytical study was added. In the4th phase, a longitudinal, cohort and prospective study was conducted. Results: Impulsivity scores in patients with SUDs are high. Impulsivity is related to the severity of addiction in cocaine-dependent patients and is present in patients with psychiatric comorbidities as well as among those with ideation or lifetime suicide attempts. The BIS-11 scale has a good performance at a general level, but it has not been possible to be completely adapted to our population. Conclusions: Impulsivity in patients with SUDs is frequent, and is related to psychiatric comorbidities, suicidal behavior and addiction severity. The BIS-11 scale may not be the optimal instrument to assess the impulsivity among patients with addictive disorders. This could be due to the high comorbidity with other mental disorders or to the complexity of impulsivity as a multi-dimensional construct.

La presente Tesis Doctoral concentra una serie de estudios en los que hemos intentado reunir la mayor cantidad de evidencia posible a un nivel conductual, anatómico y neuroquímico con el objetivo de validar un nuevo modelo animal para el estudio de síntomas relevantes para la esquizofrenia. Este modelo está constituido por las ratas Romanas, dos cepas de ratas que han sido seleccionadas por su rápida (RHA-I) versus extremadamente pobre (RLA-I) adquisición de la tarea de evitación activa en dos sentidos en la “shuttle box”, dando como resultado dos cepas con perfiles marcadamente diferentes en sensibilidad al estrés, ansiedad/miedo, impulsividad, vulnerabilidad a drogas de abuso y fenotipos relacionados con los sistemas de neurotransmisión dopaminérica, serotoninérgica y glutamatérgica. En el presente trabajo hemos realizado una serie de experimentos destinados a completar la caracterización de las ratas Romanas en fenotipos comportamentales, neuroquímicos y neuroanatómicos, relacionados con la esquizofrenia. Hemos llevado a cabo estudios con dos paradigmas conductuales, como son la inhibición prepulso (IPP) y la inhibición latente (IL) (estudios 1 y 2), en los que hemos obtenido que las ratas RHA-I presentan una IPP e IL afectadas, indicando que estos fenotipos están relacionados de alguna manera y puede que compartan mecanismos subyacentes comunes. Del mismo modo, hemos testado los efectos de una manipulación ambiental crónica como la crianza de los animales en aislamiento (estudio 3), a nivel (i) conductual con una extensa batería de tests para fenotipos relevantes para la esquizofrenia, (ii) molecular, con el análisis de la densidad del receptor 5HT2A, y (iii) anatómico con la estimación del volumen de tres áreas relevantes para la esquizofrenia como el córtex prefrontal (PFC), el estriado dorsal (dSt) y el hipocampo (HPC). Hemos constatado que, mientras que el perfil conductual ha seguido nuestras expectativas iniciales de mayores déficits inducidos por el aislamiento social en las ratas RHA-I, hemos obtenido resultados controvertidos en los análisis de densidad de receptor y estimación de volumen. Así, aunque no se han observado diferencias en densidad de receptores 5HT2A, sí existen diferencias entre las cepas en volumen del PFC, HPC y dSt (RLA-I>RHA-I en todos los casos), y el aislamiento social induce un incremento global del volumen del PFC. Además, por la necesidad de transferir los animales desde las instalaciones en nuestro laboratorio, donde han sido mantenidas desde 1993, a una nueva instalación de tipo SPF (libre de patógenos específicos) en la Universidad Autónoma de Barcelona, llevamos a cabo un procedimiento de transferencia embrionaria (estudio 4) y testamos la quinta generación de animales de esta nueva colonia SPF en los fenotipos más comúnmente usados en la caracterización de las ratas Romanas. De estos análisis observamos que estas nuevas cepas Romanas SPF presentan en la G5 las diferencias típicas en todos los fenotipos estudiados, tanto conductuales como hormonales. Por último, dados los resultados del estudio 3 en los que observamos una diferencia en volumen de PFC entre ratas RHA-I y RLA-I, decidimos estudiar algunas de las posibles causas de esta diferencia. En este sentido, estudiamos dos parámetros que se creen están afectados en la esquizofrenia, la densidad de espinas dendríticas y el número de neuronas que expresan parvalbúmina (PV) en el PFC (estudio 5). De estos experimentos observamos que existe una diferencia significativa en la densidad de espinas entre ambas cepas, con un mayor porcentaje de espinas pequeñas en las RHA-I y mayor porcentaje de espinas grandes en las ratas RLA-I, mientras que el número de neuronas PV no presenta diferencias. Los datos recogidos añaden valor a la proposición de las ratas RHA-I como una herramienta útil en el estudio de algunos síntomas comportamentales y características neurobiológicas relevantes para la esquizofrenia., The present Doctoral Dissertation gathers a series of studies in which we have tried to collect as much evidence as possible in a behavioral, neuroanatomical and molecular level with the aim of validating a new animal model for the study of schizophrenia-relevant symptoms. Such model is constituted by the Roman rats, two inbred strains of rats that have been psychogenetically selected by their good (RHA-I) versus extremely poor (RLA-I) acquisition of the two-way active avoidance task in the shuttle box, giving as a result two strains with well-defined and differential profiles in stress sensitivity, anxiety/fearfulness, impulsivity, vulnerability to drugs of abuse and phenotypes related to the dopaminergic, serotoninergic and glutamatergic neurotransmission systems. In the present work, we have carried out a number of experiments devoted to complete the characterization of the Roman rats in different behavioral, neurochemical and neuroanatomical phenotypes related to schizophrenia. We have conducted studies on behavioral paradigms relevant for schizophrenia, such as the prepulse inhibition of the acoustic startle response (PPI) and the latent inhibition (LI) effect (studies 1 and 2) in which we have obtained that RHA-I rats present an impaired PPI as well as LI, which suggest that these two phenotypes are somehow related and may share common underlying mechanisms. We have also tested the effects of a chronic environmental manipulation such as the isolation rearing of the animals (study 3), in (i) a behavioral level with an extensive battery of tests for schizophrenia-relevant phenotypes, (ii) a molecular level, with the analysis of the 5HT2A receptor density and (iii) an anatomical level with the volume estimation of three areas relevant for schizophrenia, such as the prefrontal cortex (PFC), the dorsal striatum (dST) and the hippocampus (HPC). We have observed that, while the behavioral profile has followed our initial expectations of more profound deficits induced by social isolation in the RHA-I rats, we have obtained paradoxical results on the binding studies and volume estimation analysis. Thus, although no differences have been observed in the 5HT2A receptor binding density, we have found between-strain differences in the volume of PFC, HPC and dST (RLA-I>RHA-I in every area), and a global effect of the treatment in the PFC volume. From the need of transferring the Roman rats from the animal facilities in our lab (where they have been maintained since 1993) to a new SPF animal facility within the Autonomous University of Barcelona, we carried out an embryo transfer procedure (study 4), and we phenotyped the 5th generation of animals from this new SPF colony. We observed that this new SPF colony of Roman rats display the typical between-strain differences in the G5 in every phenotype tested, both behavioral and hormonal. Lastly, according to the results obtained in study 3, in which we observed a difference in the mPFC volume between RHA-I and RLA rats, we decided to study some of the possible causes of this difference in the new SPF colony of Roman rats. In this regard, we studied two parameters that are thought to be altered in schizophrenia, the dendritic spine density and the number of parvalbumin-expressing (PV+) neurons in the PFC (study 5). We observed that there is a significant difference in spine density between the two strains, with a higher percentage of small spines in RHA-I rats and a higher percentage of large spines in the RLA-I rats, while the number of PV+ neurons was not different between the strains. The data gathered in the present Dissertation adds value to the proposition of the RHA-I rat strain as a useful tool for the study of some relevant symptoms and neurobiological features relevant to schizophrenia.

Los trastornos de personalidad (TP) son patrones estables de comportamiento que por su intensidad e inflexibilidad, causan malestar subjetivo o deterioro funcional. Las clasificaciones DSM y CIE han proporcionado durante las últimas décadas los criterios y procedimientos para el diagnóstico de los TP; pero debido a que se han basado en el consenso entre expertos y en la tradición psiquiátrica, ninguna de ellas cumple los requerimientos mínimos de fiabilidad y validez esperables de un sistema diagnóstico. Por este motivo las clasificaciones basadas en categorías se están abandonando progresivamente, desplazándose el interés hacia los modelos dimensionales. Sin embargo estos últimos también han sido objeto de crítica; se ha señalado que algunos de los más importantes no abarcan todo el ámbito de la personalidad patológica, rompen con el conocimiento acumulado, prescinden de una estructura jerárquica, carecen de un criterio de trastorno y utilizan exclusivamente autoinformes como herramienta de evaluación. Desde el presente estudio se plantea que una reorganización factorial del eje II del DSM-IV a nivel de los criterios diagnósticos –mediante el cuestionario autoadministrado PDQ-4+- podría generar un modelo de personalidad patológica basado en la evidencia, salvando algunas de las críticas que han recibido los modelos dimensionales. Paralelamente, el estudio de una entrevista diagnóstica posterior a la administración del autoinforme podría proporcionar una guía para combinar ambos métodos de forma que se mejorara la calidad de los resultados en la evaluación de la personalidad patológica. Personality disorders (PD) are enduring and inflexible patterns of behavior, that cause significant distress or functional impairment. DSM and CIE classifications have provided during the past decade the criteria for PD diagnosis; but because they are based on expert’s agreement and psychiatric tradition, none of them fulfills the minimum requirements of reliability and validity that would be expected of a diagnostic system. For this reason, classifications based on categories are backing away, and the main focus goes to dimensional models. Nevertheless, these models have also received criticisms, such as their inability to cover all the range of personality pathology; break with previous knowledge; disregard of hierarchical structure; lack of criteria for disorder and the use of self-report as the unique assessment tool. In this study, we suggest a factorial reorganization of DSM axis II at the diagnostic criteria level – through the self-report PDQ-4+- as a way to produce an evidence-based model of personality pathology, which would overcome some of the criticisms addressed to dimensional models. Additionally, the study of a posterior interview that complements self-report could provide some guidance to combine both methods and thus improve personality pathology assessment.

El proyecto de la tesis doctoral (mención internacional) es un trabajo trifásico de investigación que elabora críticamente el fenómeno de la somatización en entornos de atención primaria de salud entre inmigrantes y nativos (muestra total N = 3,006; inmigrantes N = 1,503 y nativos N = 1,503) en España. Los inmigrantes provienen de cinco regiones étnicas/geográficas: norteafricana, subsahariana, europea oriental, asiática y latinoamericana. El primer estudio explora la relación entre el diagnóstico psiquiátrico y los tipos/frecuencia de síntomas somáticos en los dos grupos de origen, y analiza si los inmigrantes son más propensos a presentar más síntomas somáticos que los pacientes nativos de atención primaria. El segundo estudio, adjunto a la tesis del doctorado, incluye la validación adicional de la “Barcelona Immigration Stress Scale” (BISS) para determinar los factores de riesgo post-migratorios que pueden condicionar la salud mental de los inmigrantes en el país de acogida. El tercer estudio proporciona un análisis pormenorizado de los factores predictivos de somatización en pacientes inmigrantes de atención primaria de salud y contrapartes nativas. El modelo biomédico explicativo de la somatización se contrasta con el modelo cultural, que incluye un paradigma sociocultural de la experiencia y la manifestación de los síntomas somáticos en la atención primaria. El análisis cuantitativo de nuestros datos clínicos ha permitido interpretaciones cualitativas de las diferencias observadas en la presentación de los síntomas somáticos entre los dos grupos. Sugerimos que la aplicación de criterios psiquiátricos en la atención primaria de salud puede concluir en diagnósticos rígidos que no permiten a los profesionales de salud entender el significado de los síntomas somáticos y puede llevar a un reconocimiento insuficiente de ellos o un diagnóstico no pertinente ante la especificidad cultural de las condiciones mentales. Nuestra investigación destaca significativas implicaciones clínicas que informan sobre los factores que influyen los procesos diagnósticos en entornos de atención primaria en una sociedad cada vez más multicultural. The current international PhD dissertation project is a three-fold research work that aims to critically elaborate on the phenomenon of somatization in primary health care settings among immigrants and natives (total sample N=3,006; immigrants N=1,503 and natives N=1,503) in Spain. The immigrants come from five ethnic/geographical regions: North African, Sub-Saharan, Eastern European, Asian and Latin American. The first study explores the relationship between psychiatric diagnosis and types/frequency of somatic symptoms in the two groups of origin, and further examines whether immigrants are more prone to exhibit more somatic symptoms than native-born Spanish primary health care patients. The second study, attached to the PhD dissertation, includes the further validation of the Barcelona Immigration Stress Scale (BISS) with a view to determine the post-migration risk factors that may condition the mental health of immigrants in the country. The third study provides a nuanced analysis of the predictive factors of somatization in immigrant primary health care patients and native counterparts. The biomedical explanatory model of somatization is contrasted against the culture-specific one, which includes a socio-cultural paradigm of the experience and manifestation of somatic symptoms in primary care. The quantitative analysis of our clinical data has allowed qualitative interpretations of the observed differences in the presentation of somatic symptoms between the two groups. We suggest that the application of psychiatric criteria in primary health care may conclude to rigid diagnoses that do not allow health professionals to understand the meaning-making of the somatic symptoms and may lead to under-recognition or mis-diagnosis of a wide range of culture-specific mental conditions. Our research highlights significant clinical implications informing the factors that influence how medical practitioners reach diagnoses in primary care settings in an increasingly multi-cultural society.

Los Signos Neurológicos Menores (SNM), entendidos como alteraciones neurológicas que no tienen una localización específica a nivel cerebral, presentan una mayor prevalencia en los pacientes con esquizofrenia que en la población sana. También se ha descrito una mayor frecuencia de los mismos en los familiares de los pacientes con esquizofrenia (aunque en menor medida que en los pacientes). Algunos aspectos de la asociación de los SNM con el cuadro clínico de la esquizofrenia permanecen sin esclarecer. Otros temas de interés en la literatura se dirigen hacia la relación entre los SNM y los déficits neuropsicológicos observados en la esquizofrenia y su asociación con los cambios estructurales que caracterizan el trastorno. El objetivo general de esta tesis fue el de estudiar la relación entre los SNM y diversos aspectos de la esquizofrenia en una muestra relativamente amplia de pacientes. El primer estudio examinó los correlatos con: a) los síntomas de la enfermedad organizados en los síntomas positivos (delirios y alucinaciones), el síndrome de desorganización (principalmente trastorno formal del pensamiento) y los síntomas negativos, y b) con el deterioro cognitivo, específicamente con dos aspectos concretos del déficit neuropsicológico observados en la esquizofrenia como son la función ejecutiva y la memoria. El segundo estudio evaluó la relación de los SNM con las estructuras cerebrales, específicamente con los cambios en la sustancia gris. Los SNM fueron valorados en ambos estudios a través de una escala detallada y estructurada, la NES de Buchanan y Heinrichs, que ofrece una puntuación total y tres subescalas: integración sensorial, coordinación motora, secuenciación de actos motores complejos. En el primer estudio se examinó la prevalencia de los SNM en una muestra de 78 sujetos con esquizofrenia crónica. También se exploró un grupo de 36 sujetos controles sanos para su comparación. Los síntomas clínicos fueron evaluados utilizando la escala de síntomas positivos y negativos (PANSS) a través de la cual se calcularon las puntuaciones para los síntomas positivos, de desorganización y los síntomas negativos. La función ejecutiva y la memoria fueron evaluadas utilizando dos baterías de pruebas, la BADSy el RBMT. El Coeficiente Intelectual (CI) actual se utilizó como una medida de función intelectual general. Tal y como se esperaba, se encontró que los pacientes esquizofrénicos presentaron una mayor frecuencia de SNM que los sujetos controles. En cuanto a los síntomas clínicos de la enfermedad no se encontró relación entre los SNM y la clínica positiva ni tampoco con la clínica negativa; tan solo hubo evidencia equívoca en la correlación con el síndrome de desorganización. Las puntuaciones de los SNM correlacionaron de forma inversa y fuertemente con todas las puntuaciones de las pruebas cognitivas administradas. Las correlaciones con las puntuaciones de la memoria y de la función ejecutiva se mantuvieron significativas tras controlar la correlación con el deterioro general intelectual. El segundo estudio se llevó a cabo con una muestra de 83 pacientes y un grupo de 60 sujetos controles sanos. Para medir el volumen de la sustancia gris se usó la resonancia magnética y se analizaron las imágenes mediante el análisis de morfometría basada en vóxeles de todo el cerebro. Los pacientes con esquizofrenia mostraron un patrón de reducción de volumen extendido por la corteza que también comprendía diversas estructuras subcorticales. Además, se observó un incremento de volumen de la sustancia gris en el tronco cerebral y mesencéfalo y una pequeña región del cerebelo izquierdo. No se pudieron encontrar clústeres de correlación significativa con la puntuación total de los SNM ni con las subescalas en el grupo de pacientes con esquizofrenia. La discusión de los hallazgos de esta tesis se realizará haciendo particular referencia al fallo en la replicación de los hallazgos previos y la evidencia encontrada en muchos de los estudios revisados. También se discute acerca de las potenciales implicaciones: la hipótesis de la dismetría cognitiva de Andreasen y la idea de que representen un marcador de rasgo o endofenotipo para la enfermedad. Neurological soft signs (NSS), defined as minor neurological abnormalities that do not have localizing value, are established as being present at a higher frequency in patients with schizophrenia than in the healthy population. They are also present at a higher than normal frequency in the relatives of patients with schizophrenia, although at a lower rate than in the patients themselves, leading to considerable interest in their potential role as a marker of vulnerability or predisposition to the disorder. Nevertheless, some aspects of the association of NSS with the clinical features of schizophrenia remain unclear. Other relevant issues concern the relationship between NSS and the cognitive impairment and brain structural changes that also characterize the disorder. The general aim of this thesis was to examine the relationship between NSS and selected aspects of schizophrenia in a relatively large sample of patients. The first study examined a) their association with the symptoms of the disorder, as classified into positive symptoms (delusions and hallucinations), the disorganization syndrome (mainly formal thought disorder) and negative symptoms; and b) with the cognitive impairment seen in the disorder, specifically two major specific deficits, executive function and memory. The second study evaluated the relationship of NSS with brain structural abnormality, specifically changes in grey matter. NSS were assessed in both studies using a detailed scale, the Neurological Evaluation Scale (NES) of Buchanan and co-workers, which provides a total score and three subscale scores: sensory integration, motor coordination, and sequencing of complex motor acts. In the first study, the frequency of NSS was rated in a sample of 78 subjects with chronic schizophrenia. A comparison sample of 36 healthy control subjects was also employed. Clinical symptoms were rated using the Positive and Negative Symptom Scale (PANSS). The Behavioural Assessment of the Dysexecutive Syndrome (BADS) and the Rivermead Behavioral Memory Test (RBMT) were used to measure executive function and memory, respectively; current WAIS IQ was used as a measure of general intellectual function. As expected, the schizophrenic patients showed a higher frequency of NSS than the control subjects. With respect to symptoms, no relationship was found between NSS total or subscale scores and positive or negative symptoms; there was only equivocal evidence for a correlation with the disorganization syndrome. NSS scores correlated inversely and strongly with scores on all the cognitive measures. The correlations with memory and executive function scores remained significant after controlling for the correlation with general intellectual impairment. The second study was carried out on a sample of 83 patients with schizophrenia and a group of 60 healthy controls. Grey matter volume was measured using MRI, and the images were analyzed using whole-brain voxel-based morphometry. The patients with schizophrenia showed a pattern of widespread volume reduction in the cortex, and also in several subcortical structures. They also showed significantly increased grey matter volume in the brainstem and midbrain and in a small region of the left cerebellum. No clusters of significant correlation between NSS total or subscale scores were observed in the patients. The findings are discussed with particular reference to the failure to replicate previous findings of associations between NSS and negative symptoms, as well as the second study’s failure to find an association with structural cerebral changes in schizophrenia, something that has been reported in almost all previous MRI studies. The potential implications of the findings for two current theories of NSS in schizophrenia are also discussed: Andreasen’s hypothesis of cognitive dysmetria and the proposal that they represent a trait marker or endophenotype for the disorder.

La discinesia tardía se observó por primera vez como un efecto secundario tardío de los fármacos antipsicóticos a finales de la década de 1950. Aparece como movimientos involuntarios simples o complejos, repetitivos e involuntarios que típicamente afectan la cara y las extremidades, aunque puede afectar cualquier grupo muscular del cuerpo. La etiología de la discinesia tardía permanece desconocida, pero dado que a veces se pueden observar movimientos similares en pacientes con esquizofrenia no tratados, actualmente se considera que representa una interacción entre el tratamiento farmacológico y algún aspecto del proceso de la propia enfermedad. Los movimientos involuntarios de la discinesia tardía son muy similares a los observados en trastornos neurológicos como la coreoatetosis y la distonía, por lo que desde hace mucho tiempo se sospecha que los ganglios basales desempeñan un papel clave en su patogénesis. Sin embargo, los estudios de imágenes estructurales, primero usando tomografía computerizada (TC) y posteriormente con resonancia magnética (RM), no han encontrado evidencia consistente de que la discinesia tardía esté asociada con cambios de volumen en estas u otras estructuras cerebrales. El objetivo del presente estudio fue examinar si existían cambios estructurales cerebrales asociados a la discinesia tardía, utilizando imágenes estructurales basadas en vóxeles de todo el cerebro. Se compararon grupos relativamente grandes de pacientes con esquizofrenia con y sin discinesia tardía. También se examinó a un grupo de controles sanos. Treinta y dos pacientes con esquizofrenia con discinesia tardía y 49 pacientes sin discinesia tardía, apareados por edad, sexo y coeficiente intelectual premórbido, fueron examinados usando morfometría optimizada basada en vóxeles de todo el cerebro. También se examinó un grupo de comparación de 61 adultos sanos, bien apareados con ambos grupos de pacientes por edad, sexo y nivel intelectual premórbido. Los pacientes con discinesia tardía mostraron un patrón de reducciones de volumen en el lóbulo frontal, temporal, y en estructuras subcorticales, como el tálamo y los ganglios basales, en comparación con los pacientes sin discinesia tardía. Dentro de los ganglios basales, se observaron reducciones de volumen en el núcleo caudado, en menor medida en el putamen, y solo marginalmente en el globo pálido. Los pacientes con discinesia tardía mostraron reducciones significativas del volumen de los ganglios basales en comparación con los controles sanos, pero el volumen de los ganglios basales no fue diferente entre los pacientes sin discinesia tardía y los controles. El presente estudio sugiere que el proceso o los procesos patológicos que subyacen a la discinesia tardía comportan alteraciones estructurales del cerebro. Tardive dyskinesia was first observed as a late appearing side-effect of antipsychotic drugs in the late 1950s. It takes the form of simple or complex involuntary movements that typically affect the face and extremities, although it can affect any part of the body. The aetiology of tardive dyskinesia remains unknown but based on evidence that similar movements can sometimes be seen in untreated patients with schizophrenia, it is currently considered to represent an interaction between drug treatment and some aspect of the disease process of the disorder itself. Given that the involuntary movements of tardive dyskinesia are broadly similar to those seen in neurological disorders such as choreo-athetosis and dystonia, the basal ganglia have long been suspected to play a key role in its pathogenesis. However, structural imaging studies, first using computerized tomography (CT) and later using magnetic resonance imaging (MRI), have not found consistent evidence that tardive dyskinesia is associated with volume changes in these or other brain structures. The aim of the present study was to re-examine the question of brain structural changes associated tardive dyskinesia, using whole brain, voxel based structural imaging. The design was to compare relatively large groups of patients with schizophrenia with and without tardive dyskinesia. A group of healthy controls were also examined. Thirty-two schizophrenic patients with tardive dyskinesia and 49 patients without tardive dyskinesia, matched on demographic variables, were examined using and whole-brain, optimised voxel-based morphometry. A comparison group of 61 healthy adults, who were matched by age, sex and premorbid intelligence quotient to both patient groups, was also examined. Compared to the patients without tardive dyskinesia, those with tardive dyskinesia showed a pattern of volume reductions in the frontal lobe, temporal, and subcortical structures, such as the thalamus and basal ganglia. Within the basal ganglia, volume reductions were seen in the caudate nucleus, to a lesser extent in the putamen, and only marginally in the globus pallidus. The patients with tardive dyskinesia showed significant basal ganglia volume reductions compared to the healthy controls, but basal ganglia volume did not differ between patients without tardive dyskinesia and controls. The findings support the findings of some, but not all, previous structural imaging studies. They suggest that the pathological process or processes which underlie the development of tardive dyskinesia involve brain structural alterations.

L’olfacte i la seva relació amb la salut mental és una àrea de recerca de creixent interès. Les estructures cerebrals lligades a l’olfacte es solapen parcialment amb les àrees implicades en la fisiopatologia dels trastorns psiquiàtrics. Conseqüentment, l’estudi de la funció olfactòria ens permet avaluar d’una forma no invasiva i efectiva la integritat d’aquestes àrees cerebrals, el que pot contribuir a un millor coneixement dels mecanismes fisiopatològics dels trastorns psiquiàtrics i a una major comprensió de la seva fenomenologia clínica. En aquest context, en les darreres dècades s’han publicat nombrosos estudis sobre l’olfacte en les patologies psiquiàtriques. Tot i així, els trastorns d’ansietat han estat escassament abordats. En aquest treball ens proposem l’objectiu d’estudiar la funció olfactòria en el trastorn d’angoixa (TA), focalitzant-nos en qüestions fins ara no tractades en la literatura científica. En el primer article, es descriuen els resultats sobre la sensibilitat olfactòria (llindar de detecció), reactivitat a les olors i consciència olfactòria de 41 pacients amb TA i 41 controls sans. L’exploració s’ha dut a terme mitjançant l’avaluació psicofísica de l’olfacte amb el subtest de detecció olfactòria de l’Sniffin’ Sticks Test i amb l’administració de qüestionaris que recullen informació sobre les altres variables olfactòries (Escala sobre l’impacte afectiu de les olors, Escala relacional sobre l’olfacte i Escala de consciència olfactòria). Tanmateix, s’han obtingut dades sobre l’estat clínic dels participants. Les anàlisis indiquen que els pacients mostren una major sensibilitat olfactòria que els controls així com una major reactivitat a les olors i consciència olfactòria. La severitat del TA està associada positivament amb els qüestionaris olfactoris, però no amb el llindar de detecció. Les variables olfactòries estan interrelacionades en la majoria de casos. Aquestes troballes destaquen la importància de l’olfacte en el TA i les discutim tenint en compte el substrat neural comú entre el processament olfactori i la fisiopatologia del TA, alhora que les relacionem amb les característiques clíniques d’aquest trastorn. En el segon article, presentem les dades sobre les mateixes variables olfactòries estudiades en el primer treball, però amb una mostra ampliada de 60 pacients amb TA i 60 controls sans i afegint una nova variable: la síndrome d’hiperlaxitud articular (SHA). El TA ha estat consistentment associat a aquesta alteració del col.lagen. En la població general, la SHA s’ha relacionat amb una major sensibilitat i reactivitat en algunes modalitats sensorials. Partint d’aquesta base, aquest article té com a objectiu principal analitzar el possible rol de la SHA en la funció olfactòria en el TA. Els resultats confirmen la major sensibilitat, reactivitat i consciència olfactòria dels pacients versus els controls que ja vam trobar en el primer estudi. Els pacients que pateixen la SHA mostren un funcionament superior en tots els dominis olfactoris avaluats en comparació amb els pacients no hiperlaxos. Per altra banda, la SHA i l’ansietat apareixen com a variables predictores de la funció olfactòria. Aquests resultats donen suport de nou a un major funcionament olfactori en el TA i subratllen que tant la SHA com l’ansietat determinen les característiques olfactòries en aquest trastorn., Olfaction and its relation to mental health is an area of growing interest. Brain areas linked to olfaction partially overap with brain areas involved in psychiatric disorders. Consequently, the study of the olfactory function allow us to explore the integrity of these brain areas with a non-invasive and effective method. This may provide information regarding the pathophysiological mechanisms of psychiatric disorders and can help to a better understanding of these clinical phenomena. In this context, many studies on the olfaction in psychiatric disorders have been published in the last decades. However, the anxiety disorders have been scarcely approached. The present study aims to examine the olfactory function in panic disorder (PD) by focusing in questions not addressed until now in the scientific literature. In the first article, we show the results on the olfactory sensitivity (detection threshold), the reactivity to odors and the olfactory awareness of 41 patients with PD and 41 healthy controls. The psychophysical assessment of the olfactory sensitivity was performed by means of the Sniffin’ Sticks Test, specifically the detection threshold subtest. Several questionnaires were administered to collect information regarding the other olfactory variables (i.e. The affective impact of odors scale, The relational scale of olfaction and The odor awareness scale). Likewise, clinical symptoms rating scales were concurrently obtained. The analyses showed that PD patients displayed lower olfactory detecion thresholds (i.e. higher sensitivity) along with an enhanced reactivity to odors as well as a greater olfactory awareness compared to the healthy controls. The severity of PD was significantly associated with the olfactory questionnaires ratings, but not with the detection ability. Olfactory measures were intercorrelated in most cases. These findings highlight the importance of the olfactory function in PD and are discussed in the light of the common neural substates involved in the olfactory processing and the pathophysiology of PD, and also related to the clinical features of this disorder. In the second paper, we present the data on the same olfactory variables examined in the first work, but with an increased sample of 60 patients with PD and 60 healthy controls. Furthermore, we add a new variable in the study: the joint hypermobility syndrome (JHS). PD has been consistently associated to this collagen alteration. In non-clinical samples, JHS has been also related to an enhanced sensitivity and reactivity in some sensorial modalities. Based on this background, the main aim of this paper was to determine the role of JHS in olfactory features. The results confirmed the greater odor sensitivity, reactivity to smells and also the increased odor awareness of patients versus the healthy controls, that we previously found in the first study. Within the patients group, those suffering from JHS displayed higher functioning in all olfactory domains compared to the non-JHS ones. The JHS and anxiety measures emerged as predictor variables of the olfactory function. The present findings support again the increased olfactory function in PD and underline that both, JHS and anxiety, determine the olfactory characteristics in this disorder.

Els fàrmacs antidepressius necessiten unes quantes setmanes per aconseguir una resposta clínica (Trivedi et al., 2006). Una possible explicació és que l’augment de la concentració de serotonina (5-HT) extracel·lular produïda pels inhibidors de la recaptació de serotonina (ISRS) estigui limitada per l’activació dels autoreceptors 5-HT1A. La utilització de molècules que antagonitzin el receptor 5-HT1A i el dessensibilitzin podria escurçar la resposta antidepressiva i/o augmentar-ne l’efecte. Es realitzen dos assajos clínics utilitzant dues molècules amb acció sobre el 5-HT1A: el Pindolol, un fàrmac amb acció antagonista parcial del receptor 5-HT1A i el DU125530 un nou fàrmac amb acció antagonista completa del receptor 5-HT1A. Es revisa la rellevància del receptor 5-HT1A en el tractament antidepressiu que s’exposa al llarg de la introducció. També es realitza un estudi de metaanàlisi dels assajos clínics controlats realitzats amb pindolol afegit al tractament antidepressiu amb ISRS per l’escurçament i potenciació de la resposta antidepressiva en pacients amb depressió no resistent., Antidepressant drugs require several weeks to achieve a clinically meaningful improvement of depression. One explanation is that the extracellular serotonin (5-HT) concentration produced by reuptake blockade of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) is limited by the activation of autoreceptors (5-HT1A). Molecules with an antagonism action on 5-HT1A may be useful to enhance or accelerate antidepressive response of SSRI. Two clinical trial are conducted: one with pindolol, a partial 5-HT1A antagonist and one with DU125530 a new full 5-HT1A antagonist. A review about the relevance of 5-HT1A receptor in the SSRI response is also done exposed too in the introduction part of the thesis. A meta-analysis of randomized controlled trials of pindolol augmentation in patients with nonresistant depression is also performed.

Els models de l’aprenentatge de la por tenen un important rol en la comprensió dels trastorns d’ansietat i el seu tractament. Un dels paradigmes més emprats per la recerca de la por és el condicionament clàssic, en el que un estímul inicialment neutre, després de ser associat repetidament amb un estímul incondicionat, es converteix en un estímul condicionat que genera una resposta de por (adquisició de la por). Si l’estímul condicionat es presenta repetidament sense l’estímul incondicionat, la resposta de por disminueix (extinció dins la sessió). Quan el participant torna al context on es va donar l’extinció dins la sessió, apareix de nou la memòria de l’extinció de la por (record de l’extinció). L’extinció de la por (extinció dins la sessió i record de l’extinció) tradicionalment s’ha considerat un procés equivalent a la teràpia d’exposició (el tractament més eficaç per la majoria de trastorns d’ansietat) però aquesta relació pràcticament no ha estat estudiada. Per altra banda, un concepte que ha guanyat reconeixement en relació als trastorns d’ansietat és el control atencional (l’habilitat de regular la distribució atencional, incloent les habilitats per a mantenir l’atenció sostinguda, ignorar distractors i desplaçar el focus atencional entre diferents tasques). En aquest estudi hem explorat, per una banda, si les diferències individuals en l’extinció dins la sessió i el record de l’extinció estaven associades amb els resultats de la teràpia d’exposició. En segon lloc, vam estudiar la relació entre les diferències individuals en l’extinció dins la sessió i el record de l’extinció i el control atencional en condicions no emocionals. 50 participants amb por de les aranyes van participar en un paradigma d’aprenentatge de la por de dos dies, en una breu teràpia d’exposició així com en un tasca que mesurava el control atencional. Els resultats indicaven que una millor extinció dins la sessió estava relacionada amb millors resultats durant la teràpia d’exposició. Per altra banda, alguns components del control atencional van predir una major capacitat d’extinció dins la sessió i record de l’extinció. Els nostres resultats donen suport a la relació entre extinció de la por i teràpia d’exposició i fan una primera aportació a la relació entre l’extinció de la por i el control atencional en condicions no emocionals. Futures investigacions són necessàries per poder cercar aplicacions clíniques que millorin els resultats de la teràpia d’exposició., Fear learning models have a key role in our understanding of anxiety disorders and their treatment. One of the more established paradigms in the research on fear is classical conditioning, in which an initially neutral stimulus, after being repeatedly associated with an unconditioned stimulus, becomes a conditioned stimulus and elicits a fear response (fear acquisition). If the conditioned stimulus is presented repeatedly without the unconditioned stimulus, the fear response shows a decrease (extinction learning). If the subject comes back to the context where extinction learning took place, usually shows a recovery of the fear extinction memory (extinction recall). Fear extinction (extinction learning and recall) has been considered a form of exposure therapy (the most effective treatment for most anxiety disorders) but this is an assumption that has not been tested experimentally. Another concept that has gained recognition among anxiety is attentional control (the ability to regulate attention allocation, including our ability to maintain sustained attention, ignore distractors, and shift attention between tasks). Here, we tested whether individual differences in fear extinction (learning and recall) in the laboratory were associated with the outcomes of an exposure therapy. Furthermore, we studied whether individual differences in fear extinction (learning and recall) were associated with individual differences in non-emotional attentional control. 50 participants with fear of spiders participated in a two-day fear-learning paradigm, and then underwent a brief exposure therapy and performed an attentional control task. Results showed that enhanced extinction learning was associated with better exposure therapy outcome. Moreover, some components of attentional control predicted enhanced extinction learning and recall. Our results support the idea that individual differences in fear extinction learning may be associated with exposure therapy outcome, and provide first evidence about the association between fear extinction and non-emotional attentional control. Future research is necessary to search for clinical applications that improve exposure therapy outcomes.

Introducción: Es conocida la elevada psicopatología asociada a los diferentes subtipos de pacientes con trastornos gastrointestinales funcionales (TGF) y la dificultad para el gastroenterólogo para detectarla y manejarla, pudiendo generar diagnósticos digestivos tardíos y en ocasiones erróneos. Los trastornos de la motilidad gastrointestinal (TMG) han sido menos estudiados desde ésta perspectiva. Tener en cuenta la experiencia subjetiva del paciente en relación a su enfermedad en comparación con la evaluación del gastroenterólogo y el nivel de incongruencia entre los dos puede ser de utilidad en el abordaje de estos pacientes. Objetivos: Estudiar la psicopatología, la calidad de vida y los rasgos de personalidad en una muestra de pacientes ingresados para estudio de la motilidad digestiva en una unidad hospitalaria altamente especializada. Por otro lado, se investigó la incongruencia de la funcionalidad evaluada por clínicos y pacientes y su relación con la psicopatología. Metodología: La presente investigación se describe como un estudio observacional, transversal, de pacientes que ingresan en la unidad de hospitalización digestiva para estudio de la motilidad gastrointestinal. Durante dos años, se incluyeron en este estudio todos los pacientes hospitalizados para la evaluación de la función motora gastrointestinal en una unidad de patología digestiva altamente especializada, de un centro de referencia terciario. Se incluyeron un total de 103 pacientes y fueron evaluados por el psiquiatra en las primeras 72 horas posteriores a la admisión al hospital. Se llevó a cabo una entrevista clínica y se administraron las siguientes escalas autoaplicadas: HADS, SCL-90-R, TAS-20, SF-36 y NEO-FFI-R. A nivel digestivo se realizaron las pruebas de motilidad oportunas así como la administración del Karnofsky Performance Status Scale (KPS) para evaluar la funcionalidad. Se definió la variable incongruencia como la diferencia entre KPS y las subescalas de funcionamiento físico del SF-36 (ambos en rango 0-100). Resultados: No se detectaron diferencias destacables entre los dos grupos en relación a datos sociodemográficos, rasgos de personalidad ni psicopatología. Sin embargo, la correlación de la funcionalidad medida por el clínico con el funcionamiento físico subjetivo fue alta y estadísticamente significativa sólo en el caso de los pacientes diagnosticados de TMG. La incongruencia entre la evaluación clínica y subjetiva de la funcionalidad correlacionó con todas las subescalas del SCL-90R. Cuando estratificamos por grupo de diagnóstico digestivo, en el grupo de TGF todas las subescalas del SCL-90R correlacionaron con la incongruencia mientras que en el grupo de TMG sólo fue significativa la correlación con somatización. Los análisis de covarianza no mostraron diferencias estadísticamente significativas en los niveles de psicopatología entre los grupos de diagnóstico digestivo al controlar por la incongruencia. En cambio, ésta última, mostró covariación estadísticamente significativa en todos los casos, por lo que la incongruencia mostró mayor capacidad predictiva de psicopatología que el diagnostico gastrointestinal per se. Usando modelos lineales generales, se encontró que la incongruencia era la variable con mayor relación con las variables psicopatológicas, incluso controlando por diagnóstico. Se encontraron interacciones entre la incongruencia y el diagnóstico digestivo (TMG vs. TGF), que refleja que los pacientes con TGF cuya evaluación subjetiva del funcionamiento es incongruente con la del clínico, tienen niveles más altos de psicopatología en comparación con pacientes afectos de TMG, en casi todos los casos independientemente de la incongruencia en estos últimos. Conclusiones: La psicopatología parece estar relacionada con las diferentes percepciones de la enfermedad que tienen clínicos y pacientes. La incongruencia del paciente y del clínico puede utilizarse como una herramienta simple de cribaje de psicopatología o distrés psicológico, especialmente entre los pacientes con trastornos gastrointestinales funcionales, facilitando los procesos de interconsulta psiquiátrica., Introduction: Psychopathology is highly associated with different subtypes of patients diagnosed of functional gastrointestinal disorders (FGDs). It is known by the gastroenterologist’ the difficulty to detect and manage psychopathology, generating late and sometimes erroneous digestive diagnoses. Gastrointestinal motility disorders (GMDs) have been less studied from this perspective. Taking into account the subjective experience of the patient in relation to their disease, compared to the evaluation of the gastroenterologist and the level of incongruence between the two may be useful in the approach of these patients. Objectives: To study psychopathology, quality of life and personality traits of patients admitted for specialized assessment in an inpatient tertiary Digestive Unit. On the other hand, the incongruence of the functionality evaluated by clinicians and patients and its relation with psychopathology was investigated. Methods: The present research is described as an observational, cross-sectional study. We included all patients hospitalized for evaluation of gastrointestinal motor function in a highly specialized Digestive Unit based at a tertiary referral center during two years. A total of 103 patients were included and evaluated by the psychiatrist within 72 hours of admission to the hospital. A clinical interview was conducted and the following self-administered scales were used: HAD, SCL-90-R, TAS-20, SF-36 and NEO-FFI-R. Digestive diagnostic tests were performed; to evaluate the functionality Karnofsky Performance Status Scale (KPS) was used. The incongruence variable was defined as the difference between KPS and the physical performance subscales of the SF-36 (both in the 0-100 range). Results: There were no remarkable differences between the two groups in relation to sociodemographic data, personality traits or psychopathology. However, the correlation of the functionality measured by the clinician with the subjective physical functioning was high and statistically significant only in the case of patients diagnosed with GMDs. Incongruence between the clinicians’ and patients’ evaluation of functionality correlated with all SCL-90-R subscales. When stratified by digestive diagnosis group, all SCL-90-R subscales correlated with incongruence in the FGDs group, whereas only the correlation with somatization was statistically significant among patients with GMDs. Covariance analyses did not show statistically significant differences in the levels of psychopathology among the digestive diagnosis groups when controlling for incongruence. In contraposition, this incongruence data showed statistically significant covariation in all cases, so the incongruence showed a greater predictive capacity for psychopathology than gastrointestinal diagnosis per se. Using general linear models, it was found that incongruence was the variable with stronger relationships with psychopathological variables, even when controlled by diagnosis. Interactions between incongruence and digestive diagnosis were found (GMDs vs. FGDs), demonstrating that patients with FGDs whose subjective performance evaluation is inconsistent with that of the clinician, have higher levels of psychopathology compared to patients with GMDs, in most cases regardless of incongruence in the latter. Conclusions: Psychopathology seems to be related to the different perceptions of the disease that the clinicians and the patients have. Patient and clinician incongruence can be used as a simple screening tool for psychopathology or psychological distress, especially among patients with functional gastrointestinal disorders, facilitating psychiatric liaison consultations.

Los animales de compañía ocupan un importante lugar en las sociedades occidentales. Así pues, tiene sentido que se preste atención a la influencia que estos animales ejercen en la sociedad, desde los problemas generados por la convivencia con animales de compañía, hasta los beneficios que aportan a nivel individual y social. Y es la antrozoología la ciencia que esta relación entre humanos y el resto de animales. Mediante esta tesis se pretende, en primer lugar, a partir de muestras de población española, añadir investigación en el ámbito de la antrozoología internacional, ampliando el conocimiento de cómo es a nivel psicosocial la relación o vínculo con los animales de compañía, mediante el estudio de estas relaciones desde tres ángulos diferentes y complementarios: - La existencia de un vínculo humano-animal en la convivencia rutinaria entre un animal de compañía y el ser humano adulto que es su propietario. - El aprovechamiento consciente de este vínculo humano-animal, mediante la aplicación terapéutica del mismo. - La existencia de un vínculo humano-animal disfuncional en determinados individuos humanos. El objetivo general de esta tesis doctoral es profundizar en la relación que se establece entre el ser humano y los animales de compañía, tanto en su vertiente positiva como negativa. Para estudiar el vínculo humano-animal en la convivencia con los animales de compañía, se llevó a cabo un estudio con una muestra de conveniencia de participantes voluntarios propietarios de perros en España. El objetivo era explorar la existencia de diferentes patrones de relación de las personas con sus perros y los factores y/o variables que pudieran contribuir en los diferentes patrones de relación propietario-perro, desde el punto de vista de la percepción del propietario. Tras recopilar 1140 respuestas y analizar los resultados, encontramos dos patrones diferenciados de propietarios de perro (según su relación propietario-perro), un tipo emocional y otro pragmático. Para estudiar la aplicación terapéutica de la relación humano-animal se llevó a cabo un ensayo clínico controlado a pequeña escala de un programa de terapia asistida con animales (TAA) para pacientes con esquizofrenia incluidos en un proceso de rehabilitación psicosocial. El objetivo era conocer los efectos del programa de TAA en un grupo de pacientes (grupo tratamiento) en comparación con un grupo control, que realizaba otro tipo de programas del proceso de rehabilitación psicosocial. Los resultados encontrados evidenciaron que los pacientes del grupo tratamiento mostraban, significativamente, una mayor adherencia al programa y una mayor mejoría en la sintomatología negativa en comparación con el grupo control. Como aspecto psicopatológico relacionado con los animales de compañía decidimos estudiar el trastorno de acumulación de animales, puesto que no existían datos previos ni en España ni en Europa. Así, realizamos un estudio retrospectivo de recopilación de 24 casos en España con el objetivo de caracterizar este tipo de trastorno y poder comparar con datos previos. Encontramos que el perfil más habitual de acumulador corresponde a una persona (hombre o mujer) mayor de 65 años que vive sola, que acumula un promedio de 50 animales, la mayoría comprometidos en su bienestar, pertenecientes a una sola especie (perros principalmente y gatos en menor medida), que presenta una gran comorbilidad con el trastorno de acumulación de objetos (44% de los casos) y con un curso crónico de más de 5 años de acumulación. Estos datos exponían una gran similitud con los estudios previos en países anglosajones, apoyando la idea de que este trastorno de acumulación de animales es transversal en cualquier sociedad humana., Companion animals hold an important position in western societies. Hence, it is sensible to pay attention to the way companion animals influence the society. The consequences of the companion animals presence in our society include problems and benefits, individual or social, of living with them. Through this thesis we intended, first of all, add scientific evidence to international anthrozoology research from Spanish population samples. We tried to extend knowledge of the psychosocial aspects of the relationship or bond between human and companion animals, through studying these relationships from three different but complementary aspects: - The existence of a human-animal bond in the routine cohabitation between companion animals and adult human beings. - The conscious utilization of the human-animal bond for therapeutic purposes. - The existence of some human individuals presenting dysfunctional human-animal bond. The global objective of this thesis consists of going further into the issue of the relationships between human beings and companion animals, thouching negative and positive aspects. With the aim of studying human-animal bond in the area of cohabitation between companion animals and their adult human owners, we conducted a study with a convenience sample of volunteer Spanish dog owners. Our objective consisted of, first, exploring the existence of different patterns of owner-dog relationship, and, second, trying to find out the factors and/or variables that could contribute to different patters of owner-dog relationship. We could compile 1140 complete questionnaires. After analysing all data, we found two different patterns of dog owners (from the owner’s perspective): a more emotional dog owner profile and a more pragmatic dog owner pattern. To study the therapeutic approach of the human-animal bond we conducted a small-scale randomized controlled trial of an animal assisted therapy program (AAT) for patients with schizophrenia who were enrolled in a conventional psychosocial rehabilitation process. The aim of this study was to figure out the effects of the AAT program for a treatment group of patients participating in AAT sessions, in comparison with the effects of other rehabilitation activities for a control group. The results showed that AAT treatment group showed statistically significant better results of adherence to treatment and of improvement of schizophrenia negative symptoms. We also wanted to study a psychopathological aspect of human relationships with companion animals. We decided to focus our attention on an understudied disorder called animal hoarding, since there were no recorded data from Spain or other European countries. So, we conducted a retrospective study of animal hoarding cases compilation. We recorded 24 cases of animal hoarding in Spain with the aim of characterization of the animal hoarding disorder to be able to compare those characteristics with previous research.. We found that the most frequent profile of animal hoarder was a old (older than 65 years of age) person (man or woman) who lives alone and hoards a mean of 50 animals per case. Most cases showed animal welfare impairment. Usually the animal hoarder only had one species (mainly dogs and secondarily cats). There was an important comorbidity of animal and object hoarding (44% of cases). And most cases had a long course of hoarding (longer than 5 years). This characteristics exhibit many similarities with previous research in anglosaxon countries. These results support the idea that animal hoarding may be a ubiquous disorder in any human environment.

La presente Tesis Doctoral presenta una serie de estudios centrados en los efectos de la manipulación neonatal temprana (NH, “neonatal handling”) sobre respuestas de ansiedad/estrés y atencionales-cognitivas. Todos los estudios se llevaron a cabo utilizando las cepas de ratas Romanas consanguíneas, que han sido seleccionadas bi-direccionalmente por su excelente (RHA) vs extremadamente pobre (RLA) adquisición de la respuesta de evitación activa en dos sentidos. La cepa de ratas RLA es más ansiosa/temerosa que las hypoemocionales RHA, quienes a su vez presentan mayor impulsividad y peor rendimiento atencional-cognitivo. Nuestro trabajo está dirigido a dos objetivos principales: (i) evaluar posibles efectos positivos del NH en respuestas de ansiedad/estrés y en procesos atencionales/cognitivos en ambas cepas de ratas. (ii) evaluar diferencias volumétricas (resonancia magnética estructural) entre ambas cepas de ratas en regiones cerebrales relacionadas con la ansiedad, el estrés y procesos cognitivos, así como los efectos a largo plazo del NH sobre tales procesos y áreas cerebrales. Se realizaron tres estudios: los estudios 1 y 2 evalúan los efectos del NH sobre respuestas de ansiedad y respuestas hormonales post-estrés, así como sobre los volúmenes de regiones cerebrales relacionadas con la ansiedad o el estrés (hipocampo, amígdala). En el estudio 3 se evaluaron los efectos del NH sobre el filtraje atencional (PPI) y funciones ejecutivas (memoria/aprendizaje espacial y memoria de trabajo) en ambas cepas de ratas. Se incluyeron también medidas de volúmenes de áreas cerebrales asociadas a dichas tareas atencionales/cognitivas (córtex prefrontal medial, córtex cingulado anterior, núcleo accumbens, ventrículos laterales). Los resultados indican que: i) el NH reduce la ansiedad y las respuestas hormonales al estrés en ambas cepas de ratas, especialmente en las RLAs, mientras que también mejora los niveles de PPI y la memoria de trabajo en las ratas RHA; ii) respecto a las ratas RHA, la cepa de ratas RLA presenta mayor volumen de amígdala, hipocampo y corteza prefrontal medial, y un volumen mucho menor de los ventrículos laterales; iii) el NH reduce el volumen de la amígdala en ambas cepas, así como el volumen hipocámpico en la cepa de ratas RLA. En conclusión, el NH induce perdurables efectos positivos en ambas cepas (efectos anti-ansiedad/estrés en las RLA, y mejora de la PPI y de la memoria de trabajo en las RHA). Los resultados de PPI, cognitivos y volumétricos permiten proponer que las ratas RHA podrían ser consideradas como una herramienta útil para el estudio de al menos algunos déficits cognitivos y aspectos neurobiológicos asociados a la esquizofrenia., The present Doctoral Thesis reports a series of studies dealing with the effects of neonatal handling (NH) treatment on anxiety/stress and attentional-cognitive processes. All the studies were performed using the inbred Roman rat strains, which have been bi-directionally selected by their very good (RHA) vs extremely poor (RLA) acquisition of the two-way active avoidance response in the shuttle-box task. RLA rats are more anxious/fearful than their hypoemotional RHA counterparts, which in turn display higher impulsivity and worse attentional/cognitive performance than the former. Our work was aimed to address two main objectives: First, to evaluate the potential NH-improving effects on both, the anxiety/stress and attentional/cognitive profiles of both strains of rats. Secondly, to evaluate regional volumetric differences (using structural MRI) between both rat strains in brain areas related to anxiety, stress and cognition, as well as the eventual long-lasting effects of NH on anxiety- and attention/cognition-related brain regions. To this aim, three studies were conducted: Study 1 and Study 2 were mainly focused on anxiety/stress responses. Thus, we evaluated the effects of NH on anxiety/fear phenotypes, on post-stress hormonal responses and on the volume of specific brain areas involved in anxiety/stress processes (e.g. hippocampus, amygdala). Study 3 was aimed at evaluating some attentional/cognitive processes in RHA and RLA rats, as well as the potential NH effects on sensorimotor gating (prepulse inhibition, PPI) and executive functions (spatial learning/memory and working memory) in both rat strains. The volume of relevant brain areas (medial prefrontal cortex, anterior cingulate, nucleus accumbens, lateral ventricles) was also measured through MRI. Our results showed that: i) NH reduced anxiety and stress hormone responses in both strains of rats, with some effects being more marked in RLA rats, whereas NH also improved PPI and working memory in RHA rats; (ii) compared with their RHA counterparts, RLA rats showed enlarged amygdala, hippocampus and medial prefrontal cortex, and a dramatic reduction in the volume of the lateral ventricles; iii) NH induced a global reduction of amygdala volume in both strains, and also reduced hippocampus volume in RLA rats. In conclusion, NH induced improving effects on both strains of rats (anti-anxiety/stress effect in the RLA strain, and improvement of PPI and working memory in RHA rats). On the basis of PPI, cognitive and brain volumetric measures, it is proposed that the RHA rat strain could be a useful tool for the study of, at least some, relevant symptoms or neurobiological features relevant to schizophrenia.

En aquesta Tesi es presenten quatre estudis que tenien l’objectiu de validar les rates romanes (RHA-I i RLA-I) com a model animal d’alguns símptomes rellevants per a l’esquizofrènia. L’Estudi 1 tenia com a objectiu principal fer la caracterització conductual de les rates romanes d’alta i baixa evitació (RHA-I i RLA-I, respectivament) i de les rates genèticament heterogènies NIH-HS en dues tasques relacionades amb els símptomes de l’esquizofrènia, com són els dèficits de filtratge atencional, mesurats amb la inhibició de la resposta de sobresalt per un prepols (PPI), i els dèficits de memòria de treball. A l’Estudi 2 es van investigar els efectes de l’aïllament social, sobre diverses conductes/fenotips: el filtratge atencional (PPI), l’ansietat, la hiperactivitat motora i la memòria. A l’Estudi 3 es van avaluar els efectes de substàncies antipsicòtiques (haloperidol i clozapina) i propsicòtiques (apomorfina, MK-801, DOI) sobre la PPI i l’activitat motora. Finalment, el quart estudi tenia l’objectiu d’estudiar les diferències d’expressió gènica de HTR1A i HTR2A entre les soques romanes, i entre rates NIH-HS seleccionades pel seus nivells extrems de PPI. Els resultats de l’Estudi 1 mostren que les rates RHA-I, comparades amb les RLA-I i les NIH-HS, tenen dèficits de PPI i de memòria de treball, i que les rates NIH-HS presenten valors alts (semblants als de les rates RLA-I) tant de PPI com de memòria de treball. A més a més, els resultats mostren correlacions positives entre la PPI i la memòria de treball. A l’Estudi 2, les rates RHA-I aïllades socialment manifesten dèficits de PPI, augment de l’ansietat, hiperactivitat i dèficits d’aprenentatge. A l’Estudi 3 vam observar que les rates RHA-I són més sensibles als efectes dels agonistes/antagonistes dopaminèrgics (apomorfina/haloperidol) sobre la PPI. Per altra banda, les rates RLA-I són més sensibles als efectes dels fàrmacs agonistes/antagonistes serotoninèrgics (DOI/clozapina) i a l’ antagonista NMDA (MK-801) sobre la PPI. Els resultats de l’Estudi 4 mostren diferències entre soques en l’expressió gènica al còrtex prefrontal (dels gens HTR1A i HTR2A) i a l’estriat (del gen HTR2A), on les rates RHA-I mostren un increment de l’expressió en ambdós casos. Les rates NIH-HS seleccionades pels seus nivells de PPI també mostren diferències d’expressió del gen HTR1A al còrtex prefrontal. Globalment, els estudis augmenten la validesa aparent (Estudi 1 i 2), la validesa predictiva (Estudi 3) i la validesa de constructe (Estudi 4 i el 2 en menor mesura) de les rates RHA-I com a model animal d’alguns dels símptomes relacionats amb l’esquizofrènia., In this Thesis we present four studies that were aimed at validating the Roman rat strains (RHA-I and RLA-I) as an animal model of some schizophrenia-relevant symptoms. Study 1 was devoted to behaviorally characterize the Roman high- (RHA-I) and low-avoidance (RLA-I) rats, and the genetically heterogeneous rats (NIH-HS), in two tasks related to some schizophrenia-relevant symptoms, i.e. prepulse inhibition of the startle response (PPI, a measure of sensorimotor gating) and spatial working memory measured in the Morris water maze. In Study 2, we investigated the effects of chronic social isolation on several behaviours/phenotypes in the Roman rats: sensorimotor gating (PPI), anxiety, locomotor hyperactivity and spatial memory. In Study 3 we evaluated the effects of several antipsychotics (haloperidol and clozapine) and propsychotics (apomorphine, DOI and MK-801) on PPI and locomotor activity. Finally, Study 4 was aimed to evaluate whether there are differences in gene expression (of the HTR1A and HTR2A genes) between the Roman rat strains, and to see if these differences also appear between NIH-HS rats selected for their extremely high or low levels of PPI. The results of Study 1 show that RHA-I rats have PPI and working memory deficits and that NIH-HS rats present high levels of PPI and working memory. There are positive associations between PPI and working memory, since rats with high PPI (RLA-I and NIH-HS) also have a better performance in the working memory task. In Study 2, the socially-isolated RHA-I rats exhibit PPI deficits, increased anxiety, locomotor hyperactivity and spatial learning deficits. Study 3 shows that RHA-I rats are more sensitive to the effects of dopamine agonists/antagonists (apomorphine/haloperidol) on PPI, whereas RLA-I rats are more sensitive to the effects of serotonin agonists/antagonists (DOI/clozapine) and to the NMDA antagonist (MK-801) in the PPI test. The results of Study 4 show differences in gene expression between the Roman rats in the prefrontal cortex (HTR1A and HTR2A genes) and in the striatum (HTR2A gene), with RHA-I rats having enhanced expression of these genes. The NIH-HS rats selected for their extreme PPI levels also show differences of expression of the HTR1A gene in the prefrontal cortex. As a whole, the studies of the present Thesis increase the apparent validity (Study 1 and 2), the predictive validity (Study 3) and construct validity (Study 4 and Study 2 to a lesser extent) of the RHA-I rats as an animal model of some of the symptoms related to schizophrenia.

Introducció: La població llatinoamericana esta permanentment creixent als Estats Units i a Espanya, fet que planteja importants reptes als sistemes de salut pública en ambdós països, des de la limitada accessibilitat als serveis de salut mental i substancies fins a la baixa qualitat i la manca de continuïtat del tractament. La recerca sobre les barreres especifiques de la població llatinoamericana a l’accés i a la retenció als servies de salut mental i de substàncies i el seu rol a la hora de predir l’adherència al tractament es escassa. En aquest projecte de recerca, ens proposem identificar barreres d'accés i retenció i els factors clínics, socials i culturals relacionats a les barreres i als serveis. A més, avaluem com aquests factors i barreres en l'atenció afecten la retenció a un tractament integrador culturalment adaptat per a Llatins amb trastorns de salut mental i substancies. Mètodes: aquest treball de doctorat inclou investigació clínica, amb un estudi d'observació i un d'intervenció i una revisió crítica del tema. Els participants han estat reclutats prospectiva ment a la comunitat en tres ciutats: Boston, Madrid i Barcelona. Després d'examinar els símptomes de salut mental i abús de substàncies, es van recollir dades sobre barreres percebudes, símptomes clínics, coneixements en salut, discriminació i variables sociodemogràfiques. Per el segon estudi, els participants elegibles van ser assignats aleatòriament per rebre el Programa d'Intervenció Integral per a Problemes Duals i Acció precoç (IIDEA), una intervenció de psicoteràpia culturalment sensible basada en la teràpia cognitiva-conductual (CBT), la psicoeducació i el “mindfulness” i es va avaluar l'adhesió a aquesta intervenció. El primer article publicat es un estudi observacional que descriu les barreres a la retenció als serveis de salut mental i substancia en la població llatina i compara diferencies entre els dos països. El segon estudi presenta l’avaluació de la relació entre les barreres percebudes prèviament a rebre el tractament i l’adherència a la intervenció al programa IIDEA. Finalment, es presenta una revisió crítica de la literatura que valora l'accés i la retenció a l'atenció dels immigrants que complementa el projecte de recerca. Resultats: les barreres que reflecteixen l'autosuficiència "Voler solucionar el problema un mateix", la desconfiança en els serveis de salut mental i de substancies, "Pensant que el tractament no funcionarà" i "No estar segur d'on anar o qui ha de veure" van ser els les barreres més freqüentment registrades per als immigrants llatins. Es van trobar diferències en les barreres segons el lloc d’estudi. També es van trobar dues barreres específiques associades a l'ús de serveis de salut mental i de substancies. Pel que fa a la retenció a la intervenció de l'IIDEA, els Llatins que van que presentaven més de tres barreres van mostrar una major finalització del programa en comparació amb els que en presentaven menys, una diferència que va ser significativa. La barrera que reflectia una falta de confiança en els serveis de salut mental i substancies va resultar significativament associada a una major retenció i fins i tot a la finalització del programa. La Educació i la discriminació percebuda van resultar esser predictors per completar el programa IIDEA. La revisió critica de la literatura presenta algunes solucions i alternatives per millorar l’accés i la retenció als serveis de salut mental i de substàncies per a la població immigrant. Conclusions: Aquesta tesi destaca la importància d'avaluar les barreres en l'atenció sanitària en la població immigrant. Es necessària una millor adaptació dels serveis de salut mental i substancies a la població immigrant per tal de superar barreres com l’autosuficiència i la desconfiança i així millorar l'accés i la retenció en l'atenció als serveis de salut mental i substancies., Background: Growing Latino population in U.S. and Spain poses important challenges for public health systems in both countries, from limited accessibility of behavioral health services to low quality and lack of continuity of care. There is a paucity of research that identifies the specific barriers and their role on predicting adherence to mental health and substance abuse treatment within Latino populations and investigates whether these variables change depending on the host country. In this research project, we aim to identify barriers to access and retention and the clinical, social and cultural factors related to them. Moreover, we assess how these factors and barriers in care influence treatment retention of a culturally adapted integrative therapy for Latinos with behavioral disorders. Methods: This research work included a clinical research body, with an observational and an interventional component and a critical review on the topic. Participants were recruited prospectively in the community in three sites; Boston, Madrid and Barcelona. After being screened for mental health and substance abuse symptoms, data on perceived barriers, clinical symptoms, health literacy, discrimination and socio-demographic variables was collected. Eligible participants were randomized for receiving the Integrative Intervention for Dual Problems and Early Action program (IIDEA), a cultural sensitive psychotherapy intervention based on Cognitive Behavioral Therapy (CBT), psychoeducation and mindfulness. Adherence to this intervention was assessed. The observational study that described barriers to retention to treatment among Latinos was first published. A second study assessing the relationship between previously reported barriers to care and adherence to the IIDEA intervention was written and submitted for publication. Finally, a critical review of the literature assessing access and retention to care among Latino immigrants complemented the research project. Results: Barriers that reflect self-reliance “Wanting to handle the problem on one’s own”, mistrust on behavioral health care systems, “Thinking that treatment would not work”, and “Being unsure of where to go or who to see” were the most frequently reported barriers for Latino immigrants. Differences in reported barriers were found across sites. Two specific barriers were also found to be associated with use of behavioral services. Regarding retention to the IIDEA intervention, Latinos who reported at least one barrier at baseline presented a higher retention to the program compared to those participants who did not report any barrier. Participants that reported more than three barriers showed greater completion of the program compared to those who reported less than three barriers, a difference that was also significant. Mistrust in the behavioral services reported barrier was significantly associated with greater retention in the program. Education and perceived discrimination were found to be predictors for completing the IIDEA program. Conclusions: This thesis points out the importance of assessing barriers in health care. Efforts to improve behavioral health services must be tailored to immigrants ‘context, with attention to overcoming attitudes of self-reliance, cultural mistrust and outreach to improve access to and retention in care among Latino immigrants.

La esquizofrenia es un trastorno psiquiátrico grave, un síndrome complejo y heterogéneo originado por la alteración del desarrollo del cerebro por factor genéticos o ambientales. Las bases genéticas pueden estar presentes en individuos sin enfermedad como en hermanos de pacientes y pueden ser identificadas a través de marcadores biológicos. Los signos neurológicos menores son discretas alteraciones sensitivo-motoras asociadas con un desarrollo cerebral alterado que se han propuesto como un endofenotipo de la esquizofrenia. Un perfil específico de temperamento y carácter así como la presencia de rasgos de personalidad esquizotípicos también se han relacionado con rasgos de personalidad esquizotípicos se han propuesto como un marcador de vulnerabilidad a la esquizofrenia. La etiopatogénesis de la esquizofrenia sugiere que puede haber una “alteración progresiva del neurodesarrollo”. Esta visión aboga por una alteración en los circuitos funcionales que implican áreas de asociación heteromodal más que alteraciones específicas en un área concreta del cerebro. El objetivo de este estudio es explorar las anomalías de conectividad funcional en el Default Mode Network relacionados con la asociación entre signos neurológicos menores y rasgos de personalidad en la esquizofrenia. Para investigar esta asociación se plantea un estudio transversal comparando un grupo de pacientes con esquizofrenia, un grupo de parientes no afectos de pacientes y un grupo de sujetos sanos, para explorar la asociación de estos posibles marcadores biológicos de esquizofrenia se estudio: a) Asociación entre signos neurológicos menores y rasgos de personalidad : Inventario de temperamento y carácter TCI, Cuestionario de personalidad esquizotípica SPQ) y una evaluación de los signos neurológicos menores. b) Asociación entre cambios en la conectividad cerebral en el default mode network con la presencia de signos neurológicos: fMRI en estado de reposo.. El principal hallazgo de este estudio es que los pacientes con esquizofrenia y los parientes no afectos presentan un perfil específico de temperamento y carácter con más rasgos de personalidad esquizotípicos que se correlacionan con una mayor presencia se signos neurológicos menores. Los resultados revelan que la asociación entre estos posibles biomarcadores a nivel teórico como el temperamento (especialmente la evitación del daño, la búsqueda de recompensa y la persistencia) y el carácter (especialmente la autodirección y la cooperación) que se correlaciona con la presencia de signos neurológicos menores en toda la muestra. También los rasgos esquizotípicos de personalidad mostraron una fuerte correlación con la presencia de signos neurológicos menores en toda la muestra. Los resultados muestran la susceptibilidad a los signos neurológicos menores y a la esquizofrenia está relacionada en ambos casos con diferencias individuales en aspectos de personalidad en parientes no psicóticos de pacientes con esquizofrenia. Estos hallazgos subrayan el valor de usar ambos parámetros para el estudio de poblaciones de riesgo. Los resultados de neuroimagen mostraron cambios en la conectividad de las redes neuronales por defecto posiblemente asociados a la presencia de signos neurológicos menores. Estos hallazgos apoyan la teoría de la dismetría cognitiva como una posible disfunción en las conexiones córtico-tálamo-cerebelares. Este modelo también podría explicar la diversidad de síntomas de la esquizofrenia y sus asociaciones (como en este estudio que incluye personalidad y funciones sensitivo-motoras)., Schizophrenia is a severe psychiatric disorder that has a profound effect on both the individuals affected and society. This common mental illness is a complex, heterogeneous behavioural and cognitive syndrome that seems to originate from disruption of brain development caused by genetic or environmental factors, or both. The genetic basis may be present in individuals without disease, as in the case of relatives of patients, being detectable through biological markers. Neurological soft signs (NSS) are discrete sensorimotor impairments associated with deviant brain development that were postulate as an endophenotype of schizophrenic spectrum disorder. Also the personality traits have been proposed as a vulnerability marker in schizophrenia. A specific profile of temperament and character and the schizotypal personality traits have also been correlated with schizotypal personality traits. These traits and some neurological abnormalities have been shown to aggregate in the relatives of schizophrenia patients. The etiopathogenesis of schizophrenia suggests it may be a "progressive neurodevelopmental disorder". This view postulates a disruption in functional circuits involving hetero modal association areas rather than a specific abnormality in a single brain region. The aim of this study is to explore the abnormalities in the functional connectivity of the default mode network related to the association between neurological soft signs and personality in schizophrenia. To investigate this a cross-sectional study is proposed, comparing a group of patients with schizophrenia, a group of unaffected relatives and a group of healthy controls. In order to explore the association of these potential biomarkers of schizophrenia the study was composed of two parts: a) To explore the association between neurological soft signs and personality traits in schizophrenia, two personality examinations (Temperament and Character Inventory and the Schizotypal Personality Questionnaire) and an evaluation of Neurological Soft Signs were performed. b) To explore the association between cerebral connectivity changes in the default mode network with the presence of neurological soft signs in schizophrenia a functional magnetic resonance scan was performed on participants in a resting state. The major finding in this study was that patients with schizophrenia and non-psychotic relatives display a unique profile of temperament and character and more schizotypal traits that correlate with higher presence of NSS. Our results reveal an association between these hypothesized vulnerability markers, as temperament (especially harm avoidance, reward dependence and persistence) and character (especially self-directedness and cooperativeness) correlated with the presence of NSS in the entire sample. Also the schizotypal traits (total scores and subscores) showed a very strong correlation with the presence of NSS in the entire sample. The results showed that susceptibility to NSS and to schizophrenia are both related to individual differences in personality features in non-psychotic relatives of patients with schizophrenia. These findings highlight the value of using both assessments to study high risk populations. The neuroimaging results showed connectivity changes in the default mode network with a possible association with the presence of neurological soft signs. These findings support the theory of cognitive dysmetria as a possible dysfunction in cortical-thalamic-cerebellar connectivity. This model also could explain the diversity of symptoms in schizophrenia and their associations (like this study that includes personality and sensory and motor functions). One strength of the study is that the relatives of patients with schizophrenia had no familial ties to the patients used, thus decreasing the possibility that similar upbringing would confound the results.

La aplicación de la evidencia científica disponible sobre la depresión mayor (DM) en la práctica clínica es compleja. Numerosos estudios muestran que más del 50% de los pacientes depresivos en Atención Primaria (AP) no reciben atención apropiada, o tratamientos eficaces. El proceso de difusión e implementación de las Guías de Práctica Clínica (GPC) induce cambios modestos en la práctica clínica. Una versión computarizada e integrada en los registros clínicos electrónicos de AP de Cataluña de la adaptación de la GPC de la Depresión Mayor en el Adulto del SNS (GPC-DEPc), ofrece una oportunidad extraordinaria para mejorar los resultados. Objetivos: Se evalúan los efectos de un proceso activo de implementación multifacética de la GPC-DEPc, mediante el análisis de su utilización y de los resultados clave en diagnóstico, adecuación y adherencia al tratamiento antidepresivo (AD), utilización de servicios especializados en Salud Mental y conductas suicidas. Metodología: Se realiza un ensayo aleatorizado por conglomerados, multicéntrico, en diez centros de AP de Barcelona, coordinados con un mismo servicio de salud mental. En 5 centros la GPC-DEPc se implementa activamente y en otros 5 se realiza el proceso habitual y sirven como control. El proceso activo de cuatro meses incluye: formación interactiva, visitas de extensión educativa, auditoría con feedback regular y recordatorios periódicos. Analizamos la utilización de la guía para todos los pacientes con diagnóstico de DM antes de la implementación (T0) y durante seis meses tras inicio implementación (T1). Se revisan los cambios en el diagnóstico, uso de antidepresivos, de servicios especializados y conductas suicidas durante T0 y T1, comparando los centros controles y activos. Resultados: En T1 la implementación multifacética de la GPC-DEPc se asoció con un aumento significativo en su uso en centros activos (52,7%+7,3% vs 4,1%+3,1%; p, The application of available scientific evidence on Major Depression (MD) in clinical practice is complex. Many studies show that more than 50% of depressed patients in Primary Care (PC) do not receive appropriate care, or effective treatments. The process of dissemination and implementation of Clinical Practice Guidelines (CPG) induces modest changes in clinical practice. A new computerized and integrated version in the electronic clinical records of PC of Catalonia, of a Major Depression CPG (GPC-DEPc), offers an extraordinary opportunity to improve results. Objectives: To evaluate the effects of an active multifaceted implementation process of the CPG-DEPc, analyzing its use and the key results in diagnosis, adequacy and adherence to antidepressant treatments (AD), utilization of mental health specialized services and suicidal behavior. Methodology: A multicenter cluster randomized trial was carried out in ten PC centers in Barcelona, coordinated by the same mental health service. In 5 centers, the CPG-DEPc is actively implemented and in another 5, the usual diffusion process is performed and serve as a control. The active four-month process includes: interactive training, educational outreach visits, regular feedback audit, and periodic reminders. We analyzed the use of the guide for all patients diagnosed with MD four-month prior to implementation (T0) and for six months after starting the implementation (T1). Changes in the diagnosis, use of antidepressants and specialized services and suicidal behaviors during T0 and T1 are reviewed, comparing the control and active centers. Results: The multifaceted implementation of CPG-DEPc was associated with a significant increase in use in active centers (52.7% + 7.3% vs. 4.1% + 3.1%, p

La ansiedad se considera actualmente la enfermedad psiquiátrica más prevalente en todos los rangos de edad, y además causa una invalidez considerable, lo que representa una carga para la sociedad. La nosología de los trastornos de ansiedad ha cambiado significativamente durante los últimos siglos. Aunque conceptos antiguos como la “neurosis” abarcaban modelos mixtos en los que los síntomas de ansiedad se interpretaban en el contexto de enfermedades médicas, la nueva clasificación nosológica ha ido migrando hacia los aspectos psicológicos, cognitivos y conductuales de la ansiedad. Sin embargo, la mayor proporción del coste de la ansiedad se atribuye a la pérdida o reducción de la productividad y a los costes directos del tratamiento médico debido a los síntomas físico o somáticos inexplicables. En los últimos años han surgido nuevos hallazgos y nuevos modelos de comorbilidad somática en los trastornos de ansiedad y en esta tesis nos centramos en la relación entre el síndrome de hiperlaxitud articular (también conocido como Ehlers-Danlos tipo Hypermóvil (JHS/hEDS)) y los trastornos de ansiedad, que fue descrito por primera vez hace más de 30 años. Nuestro objetivo principal es revisar esta asociación junto con los mecanismos subyacentes con el fin de comprender las diferentes dimensiones de la psicopatología asociada con el JHS/hEDS. La revisión de la literatura confirma una alta prevalencia de trastornos psiquiátricos en los individuos con el JHS/hEDS. Particularmente, el JHS/hEDS está fuertemente asociado con la ansiedad y también hay evidencia creciente de que también está asociado con trastornos depresivos, alimentarios y del desarrollo, así como con el abuso de alcohol y tabaco. En el área de los trastornos de ansiedad, hay estudios clínicos y no clínicos que confirman la sólida asociación entre el JHS/hEDS y la ansiedad. Específicamente, se ha encontrado que el JHS/hEDS está asociado con una mayor frecuencia de los llamados trastornos de ansiedad endógenos (trastorno de pánico y agorafobia) junto con una mayor intensidad de ansiedad, fobias y temores y mayores síntomas físicos y somáticos. En uno de los estudios presentados en este proyecto se confirma esta asociación en una población mayor de 60 años. Los mecanismos subyacentes detrás de esta asociación incluyen riesgos genéticos, aumento de los mecanismos exteroceptivos e interoceptivos y disminución de la propiocepción. Recientes estudios de neuroimagen también han demostrado una mayor de respuesta en las áreas cerebrales que procesan emociones, lo podrían explicar la alta reactividad afectiva visto en estos sujetos. Asimismo, en esta tesis hemos estudiado el funcionamiento del sistema nervioso autónomo (ANS) en estos pacientes y hemos encontrado que tienen una regulación atípica del ANS y son más propensos a sufrir enfermedades relacionadas con este sistema. Estos hallazgos son congruentes con otros estudios que han demostrado que los pacientes con JHS / hEDS suelen sufrir enfermedades relacionadas con el estrés como la fibromialgia o el síndrome del intestino irritable. Como parte de esta tesis, se ha desarrollado un nuevo modelo de enfermedad somática denominado "Fenotipo Neuroconnectivo" en el que se incluyen la relación entre la ansiedad y la hyperlaxitud articular en el núcleo y se describen los respectivos aspectos somáticos, psicológicos, cognitivos y de comportamiento. Este fenotipo debe ser implementado para asegurar una evaluación adecuada y para guiar para tratamientos más específicos. Futuras líneas de investigación deben explorar aún más las bases biológicas de esta asociación y ampliar y desarrollar la dimensión terapéutica., Anxiety disorders are currently considered the most prevalent psychiatric illness across all ages and cause significant disability, which represent a burden to society. The nosology of anxiety disorders has changed significantly during the past centuries. While old concepts like neurosis embraced organic models of anxiety, in which symptoms of anxiety were interpreted in the context of medical illnesses, new nosological classification has moved towards the psychological, cognitive and behavioral aspects of anxiety. However, some studies reported the greatest proportion of the cost of anxiety is attributed to lost or reduced productivity, and the direct costs of medical treatment due to the unexplained physical or somatic symptoms. New models of somatic comorbidity among anxiety disorders have emerged over the past years and in this project, we focus on the relationship between the Joint Hypermobility Syndrome (also known as Ehlers Danlos-Hypermobile type (JHS/hEDS)) and Anxiety disorders, which was described for the first time over 30 years ago. We aimed to further study this association along with the underlying mechanisms with the ultimate goal of understanding the different dimensions of the psychopathology associated with JHS/hEDS. A literature reviews confirm an increasing amount of evidence pointing towards a high prevalence of psychiatric conditions among individuals with JHS/hEDS. Particularly, JHS/hEDS is strongly associated with anxiety and there is also limited but growing evidence that JHS/hEDS is also associated with depression, eating and neuro-developmental disorders as well as alcohol and tobacco misuse. In the area of anxiety disorders, clinical and nonclinical studies confirm the solid association between JHS and anxiety. Specifically, JHS has been found to be associated with higher frequency of the so-called endogenous anxiety disorders (panic disorders and agoraphobia) along with higher intensity of anxiety and fears and greater physical and somatic complaints. In one of the studies included in this thesis, we have proven that this association is also maintained in elderly populations.

Els trastorns d'ansietat suposen una gran càrrega social i econòmica, i una davallada molt important en la qualitat de vida dels pacients afectats. Per sort, actualment es disposa de tractaments eficaços per aquests trastorns, com per exemple els inhibidors selectius de la recaptació de la serotonina o la teràpia cognitivoconductual. Tanmateix, un part considerable dels pacients no milloren amb aquests tractaments. Per aquest motiu, la identificació dels factors implicats en una pitjor resposta terapèutica és ara per ara una prioritat en el món de la recerca. Emmarcada en aquest context, i des d'una òptica translacional, aquesta tesi pretén ser una contribució a l'estudi dels predictors de resposta. En primer lloc, es van avaluar les propietats psicomètriques i l'estructura factorial de la versió castellana de la Panic Disorder Severity Scale - Self Report (PDSS-SR) -estudi 1-. Els resultats obtinguts confirmen que la versió castellana de la PDSS-SR és un instrument adequat per valorar símptomes de pànic/agorafòbia en contextos de parla castellana. El fet que es tracti d'un instrument fàcil d'utilitzar ha de permetre la seva aplicació de forma àmplia, i poder portar a terme comparacions entre diferents cultures, cosa que fins ara no era possible degut a l'absència d'una versió en castellà validada. En segon lloc, es va avaluar si el polimorfisme Val66Met del BDNF i/o el maltractament infantil s’associen a una pitjor trajectòria de resposta durant la teràpia cognitivoconductual pel trastorn de pànic -estudi 2-. Basant-nos en recerca prèvia, la nostra hipòtesi era que tant l'al·lel Met del gen del BDNF com el maltractament infantil s'associarien amb una trajectòria de resposta menys favorable. Tanmateix, a partir de les nostres dades no vam obtenir un resultat positiu entre aquestes variables i la resposta al tractament. Tot i tractar-se de resultats negatius, aquestes dades s'afegeixen al creixent cos de coneixement sobre predictors de resposta en els trastorns d'ansietat, informació que ha d'acabar derivant en un futur cap a intervencions més ajustades a determinats perfils de pacients. A més, donat que la hipòtesi de partida no es va poder confirmar, aquest treball orienta la recerca en aquest camp cap a altres variables (p.e., epigenètiques) que podrien modular la resposta al tractament psicològic en el TP, i possiblement també en altres trastorns., Anxiety disorders cause a huge social and economic burden, and result in low quality of life of those affected. Fortunately, there are effective treatments for anxiety disorders, such as the selective serotonin reuptake inhibitors or cognitive-behavioural therapy. However, a substantial proportion of patients does not respond to these treatments, and identifying which factors are associated with poor treatment outcome is now a research priority. In this context, and from a translational perspective, the present Ph D dissertation seeks to be a contribution to the study of predictors of outcome. Firstly, we assessed the psychometric properties and factorial structure of the Spanish version of the Panic Disorder Severity Scale - Self Report (PDSS-SR) -study 1-. Our results confirm that the Spanish version of the PDSS-SR is a suitable instrument for assessing panic/agoraphobia symptoms in Spanish-speaking contexts. Given that it is an easy-to-administer tool, it can be broadly applied and it should allow to carry out cross-cultural research, which was not possible because a validated Spanish version was not available. Secondly, we tested whether the BDNF Val66Met polymorphism and/or childhood maltreatment are associated with a worse response trajectory during cognitive-behavioural therapy for panic disorder -study 2-. Prompted by previous evidence, we hypothetised that both the Met allele of the BDNF gene and childhood maltreatment would be associated with a less favorable response trajectory. However, we found no evidence to support an association between treatment outcome and either of these variables. Despite the negative results, our data add to the expanding body of evidence on which predictors of treatment outcome are clinically relevant for anxiety disorders, and this type of information will ultimately lead to better interventions that are more precisely tailored to patient profiles. In addition, since our hypothesis could not be confirmed, this work guides research in this field to other variables (e.g., epigenetic) that may modulate the response to psychological treatment in panic disorder, and possibly in other disorders as well.

Introducción Los estudios de terapia estrogénica en mujeres postmenopáusicas proporcionan pruebas de un efecto de las hormonas sexuales sobre la función cognitiva. Los estrógenos han demostrado alguna utilidad para prevenir el declive normal relacionado con la edad en las funciones cognitivas, especialmente en memoria. El potencial terapéutico de los estrógenos en la esquizofrenia es cada vez más reconocido. El raloxifeno es un modulador selectivo de los receptores estrogénicos (SERM), que parece actuar de manera similar a los estrógenos conjugados en los sistemas dopaminérgicos y serotoninérgicos del cerebro, y puede ser una mejor opción terapéutica, ya que no tiene los efectos negativos de los estrógenos sobre el tejido mamario y el tejido uterino. Objetivos: • Evaluar el efecto del raloxifeno como tratamiento adyuvante para los síntomas cognitivos en las mujeres postmenopáusicas con esquizofrenia. • Evaluar la asociación entre la psicopatología y el funcionamiento neuropsicológico, tras el tratamiento. • Conocer el efecto tras la retirada del fármaco y posterior reintroducción Métodos: Artículo 1: Ensayo clínico de 12 semanas, doble ciego, aleatorizado, con grupos paralelos, controlado con placebo. Las pacientes fueron reclutadas de las unidades de hospitalización y consultas externas del Parc Sanitari Sant Joan de Deu y la Corporación Sanitaria Parc Taulí. Treinta y tres mujeres postmenopáusicas con esquizofrenia (DSM-IV-TR) fueron aleatorizadas a recibir raloxifeno (16 mujeres) o placebo (17 mujeres). Las medidas de eficacia son: tests de memoria, tests de atención y de funcionamiento ejecutivo. Se evaluaron al inicio y en la semana 12. Artículo 2: A través de la metodología de caso único se ha explorado cómo podría actuar el raloxifeno sobre síntomas clínicos y funcionamiento neuropsicológico, de una mujer postmenopáusica con esquizofrenia. Se ha realizado un periodo de seguimiento de 12 meses, donde se evaluaba también el efecto de la retirada del fármaco y posterior reintroducción, dado que ningún estudio lo había investigado. En este caso los resultados de eficacia se compararon con valores normalizados de los diferentes tests. Resultados Artículo 1: Los grupos fueron homogéneos en cada una de las variables relevantes al inicio del tratamiento. Las pacientes tratadas con raloxifeno obtuvieron mejores resultados en áreas relacionadas con el funcionamiento ejecutivo y aspectos relacionados con la memoria. Dicha mejora no correlacionó con la mejoría clínica. Artículo 2: Respecto las variables neuropsicológicas se tomaron medidas en el momento basal, a los 6 meses y los 3 meses sin tratamiento. No se tomaron medidas tras la reintroducción del raloxifeno 60 mg. Encontramos una mejora clínicamente relevante a los 6 meses de tratamiento en el parámetro de resistencia a la interferencia del test de Stroop y en el test de velocidad de procesamiento del TMT-A. El resto de parámetros se mantuvieron sin cambios. A los 3 meses de retirar el tratamiento hubo un empeoramiento clínicamente relevante en el test de Stroop (interferencia) y en el test de evocación de palabras, bajando a rendimientos peores que en el nivel basal. El resto de parámetros evaluados se mantuvieron estables. Conclusiones • El raloxifeno parece tener un efecto positivo sobre algunas funciones cognitivas en mujeres postmenopáusicas que padecen esquizofrenia. • Las funciones que mejoran son: áreas de la memoria verbal, la velocidad de procesamiento y algunas funciones ejecutivas, como resistencia a la interferencia y evocación fonética. • No hay asociación clara de que la mejoría de las funciones cognitivas se relacione con la mejoría de los síntomas clínicos. • La retirada del fármaco podría ocasionar de nuevo un empeoramiento de los síntomas cognitivos y clínicos., Introduction Studies of estrogen therapy in postmenopausal women have demonstrated the effect of sex hormones on cognitive function. Estrogens have been shown to be useful in preventing the normal decline in cognitive function, especially that of memory, associated with age. The therapeutic potential of estrogens is increasingly being recognized. Raloxifene is a selective estrogen receptor modulator (SERM) that appears to act in a similar way to conjugated estrogens in the dopaminergic and serotoninergic systems of the brain, and it may be a preferable therapeutic option, since it does not have the possible negative effects of estrogens on mammary and uterine tissue. Objectives: • To evaluate the usefulness of raloxifene as an adjuvant treatment for the cognitive symptoms of post-menopausal women with schizophrenia. • To better understand the relationship between psychopathological improvement and cognitive results. • To learn of the effects following withdrawal of the drug and its subsequent reintroduction. Methods: Article 1: Randomized 12-week double-blind clinical trial with parallel groups, controlled with placebo. The patients were recruited from the hospital units and outpatient clinics of the Parc Sant Joan de Déu, and the Corporació Sanitària Parc Taulí,. Thirty-three post-menopausal women with schizophrenia (DSM-IV-TR) were randomized to receive raloxifene (16 women) or placebo (17 women). Efficacy was measured with memory tests, attention tests, and executive functioning tests. Participants were assessed at the outset and at week twelve. Article 2: Based on the single-case methodology we explored how raloxifene might act upon clinical symptoms and neuropsychological functioning in a post-menopausal woman with schizophrenia. With a twelve-month follow-up period it was possible also to evaluate the effect of withdrawal of the drug and its subsequent reintroduction, which no prior study had examined. In this case the results for efficacy were compared with normalized values of different tests. Results Article 1: The groups were homogeneous in each of the relevant variables at the outset of treatment. The addition of raloxifene to regular antipsychotic treatment showed: We found significant differences in any aspects of memory and executive function. Patients treated with raloxifene do better in areas related to executive functioning and memory aspects. This improvement does not correlate with clinical improvement. Article 2: Regarding the neuropsychological variables, measurement was carried out at baseline, 6 months, and 3 months without treatment. We do not have measurements following the reintroduction of raloxifene 60 mg. We found clinically relevant improvement at 6 months of treatment in the parameter of resistance to interference in the Stroop test, and in the test of processing speed of the TMT-A. The other parameters showed no change. At 3 months following withdrawal of treatment there was a clinically relevant worsening on the Stroop test (interference) and on the word eliciting test, with performance dipping below baseline levels. The other parameters remained stable. Conclusions • Raloxifene seems to have a positive effect on some cognitive functions in post-menopausal women suffering schizophrenia. • The functions that improved seem to be those related to verbal memory, processing speed, and executive functions such as resistance to interference and phonetic fluency. • There was no clear correlation between improvement in cognitive function and improvement in clinical symptoms. • Following the withdrawal of the medication, there may be a worsening of cognitive and clinical symptoms.

L’Organització Mundial de la Salut (OMS) determina que la conducta suïcida és un problema de salut pública de primera magnitud. S’estima que cada any un milió de persones moren per suïcidi al món i que les temptatives autolítiques podrien ser 40 vegades més freqüents que aquells que cometen suïcidi. A Catalunya, 500 persones moren per suïcidi anualment. Aquestes xifres són de vital importància ja que una de les poblacions amb major risc reconegut de suïcidi i accessible als programes preventius d'intervenció està constituïda pels pacients supervivents a temptatives de suïcidi que són atesos en els serveis hospitalaris d'urgències. En aquest sentit, les mesures que han demostrat una major efectivitat son aquelles que han millorat l’accesibilitat als serveis de salut de les persones en risc i el seguiment acurat durant el periode critic posterior a la tentativa autolitica. La realitat actual és que practicament no disposem d’estudis de qualitat que demostrin eficacia en programes de prevenció de la conducta suïcida. L’objectiu d’estudi d’aquesta tesis és avaluar l’eficàcia d’un programa d’intervenció telefònica en la prevenció de la conducta suïcida i l’efecte de la intervenció als 5 anys de seguiment. La intervenció telefònica es va dur a terme en els pacients que havien estat atesos i donats d'alta en el servei d'Urgències del Parc Taulí Sabadell Hospital Universitari. La intervenció consistia en un seguiment telefònic durant un any i la priorització d’una visita de seguiment al Centre de Salut Mental a la setmana següent de ser donats d'alta. La intervenció telefònica es realitza a la setmana i als 1, 3, 6, 9 i 12 mesos posteriors al intent de suïcidi. El grup control va ser la població atesa a urgències de l’Hospital Consorci de Terrassa per tentativa autolitica, la qual no va rebre el programa d’intervenció de gestió telefònica. Es va observar que el programa d’intervenció telefònica per als pacients que acudeixen a Urgències per temptativa autolítica és ser més eficaç que el tractament habitual ja que redueix les complicacions i potencialment evita el suïcidi. Els resultats van mostrar que la intervenció aconseguia retardar el temps que els pacients tardaven en fer la temptativa autolítica, i per tant evitava que el pacient realitzés una temptativa autolítica en el període de màxim risc, i, per altra banda, reduïa la freqüència de temptatives durant el primer any d’intervenció. Aquest segon resultat positiu del programa és dins d'una tendència general cap a una reducció de la taxa de reintent suïcidi en les dues comunitats. El follow-up de 5 anys que hem realitzat un cop finalitzada la intervenció, ha demostrat que els efectes beneficiosos de la intervenció no es mantenen a llarg termini. La gestió telefònica realitzada en un entorn de pràctica clínica real podria ser una estratègia útil i poc costosa d'implementar en altres centres de salut mental Esperem que això, amb l'ajuda de més estudis, donarà lloc a una millor comprensió dels factors que hi intervenen i a una millora de la eficàcia de les intervencions ., The World Health Organization (WHO) states that suicidal behavior is a first magnitude public health problem. It is estimated that every year one million people die by suicide in the world. Suicide attempts could be 40 times more frequent than those who commit suicide. In Catalonia, 500 people die by suicide each year. These data are vital because one of the populations at risk of suicide known and accessible preventive intervention programs is made up of surviving patients in suicide attempts are treated at hospital emergency services. In this regard, the measures that have proven more effective are those that have improved accessibility to mental health services for people at risk and also careful monitoring intervention during the critical period after the suicide attempt. The current situation is that we still do not have enough quality studies that demonstrate efficacy in prevention programs for suicidal behavior. The aim of this thesis study is to evaluate the effectiveness of a telephone management program in the prevention of suicidal behavior and the effect of the intervention at 5 years of follow up. The intervention was conducted in patients who had been treated for suicide attempt and discharged from the Emergency Room of Parc Tauli Sabadell Hospital Universitari. The intervention consisted of a telephone follow-up intervention for one year and a first week post-discharge visit at the Mental Health Centre. The telephone follow-up start at 1 week and 1, 3 , 6, 9 and 12 months after the suicide attempt . The control group was given a population Emergency Hospital Consortium of Terrassa tentative autolitica , which did not receive the intervention program management Telephone A telephone management programme for patients with suicide attempts admitted to emergency departments, including an early post-discharge visit by a psychiatrist proves to be more efficient than usual treatment as it reduces complications and potentially prevents suicide completion. Our results show that such an intervention is effective in delaying further suicide attempts and in reducing the rate of reattempts during the year of intervention. This second positive finding of the programme is within a general trend towards a reduction in the suicide reattempt rate in both communities. Over the long term, the beneficial effects were not mantained. The telephone management of cases in a real clinical-practice setting could be a useful strategy and inexpensive programme to implement in other mental health centres. We hope that this, with the help of further studies, will lead to a better understanding of the factors involved in this type of intervention and a consequent improvement in its effectiveness.

L’anosognòsia és un trastorn associat a la MA que es defineix globalment com un dèficit de consciència de malaltia, de l’afectació i el grau d’aquesta. L’objectiu d’aquesta recerca va ser determinar la prevalença d’anosognòsia en la MA, establir la comorbilitat clínica amb altres característiques dels pacients, comparar dues metodologies d’avaluació i analitzar l’efecte sobre la qualitat de vida de pacients i sobre la càrrega dels familiars cuidadors. La mostra de l’estudi va estar formada per pacients i cuidadors procedents de l’Hospital Santa Caterina de Salt i de l’Hospital universitari de Bellvitge. La presència d’anosognòsia es va determinar mitjançant l’Anosognosia Questionnaire in Dementia (AQ-D). La prevalença d’anosognòsia global va ser de 46.7%, 28,4% en casos lleus i en casos moderats i greus va ser 64,6% i 91,4%, respectivament. L’anàlisi comparativa entre l’avaluació clínica i l’AQ-D va demostrar bona correlació (índex kappa = 0,7). Les diferències observades es van atribuir a l’amplitud de valoració que inclou l’AQ-D (capacitats físiques i trastorns de conducta). La presència d’anosognòsia s’ha associat als trastorns d’apatia, desinhibició i irritabilitat i a la depressió de forma inversa. La valoració de la qualitat de vida en els pacients va mantenir-se estable mentre els cuidadors la van puntuar pitjor a major anosognòsia. Alhora, els cuidadors de pacients amb anosognòsia van presentar major sobrecàrrega física i aïllament social, desgast emocional i sentiments de dependència. L’anàlisi de l’anosognòsia pot prevenir una mala adherència als tractaments, limitar conductes de risc i facilitar les tasques assistencials dels cuidadors, reduir el consum de recursos i, per tant, millorar la qualitat de vida de pacients i cuidadors, i retardant la institucionalització., Anosognosia is a common disorder in Alzheimer disease (AD), and is defined as an overall lack of awareness of the disease and the degree of involvement of this. The aim of this research was to determine the prevalence of anosognosia in AD patients, establishing the comorbidities with other patient’s clinical characteristics, compared two methodologies for assessing anosognosia and analyzing the consequences on the quality of life (QOL) of patients and on burden of family caregivers. The study sample was comprised of patients and caregivers from Sta. Caterina's Hospital in Salt (Girona) and from Hospital Universitari de Bellvitge (Barcelona). The presence of anosognosia was mainly determined by Anosognosia in Dementia Questionnaire (AQ-D). The prevalence of anosognosia was 46.7%, 28.4% in mild cases, 64.6% in moderate and 91.4% in severe cases. The comparative analysis between clinical assessment of anosognosia and AQ-D score showed good correlation (kappa = 0.7). These observed differences were attributed to the breadth of assessment includes on the AQ-D (physical abilities and behavioural disorders). The presence of anosognosia was associated with increased disorders as apathy, disinhibition and irritability; and decreased depression. Assessing QOL in patients remained stable while the caregivers scored worse at higher anosognosia. Moreover, caregivers of patients with anosognosia showed greater burden expressed as social isolation, emotional exhaustion and feelings of dependency. The presence of anosognosia is associated with dementia’s severity but it is already present in early stages. The analysis of anosognosia can prevent risk behaviors, can facilitate the work of careers, and improve the quality of life of patients and caregivers.

Los trastornos de ansiedad constituyen un reto para la psiquiatría y la psicología clínica. Cerca de un 30% de la población sufre, o ha sufrido, uno o más trastornos de ansiedad a lo largo de su vida, siendo dicho grupo de trastornos el más frecuente dentro del DSM-IV. Las aproximaciones teóricas basadas en los modelos de aprendizaje aversivo han ocupado un lugar muy importante entre los modelos etiológicos de dichos trastornos. A pesar de que el condicionamiento del miedo es un proceso adaptativo y de gran importancia para la supervivencia, puede acabar convirtiéndose en clínicamente relevante cuando la reactividad al Estímulo Condicionado (EC) persiste en ausencia de contingencia entre el EC y el Estímulo Incondicionado (EI). Mediante procesos de condicionamiento clásico aversivo pueda aparecer un trastorno de ansiedad durante o después de un acontecimiento traumático o en un período de estrés significativo. Sin embargo, no todas las personas expuestas a este tipo de sucesos acaban desarrollando un trastorno. Algunos estudios han demostrado un mayor condicionamiento y una mayor resistencia a la extinción en pacientes ansiosos comparados con controles sanos sugiriendo que pacientes con trastornos de ansiedad se caracterizan por una elevada condicionabilidad y que ésta es una de las razones por las que, en situaciones de exposición a incidentes aversivos, sólo algunos individuos desarrollan miedos patológicos, mientras que otros muestran una respuesta adaptativa de miedo. La mayoría de estudios han utilizado el reflejo de sobresalto como índice de procesamiento afectivo. Consiste en una respuesta defensiva súbita que presentan muchas especies animales ante un estímulo intenso e inesperado. En humanos, puede ser medido de forma bastante sencilla registrando la respuesta electromiográfica en el músculo orbicularis oculi. El incremento del reflejo de sobresalto cuando un individuo está experimentando un estado de miedo o ansiedad se denomina reflejo de sobresalto potenciado por miedo. Durante los últimos años, éste se ha convertido en una herramienta de gran utilidad para la investigación traslacional de los trastornos de ansiedad. La mayor parte de los trabajos han utilizado estímulos evolutivamente poco “preparados” y algunos no han demostrado mayor condicionabilidad en pacientes con trastornos de ansiedad. Esto nos alerta de la necesidad de emplear paradigmas que contemplen estímulos incondicionados más relevantes para el trastorno objeto de estudio. Por tanto, el objetivo general del presente proyecto fue investigar el papel del condicionamiento aversivo de estímulos socialmente relevantes como factor específico de vulnerabilidad a la fobia social, utilizando el reflejo de sobresalto en pacientes con fobia social respecto a pacientes con trastorno de pánico con agorafobia y controles sanos. Para llevarlo a cabo, se empleó un paradigma de condicionamiento diferencial desarrollado por Lissek et al. (2008) en el que imágenes de personas con una expresión facial neutra (EC) se aparearon con tres tipos de estímulos visuales/auditivos: insultos y expresiones faciales de crítica (EIneg); comentarios y expresiones faciales neutras (EIneu); y cumplidos y expresiones faciales positivas (EIpos). Los resultados del presente trabajo no demostraron una mayor condicionabilidad en pacientes con fobia social respecto a pacientes con trastorno de pánico con agorafobia y controles sanos. Es posible que otros procesos tanto asociativos (por ejemplo, extinción del miedo) como no asociativos (por ejemplo, procesos cognitivos y atencionales) tengan un papel más importante en la fobia social que un mayor condicionamiento., Anxiety disorders represent a challenge for psychiatry and clinical psychology. Near 30 % of the population suffers, or has suffered, one or more anxiety disorder along his life, being this disorder the most frequent group of them inside the DSM-IV. The theoretical approximations based on aversive learning models have occupied traditionally a very important place among the etiological models of these disorders. Despite the fact that fear conditioning is an adaptative process of great importance for survival, it can turn into clinical relevant when the reactivity to the Conditioned Stimulus (CS) persists in absence of contingency between the CS and the Unconditioned Stimulus (US). By means of classical fear conditioning processes, an anxiety disorder could appear during or after a traumatic event or in a period of significant stress. Nevertheless, not all the persons exposed to this type of events end up developing a disorder. Some studies have demonstrated that patients with anxiety disorders are characterized by a high conditionability and resistance to extinction in anxiety patients compared to healthy controls suggesting that patients are characterized by en enhanced conditioning and that this is one of the reasons for which, in situations of exhibition to aversive incidents, only some individuals go on to develop pathological fears, whereas others show an adaptative response of fear. Many of these studies have use the startle reflex as an index of emotional activation. It consists of a defensive sudden response that many animal species present in presence of an intense and unexpected stimulus. In humans, it can be measured very simply by registering the electromyographic response in the orbicularis oculi muscle. The increase of the startle reflex when an individual is experiencing fear or anxiety is named fear potentiated startle. During the last years, it has been converted into a very useful tool for traslational investigation of anxiety disorders. Up to recent dates, most of the published studies with humans using classical conditioning paradigms have used evolutionarily “unprepared” stimuli to be conditioned, and many have not demonstrated an enhanced conditioning in anxiety patients. This alerts us of the importance to use paradigms that take into account unconditioned stimuli relevant to the disorder object of study. The overall goal of the present dissertation was to investigate fear conditioning processes in social anxiety using the fear potentiated startle in patients with social anxiety compared to patients with panic disorder with agoraphobia and healthy controls. To address this goal, we used a novel paradigm developed by Lissek et al. (2008) in which neutral facial expressions from three female actors served as the CS and were paired with one of three types audiovisual stimuli: insults and critical facial expressions (USneg); comments and neutral facial expressions (USneu); and compliments and positive facial expressions (USpos). Our results did not demonstrate an enhanced conditioning among patients with social anxiety compared to patients with panic disorder with agoraphobia and healthy controls. It is plausible that other associative (e.g. fear extinction) and non-associative processes (e.g cognitive and attentional processes) play a greater role in explaining social anxiety rather than enhanced fear conditioning.

El Trastorno por Déficit de Atención con Hiperactividad (TDAH) es uno de los trastornos del neurodesarrollo más comunes que se inicia en la edad temprana y que se caracteriza por presentar un cuadro clínico de inatención, hiperactividad e impulsividad. Desde un punto de vista farmacológico, el metilfenidato (MFD) es el fármaco de primera elección para tratar el TDAH debido a la alta eficacia que presenta a la hora de mejorar los síntomas, no obstante, se ha estimado que un 30% de estos pacientes no responden de manera adecuada. Actualmente no se disponen de marcadores clínicos, genéticos o neurobiológicos que permitan identificar a los pacientes susceptibles de presentar una buena o mala respuesta al MFD. El objetivo del presente estudio ha sido identificar a través de técnicas de resonancia magnética (RM) y variables clínicas y neuropsicológicas si existen diferencias cerebrales y/o clínico-cognitivas entre los pacientes que presentan una respuesta favorable o desfavorable al MFD. Para ello, se ha utilizado un diseño ex post facto de casos y controles para estudiar una muestra de 27 pacientes TDAH (de entre 6 y 15 años de edad) naïve al tratamiento con MFD. La evaluación clínica de los pacientes al mes de iniciar el tratamiento farmacológico ha indicado que 16 sujetos han presentado una respuesta favorable y 11 desfavorable. Los resultados de RM han mostrado que los pacientes con una buena respuesta al MFD tienen una mayor concentración de sustancia gris en la cabeza de ambos núcleos caudados y en el núcleo accumbens derecho respecto a los pacientes que no responden de manera adecuada. En relación a las variables clínicas y neuropsicológicas, no se han encontrado diferencias entre los dos grupos antes de iniciar el tratamiento farmacológico, sin embargo sí se han hallado en la evaluación post-tratamiento en el cuestionario de Conners para padres y el test Continuous Performance Test. Asimismo, se ha encontrado una relación entre estas dos medidas y los volúmenes del núcleo caudado y accumbens de manera bilateral. Estos resultados no sólo apoyan la hipótesis sobre la implicación de estas estructuras en la fisiopatología del TDAH, sino que también ponen de manifiesto su implicación en la respuesta al tratamiento farmacológico y su relación con los síntomas tanto cognitivos como conductuales que se manifiestan en los pacientes con TDAH. Los resultados derivados de este trabajo podrían ser de gran utilidad para determinar un fenotipo neuroanatómico que permita diferenciar a los pacientes que presentarán una respuesta favorable o desfavorable al MFD en el momento del diagnóstico y predecir su grado de mejoría a nivel clínico y neuropsicológico, Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) is one of the most common neurodevelopmental disorders occurring in childhood. The main symptoms are developmentally excessive levels of inattention, impulsivity and hyperactivity. Methylphenidate (MPH) is the drug of first choice for treating ADHD because of its high efficacy to reduce the symptoms. It has been estimated that 30% of patients with ADHD do not respond adequately to MPH. Presently, there are no clinical or biological markers distinguishing good and bad responders. The aim of this study was to evaluate whether anatomical and/or clinical/cognitive differences exist between these two types of patients (good and bad responders) by applying magnetic resonance (MR) procedures and clinical and neuropsychological assessments. A case-control study was implemented to analyze a sample of twenty-seven treatment-naïve patients with ADHD (between six and fifteen years old). MPH administration started one day after the MR acquisition. After a month, psychiatrists established the good or poor response to MPH according to clinical criteria. Sixteen patients showed good response to the MPH and eleven did a poor one. The results has showed the good responders had a higher concentration of gray matter in the both Caudate nucleus head and the right Accumbens nucleus than the bad responders. Before MPH treatment it has no found differences between groups regarding clinical and neuropsychological measures. However, statistical differences has found in the Conners' Parent Rating Scales (CPRS) and Continuous Performance Test (CPT) after treatment. Furthermore, a significant correlation has found between Caudate and Accumbens nuclei volume (bilaterally) and the CPRS and CPT improvement. These results support the hypothesis of the involvement of the Caudate and Accumbens nuclei in MPH response and in physiopathology of ADHD. Also, such findings could also be useful to determinate a neuroanatomical phenotype as an eventual sign that helps in characterizing, at the time of diagnosis, patients with good and bad response to MPH and predicting the clinical and neuropsychological improvement level.

Introducción. Se aborda el marco teórico relativo al análisis de la responsabilidad profesional médica derivada del ejercicio de la Psiquiatría y de la Medicina Legal, exponiendo los conceptos que se requieren para lograr el aprovechamiento de los datos presentados. Se abordan aspectos como los tipos de responsabilidad médica, sus elementos constitutivos, los niveles de responsabilidad sanitaria, el concepto de mala praxis médica y un acercamiento a la responsabilidad profesional médica en España, haciendo énfasis en las especialidades de Psiquiatría y Medicina Legal. Objetivos. Conocer la incidencia de reclamaciones relacionadas con la práctica de las especialidades de Psiquiatría y Medicina Legal en nuestro ámbito. Obtener el perfil específico y propio de las reclamaciones como consecuencia de responsabilidad profesional médica y facilitar la comprensión del fenómeno de las reclamaciones en el campo de las especialidades de Psiquiatría y Medicina Legal para contribuir a la prevención de las mismas y de los eventos adversos que las ocasionan. Material y métodos. La muestra está constituida por todos los expedientes abiertos en el Consell de Col·legis de Metges de Catalunya, desde 1986 hasta 2009, resultantes de las reclamaciones presentadas ante los tribunales como consecuencia de supuestas negligencias médicas en el campo de la Psiquiatría y de la Medicina Legal así como los correspondientes a expedientes abiertos con carácter extrajudicial en las mismas especialidades médicas, obteniéndose una muestra total de 112 casos. La recogida de datos se llevó a cabo mediante extracción electrónica, añadiéndose para todos los expedientes la revisión de manera presencial y directa del expediente físico del caso, de manera individual y pormenorizada. Para el registro de los datos se utilizó un modelo único de cuestionario de datos epidemiológicos, clínicos, médico-legales y jurídicos. El análisis estadístico implicó dos fases; un análisis descriptivo de las variables registradas y el estudio de posibles asociaciones con la variable principal (responsabilidad) mediante un análisis bivariable. En ambos análisis se siguió un diseño descriptivo de corte transversal. Se utilizó el paquete estadístico SPSS. Resultados. Se obtuvieron, mediante medidas de frecuencia, la distribución de los casos en las diferentes variables. Respecto al análisis bivariable, la variable responsabilidad se asoció significativamente a la especialidad de Medicina Legal (p=0,002; estadístico exacto de Fisher=0,012), suponiendo un mayor porcentaje de casos de responsabilidad en Medicina Legal que en Psiquiatría (22.2% frente a 3.2%). Discusión. Los resultados obtenidos en la investigación han sido sometidos a comparación con los existentes a nivel nacional e internacional, para ambas especialidades médicas. Conclusiones. La presente investigación revela una incidencia acumulada de 0.013 (1,35 %) para la Psiquiatría (94/6.952) en 23 años y de 0,0025 (0.25 %) para la Medicina Legal (18/6.952) en 23 años, certificándose así que ambas son especialidades con un riesgo muy bajo de reclamación. El porcentaje de reclamaciones sobre responsabilidad profesional médica en que finalmente se considera probada la existencia de responsabilidad resulta igualmente extremadamente bajo. Así mismo se ha puesto de manifiesto que la existencia de responsabilidad por parte del profesional involucrado supone un porcentaje de casos significativamente mayor en Medicina Legal que en Psiquiatría. Si bien el tamaño muestral no permite identificar grupos de riesgo de responsabilidad profesional con significación estadística, el análisis descriptivo apunta a una serie de actuaciones específicas del ámbito de la Psiquiatría y la Medicina Legal que se estiman como susceptibles de mejora con el objetivo de contribuir a la prevención de las mismas y de los eventos adversos que las ocasionan. Finalmente, se estima necesaria una intensa formación en Medicina Legal por parte de los profesionales médicos., Introduction. It discusses the theoretical framework for the analysis of professional liability issues in Psychiatry and Legal Medicine, providing the main concepts that are required to accurately understand the results of the study. Main topics are thoroughly explained, such as the different types of medical liability, its components, the levels of health responsibility and the concept of medical malpractice. A first glance at medical professional liability in Spain is exposed, focusing on the specialties of Psychiatry and Legal Medicine. Objectives. To determine the incidence of claims relating to the practice of the specialty of Psychiatry and Legal Medicine in our area. To draw the specific profile of the professional liability claims in Psychiatry and Legal Medicine and enable the understanding of the phenomenon in these specialties, in order to contribute to the prevention of adverse events that cause these claims. Material and methods. The sample consists of every file registered in the Consell de Col·legis de Metges de Catalunya data base, from 1986 to 2009, resulting in complaints to the courts or outside the courts as a result of an alleged medical negligence in the field of Psychiatry and Legal Medicine, yielding a total sample of 112 cases. Data collection was conducted through the electronic and manual review of the files. A standardized questionnaire was used for epidemiological, clinical, medico-legal and legal data recording. The statistical analysis of this descriptive cross-sectional design involved two phases: a descriptive analysis of the data and the analysis of possible associations with the main outcome variable by a bivariate analysis. The SPSS was the program used. Results. Descriptive data of the different variables are described. Regarding the bivariate analysis, the acknowledgment of professional liability, by the courts or by negotiation, was significantly associated to the specialty of Legal Medicine (p = 0.002, Fisher exact test = 0.012), showing a greater percentage of liability in Legal Medicine cases than in Psychiatry (22.2 % compared to 3.2 %). Discussion. These results are discussed and compared with previous results reported national and internationally, for both medical specialties. Conclusions. We report a cumulative incidence of 0.013 (1.35%) for Psychiatry (94/6.952) in 23 years and 0.0025 (0.25%) for Legal Medicine (18/6.952) in 23 years, certifying that both are specialties with a very low risk of claim. The percentage of medical professional liability claims in which liability is finally acknowledged is also extremely low. This acknowledgment was significantly higher in Legal Medicine than in Psychiatry. While the sample size does not allow to identify particular groups at high risk with statistical significance, the descriptive analysis points to a number of specific actions in the field of Psychiatry and Legal Medicine that could lead to improvements in patient safety, contributing to the prevention of the adverse events that cause the claims. Finally, the need for an intense training in Forensic Medicine by medical professionals is highlighted.

La rehabilitación cognitiva se aplica en el tratamiento del TDAH orientado a abordar la sintomatología cognitivo-motivacional. No hay, que nosotros sepamos, estudios con pacientes TDAH pediátricos dirigidos a investigar cambios conductuales ni cerebrales tras tratamiento de estimulación cognitiva.Objetivo: analizar los cambios de activación cerebral y de rendimiento conductual tras la aplicación de un entrenamiento cognitivo intensivo en tareas atencionales en una muestra de niños y adolescentes diagnosticados de TDAH subtipo combinado sin tratamiento farmacológico. Se aplicó un diseño longitudinal de estudio caso-control pre¬post-tratamiento en que se realizó un análisis funcional por fMRI de las áreas cerebrales que variaron su actividad mientras el sujeto realizaba una tarea de atención selectiva dentro del escáner, así como un análisis de los resultados en pruebas neuropsicológicas de atención (CPT y Stroop). El grupo caso recibió un tratamiento de estimulación cognitiva intensiva en procesos atencionales, mientras que el grupo control recibió un entrenamiento neutro. La muestra consistió en 22 sujetos, 13 en el grupo caso (11 niños y 3 niñas, edad: 10,92 ±2,43) y 9 en el grupo control (8 niños y 1 niña, edad: 11,22 ±3,11) para las pruebas neuropsicológicas y un total de 19 sujetos de la muestra inicial para las pruebas de neuroimagen, 10 sujetos para el grupo caso (8 niños y 2 niñas, edad 11,10 ± 1,56) y 9 en el grupo control (8 niños y 1 niña, edad 11,22 ± 3,11). Ambos grupos recibieron sesiones de entrenamiento de 45 minutos durante 10 días consecutivos. Resultados: en el grupo caso no se observaron diferencias en el rendimiento en las pruebas realizadas fuera del escáner pre y post entrenamiento cognitivo, pero tras recibir entrenamiento cognitivo se observó un decremento significativo en el número de respuestas incorrectas en la tarea de atención selectiva dentro del escáner (pre 5.46 ± 3.82; post 3.92 ± 3.21; T Wilcoxon = 0.04) y en el número de respuestas incorrectas debido a omisión (pre 1.08 ± 1.3; post 0.62 ± 1.12; T Wilcoxon = 0.014). En el grupo control, se observó una peor ejecución significativa post entrenamiento respecto a la ejecución pre entrenamiento en el test CPT (pre-training = 50.09 ± 14.77, post-training = 63.69 ± 19.06, T Wilcoxon = 0.036) pero el rendimiento en el test de Stroop no varió significativamente. En cuanto a la activación cerebral, en el grupo caso, se observó una reducción de actividad en el precuneus bilateral y en el córtex parietal superior derecho, y se incrementó selectivamente la activación neural del cerebelo posterior superior derecho, del vermis cerebeloso, del tegmento mesencefálico, la cabeza del núcleo caudado bilateral y el estriado ventral bilateral (núcleo accumbens). En el grupo control se observó un decremento en el lóbulo cerebelar posterior superior derecho. En cuanto a la correlación entre el rendimiento en la tarea intraescáner de atención selectiva y la actividad cerebral, en el grupo caso se halló una correlación positiva entre el número de errores de omisión y la actividad del precuneus derecho (tras entrenamiento cognitivo, a menor activación del precuneus, menor número de errores por omisión). Se halló una correlación negativa entre el número de respuestas incorrectas y la actividad en mesencéfalo, en el cerebelo posterior superior derecho, el estriado ventral izquierdo y la cabeza del núcleo caudado derecho (se incrementó la actividad en dichas áreas y decreció el número de respuestas incorrectas realizando la tarea de atención selectiva). Conclusión: Nuestro estudio ha podido confirmar la hipótesis inicial de que el entrenamiento cognitivo intensivo mejora la ejecución conductual en una tarea de atención selectiva y que potencia cambios en la activación cerebral en áreas críticas en la fisiopatología del TDAH., In ADHD treatment, cognitive training is used for the management of cognitive and motivational symptoms. However, there are no studies known to us devoted to behavioral or neural changes in pediatric ADHD patients following a therapy based on the stimulation of cognitive functions.Goal: to assess changes in both brain activity and behavioral performance following intensive cognitive training in attentional tasks, in a sample of children and teens with ADHD (combined subtype) when off psychoactive medication. We used a case-control, longitudinal design with pre-post treatment outcome comparison. Cognitive training induced neural changes were estimated by measuring brain activity with functional magnetic resonance imaging (fMRI) while subjects were performing an attention selection task, and by assessment of subjects' performance in neuropsychological attention tests (Continuous Performance Test and Stroop Color and Word Test) Study participants initially included 13 subjects (11 boys and 3 girls, mean age 10.92 ±2.43) who received training in attentional tasks, and a control group of 9 participants (8 boys and 1 girl, mean age 11.22 ±3.11) who received a control training. All of them undertook testing of the neuropsychological test battery and posterior training (45 minutes per session on 10 consecutive days). 10 participants in the case group (8 boys and 2 girls, mean age 11.10 ± 1.56) and 9 in the control group (8 boys and 1 girl, mean age11.22 ± 3.11) undertook the scanning sessions. Results: In the case group, no differences in test performance pre and post cognitive training were observed outside the scanner. Behavioral data from the scanning showed an increased accuracy, with a significant reduction in the number of wrong answers to the selective attention task (pre 5.46 ± 3.82; post 3.92 ± 3.21; T Wilcoxon = 0.04) and in the number of wrong answers due to omission (pre 1.08 ± 1.3; post 0.62 ± 1.12; T Wilcoxon = 0.014). In the control group, CPT performance after training was significantly poorer. There were no significant differences in Stroop Task performance after training. In the analysis of the imaging results, the case group showed a decreased activity in the bilateral precuneus and the left superior parietal cortex, and a selective increase of the activation after training in the left superior posterior cerebellum, cerebellar vermis, mensencephallic tegment, head of the caudate nucleus bilaterally and bilateral ventral striatum (nucleus accumbens). A decrease in the activity of the left superior-posterior lobe of the cerebellum was observed in the control group. Concerning the correlation between performance in the intrascanner selective attention task and brain activity, we found a positive correlation in the case group between the number of omission errors and activity in the left precuneus (the less activity in the left precuneus, the less omission errors after cognitive training). A negative correlation was found between number of wrong answers and activity in the mesencephallus, right superior-posterior cerebellum, left ventral striatum and head of left caudate nucleus (the more activity in those areas, the less wrong answers to the selective attention task).Conclusion: The study's results confirm our initial hypothesis that intensive cognitive training improves behavioral performance in a selective attention task and promotes changes in brain activation in critical areas in ADHD physiopathology.

Els pacients amb esquizofrènia presenten un dèficit en àrees de la cognició social. Entre d'altres, diversos estudis han demostrat a) un dèficit en el reconeixement d'expressions facials relacionat amb un funcionament aberrant en l'amígdala cerebral i b) un dèficit a l'hora d'interpretar correctament els pensaments i les emocions dels altres que s'ha associat de forma teòrica amb la manca de consciència de malaltia i amb un funcionament anòmal en estructures prefrontals. En el moment actual hi ha encara una escassetat d'estudis en mostres de pacients en primer episodi psicòtic, que són necessaris per a aprofundir en el coneixement de les bases estructurals i funcionals de l'esquizofrènia evitant les variables de confusió del tractament i del curs deteriorant de la malaltia. El nostre treball es basa en l'estudi d'aquests dos dèficits de la cognició social a través d'un estudi de ressonància magnètica estructural i funcional en pacients en primer episodi psicòtic amb l'objectiu d'aprofundir en el coneixement de les bases estructurals i funcionals d'aquests dominis en l'esquizofrènia. El nostre estudi és el primer que avalua aquestes dues esferes mitjançant ressonància magnètica en un primer moment sense la influència del tractament, i en un segon moment un cop el tractament ha conduït a una estabilitat clínica, Els resultats de les imatges funcionals donen suport a un hipofuncionament de les estructures límbiques, incloent el complex amígdala-hipocamp, durant el reconeixement d'expressions facials en el grup de pacients durant el debut de la malaltia. Alhora, el nostre treball és el primer estudi que evidencia una milloria d'aquest funcionament després del tractament. Aquesta troballa, i els patrons d'activació davant de cada estímul emocional, suggereixen un model de relació activitat amigdalar / estímul emocional en el grup de pacients, diferent al patró del grup control. Aquest model explicaria les aparents contradiccions en la bibliografia prèvia. Els resultats de l'anàlisi estructural evidencien una relació entre manca de consciència de malaltia i estructures prefrontals, entre elles el còrtex prefrontal medial, recolzant així una connexió estructural amb els dominis de la Teoria de la Ment que tan extensament ha estat reportada de forma teòrica. En conjunt, el nostre estudi és el primer a aportar dades dels dèficits estructurals i funcionals en el reconeixement d'expressions emocionals en pacients no tractats durant el primer episodi psicòtic, així com els canvis funcionals després del tractament amb fàrmacs antipsicòtics. Per altra banda, l'estudi és el primer a aportar un coneixement de les estructures implicades en la manca d'insight en primers episodis psicòtics previ al tractament farmacològic. Los pacientes afectos de esquizofrenia presentan un déficit en diversas áreas de la cognición social. Entre otros, diversos estudios han mostrado un déficit en 1) el reconocimiento de expresiones faciales, relacionado con un funcionamiento aberrante en la amígdala cerebral y 2) un déficit en la inferencia e interpretación de los estados mentales de los demás, que se ha asociado de forma teórica con la ausencia de conciencia de enfermedad y con un funcionamiento anómalo en estructuras cerebrales prefrontales. En el momento actual existen aún pocos estudios con muestras de pacientes en primer episodio psicótico, que son necesarios para profundizar en el conocimiento de las bases estructurales y funcionales de la esquizofrenia evitando así las variables de confusión del tratamiento y del curso deteriorante de la enfermedad. Con el objetivo de profundizar en el conocimiento de las bases estructurales y funcionales de estos dos dominios de la cognición social en la esquizofrenia, estudiamos mediante resonancia magnética estructural y funcional a pacientes en primer episodio psicótico. Nuestro estudio es el primero en evaluar estas dos esferas mediante resonancia magnética funcional en un primer tiempo sin la influencia del tratamiento, y en un segundo tiempo una vez el tratamiento ha conducido a la estabilidad clínica. Los resultados de las imágenes funcionales muestran una hipoactividad de las estructuras límbicas, incluyendo el complejo amígdala-hipocampo, durante el reconocimiento de expresiones faciales en el grupo de pacientes antes de iniciar el tratamiento. Además, los resultados muestran un aumento en la actividad de la amígdala después del tratamiento. Este hallazgo, junto con los distintos patrones de activación durante cada uno de los estímulos emocionales presentados, permiten sugerir un modelo de relación entre actividad amigdalar y estímulo emocional, diferente en el grupo de pacientes que en grupo control. Este modelo explicaría las aparentes contradicciones en la bibliografía previa. Los resultados del análisis estructural evidencian una relación entre ausencia de conciencia de enfermedad y estructuras prefrontales, entre ellas la corteza prefrontal medial, apoyando así una conexión estructural con regiones implicadas en la Teoría de la Mente, que tan extensamente han sido referidas de forma teórica. En conjunto, nuestro estudio es el primero en mostrar déficits estructurales y funcionales en el reconocimiento de expresiones emocionales en pacientes aún no tratados durante el primer episodio psicótico, así como cambios funcionales después del tratamiento con fármacos antipsicóticos. Por otro lado, nuestro estudio relaciona estructuras cerebrales con la ausencia de insight en primeros episodios psicóticos previo al inicio del tratamiento. Patients with schizophrenia show a deficit in several areas of social cognition. Amongst them, previous studies have shown 1) an impairment in facial emotion recognition which has been related to abnormal amygdala activation and 2) a deficit on inference and interpretation of the emotions of others, which has been theoretically associated with a lack of insight and with a malfunction in prefrontal areas. At present there are still few studies with samples of first psychotic episode patients, which are necessary to deepen the understanding of structural and functional basis of schizophrenia avoiding the confounding effects of treatment and the course of illness. In order to study in depth the structural basis and functional domains of these two deficits in social cognition in schizophrenia we used structural and functional MRI in patients with first psychotic episode. Our study is the first to longitudinally evaluate these two areas using functional MRI in first episode subjects first, without the influence of treatment, and second, once the treatment has led to clinical stability. The functional neuroimaging results show an underactivation of limbic structures, including the amygdala, during the recognition of facial emotions in patients before starting antipsychotic drugs. At the same time, we found a trend to increase amygdala activation after antipsychotic drugs when clinical melioration was reached. These findings, together with the different patterns of activation during each emotional stimuli allow us to suggest a model of relation between amygdala activity and stimulus valence which is different for patients and controls. This model would explain the apparent contradictions in previous literature. Structural results show a relation between lack of insight and prefrontal brain structures, including medial prefrontal cortex, supporting a structural connection with regions involved in theory of mind. To sum up, our study is the first to show structural and functional deficits in the recognition of emotional expressions in untreated patients during the first psychotic episode, and related functional changes after treatment with antipsychotic drugs. On the other hand, our study links brain structures with the lack of insight in first psychotic episodes prior to initiation of treatment.

Els articles de la Tesis formen part del projecte "PsyCoBarcelona", l'objectiu del qual ha estat estudiar l'epidemiologia de la comorbiditat psiquiàtrica en consumidors de drogues il·legals, en tractament o no, a Barcelona.Els dos treballs s'han portat a terme amb consumidors de drogues que sol·licitaren tractament de desintoxicació hospitalària (UDH) o tractament amb metadona (TMM). Els objectius han estat: 1) avaluar la presència de la comorbiditat psiquiàtrica i 2) valorar les implicacions en la gravetat de l'addicció, les complicacions mèdiques i la qualitat de vida en consumidors de drogues que demanen tractament. En consumidors de drogues ingressats en una UDH, la prevalença actual de comorbiditat psiquiàtrica és del 59%. Els diagnòstics més freqüents són: els trastorns de la personalitat (33%), els trastorns afectius (27%) i els trastorns d'ansietat (12%). Els malalts comòrbids ingressats tenen pitjor funcionament social i major prevalença d'altres diagnòstics per ús de substàncies respecte aquells pacients no comòrbids. Els pacients amb dependència d'opiacis, admesos en un TMM, presenten una prevalença del 32% de comorbiditat psiquiàtrica actual. Els diagnòstics més freqüents són: els trastorns de la personalitat (15%), els trastorns d'ansietat (14%) i els trastorns afectius (7%). Els pacients comòrbids són principalment dones, han treballat menys mesos en els sis mesos previs al TMM, presenten més infeccions pel VHC i VHB i han rebut més tractaments psiquiàtrics previs que els pacients no comòrbids. Els dependents d'heroïna que inicien un TMM tenen pitjor qualitat de vida que la població general i la població psiquiàtrica sense dependència d'opiacis, independentment de la presència o no de comorbiditat psiquiàtrica.Els resultats globals han demostrat l'elevada prevalença de comorbiditat psiquiàtrica entre consumidors de drogues que demanen tractament. Al comparar-ho amb consumidors que no demanen tractament, no es van trobar diferències en les prevalences globals. Els consumidors de drogues, en tractament o no, presenten majors prevalences vida de trastorns afectius i trastorns d'ansietat que la població general espanyola i europea.Els resultats suggereixen que la presència de comorbiditat psiquiàtrica no és un factor que incrementa la demanda de tractament i que els recursos assistencials disponibles no són suficientment atractius per als consumidors amb problemes psiquiàtrics comòrbids i per aquest motiu no arriben a tractament., The articles of the Thesis are part of the project "PsyCoBarcelona", the goal of which has been to study the epidemiology of the psychiatric comorbidity in illegal substance drug users, in treatment or not, in Barcelona.Both works have been carried out with substance drug users that requested treatment of inpatient detoxication (HDU) or treatment with methadone (MMT). The goals have been: 1) to evaluate the presence of the psychiatric comorbidity and 2) the implications in the severity of the addiction, the medical complications and the quality of life in substance drug users that ask for treatment. In substance drug users admitted in a HDU, the current prevalence of psychiatric comorbidity is 59%. The most frequent diagnoses are: personality disorders (33%), mood disorders (27%) and anxiety disorders (12%). Comorbid inpatients have worse social functioning and higher prevalence of other diagnoses for substance use respect to those patients without comorbidity. The opiate dependent patients, accepted in a MMT, present a prevalence of 32% of current psychiatric comorbidity. The most frequent diagnoses are: personality disorders (15%), anxiety disorders (14%) and mood disorders (7%). Comorbid patients are mainly women, they have worked less months in the six months previous to the MMT, show more infections for the HVC and HVB and have received more previous psychiatric treatments than the patients without comorbidity. The opiate dependent patients who initiate a MMT have worse quality of life than the general population and the psychiatric population without dependence from opiates, independently of the presence or not of psychiatric comorbidity. The global results have demonstrated the high prevalence of psychiatric comorbidity among substance drug users that ask for treatment. Comparing these results with substance drug users that they did not seek for treatment, differences were not found in psychiatric comorbidity global prevalences. The substance drug users, who were in treatment or not, show higher life prevalence of mood disorders and anxiety disorders that the Spanish and European general population. The results suggest that the presence of psychiatric comorbidity is not a relevant factor to ask for treatment and that the medical resources available are not enough attractive for the substance drug users with psychiatric comorbidity and for this reason do not arrive at treatment.

El trabajo de tesis doctoral está centrado en el estudio del trastorno por déficit de atención (TDAH) en adultos. Se presentan un total de cuatro artículos publicados en revistas con factor de impacto. Los dos primeros sobre factores genéticos, el tercero sobre la validación en español del cuestionario ASRS 1.1 de la OMS para el cribaje del TDAH en adultos y el útlimo sobre el tratamiento farmacológico del TDAH en esta población. Las conclusiones más relevantes son:1. Los resultados de los estudios de asociación de tipo caso-control poblacional realizados sobre un total de 19 genes relacionados con el sistema de neurotransmisión serotoninérgico aportan evidencias de la contribución de los genes DDC (descarboxilasa de aminoácidos aromáticos) y 5HT2A (receptor de serotonina 2A) al TDAH tanto en adultos como en niños. Además, el efecto del gen 5HT2A es específico del subtipo clínico combinado. Se ha identificado también asociación entre el gen MAOB (monoamina oxidasa B) y el TDAH sólo en adultos, sugiriendo un papel en la persistencia del trastorno a lo largo de la vida. 2. Los estudios de asociación de tipo caso-control realizados sobre 10 genes que codifican neurotrofinas o sus receptores han permitido relacionar el gen CNTFR (receptor del factor neurotrófico ciliar) con el TDAH tanto en adultos como en niños. Además, los resultados presentados aportan evidencias de una asociación específica entre el TDAH infantil y los genes NTF3 (neurotrofina 3) y NTRK2 (receptor tirosina quinasa neurotrófico tipo 2), sugiriendo su potencial influencia en los cambios de la sintomatología del TDAH a lo largo de la vida. 3. El cuestionario ASRS v1.1 aprobado por la O.M.S. para su uso en español presenta unas adecuadas características psicométricas, que justifican su utilidad como herramienta para detectar casos de pacientes adultos con TDAH en el contexto clínico ambulatorio. El cuestionario ASRS v1.1 optimiza su rendimiento al ser puntuado en un rango entre 0 y 24 y considerando como punto de corte un total de 12 unidades. 4. El metilfenidato en sus dos formulaciones LI y OROS es un tratamiento efectivo y seguro. El cambio de metilenidato LI a metilfenidato OROS es seguro y efectivo en adultos con TDAH. El tratamiento con metilfenidato OROS se asocia a una mejora en el cumplimiento terapéutico y la efectividad. La mayoría de pacientes prefieren realizar el tratamiento con metilfenidato OROS., That doctoral thesis is focus on the study of Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in adults. It is composed by four papers published in journals with impact factor. The first two papers are focus on genetic factors; the third is the Spanish validation of WHO ASRS 1.1 screening scale for adults and the last is focus on pharmacological treatment of ADHD in adults. The most relevant conclusions are: 1. Results of the poblational case-control association studies performed on 19 candidate genes involved in the serotoninergic neurotransmission pathway showed evidences of the contribution of the DDC and 5HT2A genes as in adults as in children. The effect of the 5HT2A gene is specific for the combined ADHD clinical subtype. An association between MAOB gene and ADHD only in adults was observed, that suggest a role in the persistence of ADHD across life span.2. Results of the poblational case-control studies performed on 10 genes that encode neurotrophins or their receptors showed an association between CNTFR gene with ADHD as in adults as in children. Results presented showed evidences of an specific association between childhood ADHD and NTF3 and NTRK2 genes, that suggested their potential influence in the changes of ADHD symptoms across the life span. 3. The ASRS v1.1 scale approved by WHO for its use in Spanish presents good psychometric characteristics that justify its utility as tool for screen ADHD in adults in clinical out-patient context. We found the best psychometric characteristics of ASRS v. 1.1 using a quantitative ranking between 0 and 24 points, setting as cut-off 12 points. 4. Methylphenidate in its two formulations IR and OROS is an effective and safe treatment in adults with ADHD. The change of Methylphenidate IR to Methylphenidate OROS is safety and effective in adults with ADHD. The switch from IR to OROS methylphenidate was associated with an improvement in both adherence and effectiveness. OROS methylphenidate was preferred by the majority of the patients.

Cada vegada hi ha més preocupació en molts països pel baix nombre de metges que escullen psiquiatria com a especialitat a la fi de la llicenciatura. Això ha comportat un interès en la literatura especialitzada, amb estudis centrats en els següents objectius: analitzar les opinions i actituds dels estudiants de medicina cap a la psiquiatria; avaluar els factors que intervenen en l'elecció de psiquiatria com a futur professional; i, finalment, observar la influència de la formació en psiquiatria en aquestes opinions i actituds. En aquest sentit, diversos autors han observat ja, habitualment, actituds crítiques cap a la psiquiatria o cap a la funció del psiquiatre. Les queixes més freqüents són en relació a la manca de rigor científic de la psiquiatria, la ineficàcia del tractament, la baixa gratificació de l'assistència i el baix status social dels psiquiatres en relació a les altres especialitats. Per a una millor comprensió, hem classificat els possibles factors que influeixen en l'elecció de psiquiatria en factors extrínsecs, que depenen de zones geogràfiques o motius històrics que influencien el present, i intrínsecs, relacionats amb les característiques del subjecte i amb les tasques docents exercides pel mateix departament de psiquiatria. Tot i que alguns estudis assenyalen la dificultat per modificar les opinions i actituds crítiques cap a la psiquiatria durant la formació, cada cop és més evident que la formació millora l'opinió global cap a l'especialitat. Entre els canvis més habituals, es troben les opinions cap a la cura del malalt mental, l'eficàcia del tractament, la funció del psiquiatre, la satisfacció laboral o el futur de l'especialitat.Hem escollit l'ordre dels capítols d'aquesta tesi doctoral per compendi de publicacions seguint, com a criteri, l'ordre temporal en què van ser dissenyats i portats a terme els quatre estudis presentats. Entre el primer dels estudis, dissenyat i portat a terme l'any 1997, i l'últim, dissenyat i portat a terme l'any 2006, ha transcorregut gairebé una dècada. Això ha fet que, en l'intent de donar al cos d'aquesta tesi per compendi una visió global dels resultats i, donada la importància del moment històric en què són recollides les opinions i actituds en aquest tipus d'estudis, els treballs s'ordenessin sense tenir en compte si formen part fonamental o annexa del cos de la tesi segons l'avaluació de la subcomissió de postgrau (marc regulador RD 1393/2007). De tota manera, hem indicat aquesta última especificació a l'índex de capítols per a cadascun dels estudis presentats. Al primer capítol, presentem un estudi on es descriu l'opinió de 151 estudiants de medicina de segon cicle de la UAB, mitjançant un qüestionari de 33 ítems basat en el model de Balon i cols. de 1999, sobre diversos aspectes de la psiquiatria. A més a més, inclou una estimació, en forma de percentatge, de l'interès dels alumnes cap a les diverses especialitats, inclosa la psiquiatria. Als resultats s'observa que fins a un 40% dels estudiants consideren que la psiquiatria no està en expansió o que un 80% opina a favor de la seva eficàcia. Un terç dels alumnes resta pes a la funció del psiquiatre i, també, un terç opta per una psiquiatria que contempli tant aspectes biològics com psicològics i socials. A part d'aquestes dades, també s'observen algunes actituds crítiques, que poden haver influït en major o menor grau en l'elecció de l'especialitat, entre les quals destaquen la por al poc prestigi social de la psiquiatria i el status baix entre el col·lectiu mèdic. Malgrat aquestes opinions i actituds, el percentatge d'alumnes que mostren interès en psiquiatria com a possible especialitat es situa entorn al 6%, la sisena més escollida, per davant d'especialitats com oftalmologia, anatomia patològica, neurologia o dermatologia. Al segon capítol presentem un estudi que té per objectiu comparar les opinions i actituds cap a la psiquiatria de 151 estudiants de medicina de tres unitats docents de la UAB amb 479 estudiants de medicina nord-americans de cinc universitats diferents (Albany Medical College, Boston University School of Medicine, University of New Mexico School of Medicine, University of Pittsburgh School of Medicine i Wayne State University Detroit School of Medicine). Les opinions i actituds es recullen en ambdós grups mitjançant el mateix qüestionari de 33 ítems de Balon i cols. de 1999. Als resultats s'observa que, tot i que, en general, les opinions i les actituds d'ambdós grups són favorables, hi ha diferències al voltant de la percepció del model biopsicosocial d'emmalaltir, d'estar ben o mal remunerat econòmicament o de les pressions socials pel fet d'escollir psiquiatria. Finalment, es discuteix si aquestes diferències, juntament amb altres factors, poden o no ser les responsables del major nombre d'estudiants de la UAB (6%) que voldrien ser psiquiatres en un futur professional en comparació amb els Estats Units (4,5%). Al tercer capítol, presentem un estudi que prova d'esbrinar quins canvis a les actituds, opinions i tendències vocacionals dels estudiants de medicina cap a la psiquiatria es produeixen després d'haver fet l'assignatura. Amb aquesta finalitat, passem el mateix qüestionari de 33 ítems de Balon i cols. de 1999 a 48 estudiants de medicina de la UAB abans i després de completar l'assignatura. Els resultats comparatius abans-després mostren que es produeix una reducció significativa en el nombre d'estudiants que opinen que els psiquiatres abusen del seu poder legal, que la majoria de psiquiatres no tenen vocació per ser-ho, que aquells estudiants interessats en psiquiatria corren el risc d'ésser considerats estranys o peculiars, i que la psiquiatria es una frontera de la medicina en expansió. El percentatge d'estudiants que consideraren escollir psiquiatria com a futur professional va créixer del 4,2% al 10,4% després de l'assignatura. Aquests resultats mostren que les opinions i les actituds cap a la psiquiatria canvien amb el contacte de l'assignatura. La direcció d'aquest canvi és cap a una posició més "profunda" o realista, reduint, per tant, l'estigmatització prèvia. A més, en aquest estudi, l'increment en el percentatge d'estudiants que consideren esdevenir psiquiatres dóna a entendre que el procés docent en psiquiatria incrementa el nombre de tendències vocacionals cap a aquesta especialitat. Al quart i últim capítol, exposem un estudi on comparem les opinions, actituds i tendències vocacionals cap a la psiquiatria d'una mostra d'estudiants de primer amb una de cinquè curs de medicina. La mostra va incloure un total de 207 estudiants (117 de primer i 90 de cinquè) i les opinions es van recollir amb el mateix qüestionari de Balon i cols. de 1999. Als resultats s'observen diferències en relació a l'eficàcia i lloc de la psiquiatria entre les altres especialitats mèdiques, sobre algunes funcions i possibles abusos ètics del psiquiatre i, finalment, sobre algunes característiques de la carrera professional. Aquests resultats suggereixen que el procés d'aprenentatge mèdic pot modificar les opinions i actituds cap a la psiquiatria. Per acabar, a la discussió s'analitzen també els factors que poden influir en la vocació cap a la psiquiatria, com pot ser la sensació d'haver adquirit una bona preparació pràctica, la convivència amb pacients psiquiàtrics o el fet de percebre l'elecció de l'especialitat com un repte., In many countries there is an increasing concern regarding the low number of medical students who choose psychiatry at graduation, and specialised literature has focused on studies to: analyse opinions and attitudes of medical students towards psychiatry; assess factors that intervene in the choice of psychiatry as professional future; and, finally, observe how psychiatry training can affect these opinions and attitudes.In this respect many authors have already observed usual negative attitudes towards psychiatry or the psychiatrist's role. The most frequent complaints are related to the lack of scientific rigour of psychiatry, inefficacy of treatment, the low reward from patients, and the low social status of psychiatrists compared to other specialities. The possible factors influencing on the choice of psychiatry have been classified as extrinsic (factors depending on geographical areas, or historical reasons that affect the present), and intrinsic (factors related to the subject's characteristics and the educational task carried out by the psychiatry department). Although some studies point out the difficulty to modify negative opinions and attitudes towards psychiatry during training, it is becoming increasingly obvious that the global opinion of students towards psychiatry improves after training. For example, among the most usual changes are the opinions towards treatment of mentally ill patients, efficacy of treatment, the psychiatrist's role, work satisfaction, or the future of psychiatry. Chapters of this doctoral thesis were organised according to the timing of design and the completion of the four compiled studies. Almost a decade has passed between the design and completion of the first study, in 1997, and the last one, in 2006. In this field it is important to record the historical moment when opinions and attitudes are collected. In order to present a global vision of the results, the studies (chapters) were ordered without taking into account if they are a fundamental part or an annexed part of the thesis' body according to the evaluation of the postgraduate subcommittee (RD 1393/2007). Anyway, this last specification is pointed out in the index of the chapters containing the studies presented. In the first chapter, a study gathers the opinion about various aspects of psychiatry of 151 medical students of Universitat Autònoma de Barcelona having attended psychiatry lessons, by means of a 33-item questionnaire based on the model by Balon et al. of 1999. There is also an estimate of the percentage of students choosing the various specialities, including psychiatry. Results show that up to 40% of students do not consider psychiatry an expanding speciality, and that 80% of students agree with its efficacy. One third of students minimise the role of the psychiatrist and another third favour a psychiatry that considers biological aspects together with psychological and social aspects. On the other hand, we also observed some critical attitudes that they could have influenced to some extent the process of choosing psychiatry: the low social prestige and the low status of psychiatry among the medical staff. Despite these attitudes and opinions the percentage of students showing interest in becoming psychiatrists reaches 6% in our study, the sixth most chosen speciality, ahead of other specialities like ophthalmology, pathology, neurology or dermatology. In the second chapter, the attitudes and opinions of 151 medical students of the Universitat Autònoma de Barcelona (Spain) are compared with 479 medical students of five universities in the U.S. (Albany Medical College, Boston University School of Medicine, University of New Mexico School of Medicine, University of Pittsburgh School of Medicine, and Wayne State University Detroit School of Medicine). Attitudes and opinions were collected with the same 33-item questionnaire by Balon et al. 1999. Although in general attitudes and opinions in both samples are favourable, results show that there are some differences regarding the biopsychosocial perspective of illness, the perception of economic reward, or the social pressure if a student decided to choose psychiatry. Finally, we discuss whether the influences of these differences, together with some other factors, could be responsible for the higher proportion of vocational tendencies towards psychiatry among Spanish students (6%) compared to U.S. students (4.5%).In the third chapter we present a study about the changes in attitudes, opinions and vocational tendencies of medical students towards psychiatry before and after training in psychiatry. Data were collected with the same 33-item Balon et al.'s questionnaire from 48 medical students before and after training in psychiatry. Comparison results show that there is a significant reduction in the number of students who expressed that psychiatrists abuse their legal power to hospitalise patients, that most psychiatrists lack vocation, that those students expressing interest in becoming a psychiatrist could be considered by others as odd or peculiar, and that psychiatry is a rapidly expanding frontier of medicine. The percentage of students who considered becoming a psychiatrist grew from 4.2% to 10.4% after training. Results show that after psychiatry training attitudes and opinions towards psychiatry changed to a more "realistic" or "deep" position and reduced the previous stigmatisation. Furthermore, the increase in the percentage of students willing to become psychiatrists shows that psychiatry training increases the number of vocational tendencies towards psychiatry. In the fourth and last chapter, we compare the attitudes, opinions, and vocational tendencies towards psychiatry in a sample of first-year medical students with a sample of medical students in their fifth year. The sample included a total of 207 students (117 freshmen students and 90 in their fifth year) and opinions were collected by the questionnaire of Balon et al. 1999. Results show differences in relation to the efficacy and role of psychiatry with other medical specialities, to some functions and potential ethical abuse of the psychiatrists and, finally, to some features of the career. Results suggest that the medical learning process could change the opinions and attitudes towards psychiatry. Finally, we discuss and analyse factors that could influence vocational tendencies towards psychiatry, like the perception of being well prepared for attending patients, living together with a mentally-ill patient or viewing the process of choosing psychiatry as a challenge.

No hemos encontrado en la literatura psiquiátrica examinada, estudios de casuística psiquiátrica ambulatoria en los que se haya evaluado su complejidad y gravedad con índices de carga asistencial, así como tampoco ningún estudio donde se clasifique esta casuística ambulatoria basado en variables predictivas de utilización de servicios. La mayor parte de la literatura examinada está relacionada con estudios de altas hospitalarias, aplicando las clasificaciones basadas en los GRD. La gravedad en la clínica psiquiátrica es un concepto poco estudiado y también una realidad clínica difícil de definir, delimitar, describir y calibrar. Hasta ahora, la forma más habitual de definirla se ha basado en la intensidad y la cualidad de los síntomas, así como en su impacto psicosocial (discapacidad). La gravedad de los trastornos mentales se ha estudiado principalmente en relación con trastornos con peor pronóstico, como la esquizofrenia, y en estudios de seguimiento desde unidades hospitalarias, pero no tanto en estudios ambulatorios y en una perspectiva general y comparativa de toda la gama de pacientes psiquiátricos ambulatorios. El Case-Mix o perfil del casos, es un constructo de uso creciente en el campo de la gestión de la salud y una nueva forma de clasificar a los pacientes en la medicina general, de acuerdo con su gravedad, las pautas de gestión clínica, el tratamiento y el consumo de servicios. Hemos abordado en el presente trabajo, y desde la perspectiva del Case-Mix, un sistema de clasificación de pacientes psiquiátricos ambulatorios, basado en escalas de gravedad psiquiátrica y de disfunción psicosocial. We have not found in the psychiatric literature examined, studies of outpatient psychiatric casuistry in which the complexity and severity of it have been evaluated with rates of care burden. We have not found any studies to classify this ambulatory casuistry based on predictive variables of service utilization. Most of the literature examined is related to studies of hospital discharges, applying the classifications based on the GRDs. Gravity in the Psychiatric Clinic is a concept little studied and also a clinical reality difficult to define, delimit, describe and calibrate. Until now, the most usual way to define it has been based on the intensity and quality of the symptoms, as well as their psychosocial impact (disability). The severity of mental disorders has been studied mainly in relation to disorders with worse prognosis such as schizophrenia, and in follow-up studies from hospital units, but not so much in outpatient studies and in a general and comparative perspective of all the range of outpatient psychiatric pathology. The Case Mix or Case Profile, is a construct of increasing use in the field of health management and is a new way of classifying patients in the general medical field, according to their severity, clinical management guidelines and treatment or consumption of services. We have addressed in the present work, and from the perspective of the Case-Mix, a classification system of ambulatory psychiatric patients, based on scales of psychiatric severity and psychosocial dysfunction.

Se plantea un estudio retrospectivo sobre los patrones relacionales de pacientes diagnosticados de depresión mayor o distimia a nivel de sus familias de origen y de sus familias creadas.La muestra evaluada es de 120 familias con 41 pacientes diagnosticados de depresión mayor o distimia según criterios DSM-IV. Se utilizan las familias de origen de pacientes y de sus cónyuges como grupos control. El procedimiento seguido se centra en una entrevista semiestructurada diseñada específicamente para la detección de los patrones relacionales en el ámbito familiar. Se utiliza metodología cuantitativa y cualitativa en el análisis de los resultados.Entre los resultados más destacados, la tesis deja bien establecido que distimia y depresión mayor presentan pautas relacionales distintas, aunque admitan puentes compatibles con múltiples situaciones mixtas.Estos resultados son doblemente relevantes, porque aumentan la comprensibilidad de los fenómenos depresivos y porque permiten armar la intervención terapéutica sobre esquemas específicos. Las conclusiones finales se enumeran:1) El abordaje de los trastornos afectivos no está resuelto a pesar de los importantes resultados obtenidos a través de los tratamientos psicofarmacológicos en combinación con los abordajes psicoterapéuticos de diferentes orientaciones teóricas. 2) La exhaustiva revisión de la literatura parece converger en que la distimia sería una denominación nosológica de conveniencia y no un verdadero trastorno. Probablemente los futuros sistemas clasificatorios la reemplacen por categorías de etiología diferentes. 3) Existen suficientes evidencias a favor de que los factores sociales (en su acepción más amplia) afecten al riesgo de presentar un trastorno afectivo y a su evolución y tratamiento. Ningún factor por sí solo puede explicar adecuadamente la amplia gama de fenómenos asociados a la depresión. Creemos que la búsqueda de marcadores relacionales (o interaccionales) de los diferentes trastornos afectivos (y posiblemente de otros trastornos mentales) puede complementar los ya existentes a nivel biológico y psicológico. 4) En el caso de la depresión mayor y la distimia nuestras hipótesis de complementariedad y simetría en la relación conyugal establecida por el paciente depresivo se ven refrendadas por nuestros resultados. Depresión mayor parece asociarse en nuestra muestra a relaciones conyugales (armoniosas o disarmónicas) de tipo predominantemente complementario, mientras distimia parece asociarse a relaciones conyugales de tipo simétrico y mayoritariamente disarmónicas. 5) El posible papel de la nutrición relacional en la familia de origen (en el sentido de hiperexigencia y poco reconocimiento para el TDM, y tendencia a la triangulación para el TD) no ha tenido la misma claridad de resultados pero tampoco lo descarta. Son necesarios estudios más amplios y con mayor refinamiento de los instrumentos de medición.6) El análisis cualitativo de nuestra muestra ha reflejado de forma incuestionable la presencia de múltiples factores ambientales presentes en las recaídas de estos cuadros. Entre dichos factores ambientales destacan los del ámbito familiar (tanto familia creada como familia de origen) en el caso de mujeres depresivas, y los del ámbito laboral en el caso de varones depresivos., We present a retrospective study on the relational patterns of patients diagnosed with major depression or dysthymia. The sample is: 120 families with 41 patients diagnosed with major depression or dysthymia according to DSM-IV criteria. Families of origin of patients and their spouses are used as control groups. We used a semi structured interview designed specifically for the detection of the relational patterns within the family. It uses quantitative and qualitative methodology in the analysis of resultsAmong the most significant results, the study makes well-established that major depression and dysthymia have different relational patterns, although we can find mixed situations.These results are doubly important, because they increase the comprehension of the phenomena of depression and they allow for therapeutic intervention based on specific schemes. The final conclusions are listed:1) We believe that addressing these disorders has not been resolved despite the significant results obtained through psychopharmacological treatments in combination with psychotherapeutic approaches of different theoretical orientations. There are very few controlled studies (especially in cases of dysthymia) comparing psychotherapeutic approaches, pharmacological and combined.2) The thorough review of the literature seems to converge on that dysthymia is a nosological name of convenience and not a real disorder. Future classificatory systems will probably replace the qualifiers for different categories of etiology. 3) There is a lot of evidence in favor of social factors (in its broadest sense) affects the risk of an affective disorder and its development and treatment. No one factor alone can adequately explain the wide range of phenomena associated with depression. We believe that the pursuit of relational markers (or interaction) of different mood disorders (and possibly other mental disorders) can complement the existing biological and psychological markers.4) In the case of major depression and dysthymia our assumption of complementarity and symmetry in the marriage relationship established by depressive patients are supported by our results. Major depression in our sample seems to be associated with marital relations (harmonious or disharmonic) predominantly complementary type, while dysthymia appears to be associated with conjugal relations and mostly symmetrical type disharmonic's.5) The possible role of nutrition relationships in the family of origin (in the sense hiperexigence and little recognition for MD, and a tendency for the triangulation DD) has not had the same clarity of results, but neither dropped. Larger studies are needed and greater refinement of measuring instruments.6) The qualitative analysis of our sample was reflected by the undeniable presence of multiple environmental factors on relapse in these tables. Those environmental factors include the family (both families created as a family home) for depressed women, and the workplace in the case of male depression.

La presente tesis examina el rendimiento en habilidades mentalísticas en pacientes esquizofrénicos estabilizados. En el estudio principal exploramos la relación entre déficits en Teoría de la Mente (ToM), un pobre ajuste premórbido y la disfunción ejecutiva en una muestra formada por 58 pacientes en contraste con la población control. Asimismo, estudiamos la relación entre anomalías ToM y la historia de suicidio en 57 pacientes esquizofrénicos de la misma muestra. Finalmente, la tesis evalúa la calidad de vida subjetiva en otra muestra formada por 44 pacientes esquizofrénicos estables. Las medidas ToM se obtuvieron mediante tareas experimentales verbales de primer y segundo orden, el ajuste premórbido de la escala PAS modificada de Cannon-Spoor y las medidas neuropsicológicas de una batería estandarizada que incluye atención, función ejecutiva y memoria. La calidad de vida subjetiva se examinó con la escala de Lehman Quality of Life Interview-versión reducida. Los pacientes esquizofrénicos presentaron peores rendimientos, en las tareas ToM de primer y de segundo orden, en comparación con el grupo control. El análisis de regresión reveló una asociación global entre los déficits en tareas ToM de primer y segundo orden y un ajuste premórbido social pobre. Adicionalmente, déficits en tareas ToM de primer orden mostraron una asociación con un bajo rendimiento en el Trail Making Test B, mientras que déficits en tareas de segundo orden se relacionaron con el género masculino, un bajo rendimiento en Cubos y el tratamiento con clozapina. Los valores del R2 alcanzados fueron de 0,300 y 0,657, respectivamente. Por otro lado, un subsiguiente análisis de regresión mostró una asociación entre un bajo rendimiento en tareas ToM de segundo orden y una elevada probabilidad de suicidio en los pacientes (OR=4.02, 95% CI 1.18-13.62) con independencia del estado clínica y neuropsicológico, con la excepción de un pobre ajuste premórbido durante la infancia y la adolescencia. El análisis descriptivo de la calidad de vida subjetivo de la muestra constató niveles bajos de satisfacción en la mayoría de subescalas. El predominio de síntomas positivos en pacientes esquizofrénicos, pero no aquellos con predominio de los negativos, covarió con bajos niveles de satisfacción de calidad de vida. El tratamiento con antipsicóticos de primera o segunda generación no demostró una asociación con calidad de vida subjetiva de los pacientes. Conclusiones principales: El ajuste premórbido deficiente en la esquizofrenia puede vincularse a un déficit ToM evaluable en tareas sencillas. Los resultados del estudio permiten definir un subgrupo fenotípico homogéneo de pacientes, caracterizado por factores de pobre pronóstico, junto con déficits en la ToM y una disfunción en capacidades ejecutivas, con un componente visuo-perceptivo. Estas anomalías podrían explicar las dificultades en las rutinas que implican el funcionamiento social. Los déficits en ToM pueden contribuir a un elevado riesgo de suicidio en la esquizofrenia. Finalmente, los pacientes presentaron niveles bajos de calidad de vida subjetiva., The present thesis examine the performance in mentalistic skills in stabilised schizophrenia patients in comparison to a standard control group. In the main study we explore the relationship between Theory of Mind (ToM) deficits, poor premorbid adjustment, and executive dysfunction in 58 patients of sample in contrast to a control group. Futhermore, in the study we explore relationship between ToM anomalies and suicidal history in 57 patients of sample. Finally, the thesis assess the subjective quality of life in another sample of 44 schizophrenic stable patients. ToM measurements were obtained by means of first and second order verbal experimental tasks, premorbid adjustment was evaluated using the modified Cannon-Spoor premorbid adjustment scale and neuropsychological measures though of standard battery that included attention, executive function and memory. The subjective quality of life was assess by Lehman Quality of Life Interview-short version. Schizophrenic patients presented poorer performance in first- and second- order ToM tasks in comparison with control group. Ordinal regression analysis revealed an global asociation between deficits in both first- and second-order ToM tasks and poor social premorbid adjustment. In addition, deficits in first-order tasks showed an association with a low performance on the Trail Making Test B, while deficits in second-order tasks were related to male, a low performance on Block Design, and clozapine treatment. The R2 values amounted to 0.300 and 0.657, respectively. Another hand, next logistic regression analysis showed an association between poor performance on second order ToM tasks and a greater likelihood of suicide in patients (OR=4.02, 95% CI 1.18-13.62) which was independent of current clinical and neuropsychological status, with the exception of poor premorbid adjustment in infancy and adolescence. The descriptive analysis of the subjective quality of life profile obtained in the sample shows low levels of satisfaction in most subscales. A predominance of positive symptoms in schizophrenic patients, but not a predominance of negative symptoms covaried with lower levels of satisfaction in the quality of life. First o second generation antipsychotic treatment do not show an association with subjective quality of life. Main conclusions: Deficient premorbid adjustment in schizophrenia may be linked to a ToM deficit that can be assessed with simple tasks. Results of this study define a homogeneous phenotypic subgroup of patients, characterized by poor prognostic outcome factors, together with deficits in ToM and dysfunctional executive capacities with a visuo-perceptual component. These deficits could explain social functioning impairment in patients'daily routine. ToM deficits may contribute to the high risk of suicide in schizophrenia. Finally, patients present low levels of subjective quality of life.

El tratamiento de los pacientes con trastorno límite de la personalidad (TLP) es uno de los retos más difíciles para el psiquiatra en la práctica clínica. Su manejo es especialmente complejo en los servicios de urgencias psiquiátricas cuando acuden en situación de crisis y manifiestan los síntomas más severos como trastornos conductuales y elevado riesgo suicida. Según las recomendaciones de la Guía de la APA, el tratamiento principal para el TLP es la psicoterapia complementada con la farmacoterapia para aquellos síntomas que más alteran la calidad de vida. Sin embargo, hasta la fecha no existe ningún fármaco con la indicación oficial para el tratamiento del TLP. Aún sin indicación, en la práctica clínica los psiquiatras usan antipsicóticos para tratar pacientes con TLP especialmente en situación de crisis. Con la aparición de los antipsicóticos atípicos, se ha renovado el interés por su posible utilidad en el tratamiento del TLP. Los trabajos publicados hasta la fecha sugieren su posible eficacia, sin embargo, no existe un nivel de evidencia científica que apoye su recomendación. El objetivo general de la tesis es profundizar en el conocimiento de la práctica clínica habitual con pacientes con TLP en los servicios de urgencias y evaluar la efectividad de los antipsicóticos atípicos en el tratamiento de estos pacientes. Se han realizado trabajos observacionales que describen la práctica clínica que se realiza habitualmente en los servicios de urgencias psiquiátricas y ensayos clínicos farmacológicos con antipsicóticos atípicos.En primer lugar se analizó una muestra de más de 11.000 pacientes que acudieron a Urgencias de psiquiatría del Hospital del Mar durante 4 años. Se estudiaron las características clínicas y de manejo terapéutico de los pacientes diagnosticados de TLP incidiendo en los factores que predecían la necesidad de hospitalización como el riesgo de suicidio y de prescripción de fármacos. También se analizó la posible relación entre el fenómeno de la inmigración y el riesgo de ser diagnosticado de TLP. Destacó la menor prevalencia de TLP en pacientes inmigrantes y la importante influencia del lugar de origen del inmigrante en esta asociación ya que pacientes subsaharianos y asiáticos presentaron una tasa especialmente baja.A continuación se analizaron las características de los pacientes agitados que acudían a urgencias de psiquiatría del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau y el manejo farmacológico que se realizaba. Destacó la elevada prevalencia de pacientes con diagnóstico de trastorno de personalidad (24%) y el elevado uso de antipsicóticos atípicos en la práctica clínica para tratar estos pacientes mostrándose como fármacos efectivos y seguros.Posteriormente se analizó la posible efectividad de los nuevos antipsicóticos atípicos en el tratamiento específico de pacientes con TLP. En primer lugar se realizó un estudio abierto no controlado con antipsicóticos atípicos intramusculares (olanzapina y ziprasidona) en el tratamiento de los pacientes con TLP que acudían a urgencias de psiquiatría en estado de agitación evidenciándose su utilidad y seguridad. Posteriormente, también se observó en un estudio no controlado la eficacia de la ziprasidona en pacientes con TLP que acudían a Urgencias en situación de crisis. Finalmente, ante las evidencias de eficacia en urgencias en estudios abiertos, se realizó un ensayo clínico controlado, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para evaluar la eficacia de la ziprasidona en el tratamiento de mantenimiento de pacientes con TLP. En este estudio no se observaron diferencias significativas entre ziprasidona y placebo no mostrándose como un fármaco eficaz en el tratamiento de mantenimiento de pacientes con TLP., The treatment of patients with Borderline Personality Disorder (BPD) is one of the most difficult challenges a psychiatrist faces in clinical practice. Its management is especially complex in the psychiatric emergency services when patients come in crisis and show the most severe symptoms such as conduct disorders and high risk of suicide. Following the APA guideline's recommendations, the primary treatment for BPD is psychotherapy complemented by pharmacotherapy targeted to the symptoms that affect the quality of life. However, still there is not an officially established drug for BPD treatment. But even without indication, in clinical practice the psychiatrists use antipsychotics for treating patients with BPD, especially in crisis. Since the atypical antipsychotics appearance there has been a renewed interest in its possible utility for treating BPD. The studies published to date suggest its possible effectiveness, however it does not exist enough scientific evidence that supports its recommendation. The general aim of the thesis is to deepen our knowledge about the usual clinical practice with BPD patients in emergency services and to assess the effectiveness of atypical antipsychotics in the treatment of these patients. There have been observational studies that describe the usual clinical practice carried out in the psychiatric emergency services and pharmacological clinical trials with atypical antipsychotics.Firstly, a sample of more than 11,000 patients that came to the psychiatric emergency service of the Hospital del Mar over 4 years was analysed. The clinical features and therapeutic management of patients diagnosed with BPD were studied, emphasizing on the predictive factors of hospitalization, like the risk of suicide, and drug prescription. The possible association between the immigration and the risk of being diagnosed with BPD was also analysed. It stood out the less prevalence of BPD among immigrant patients and the important influence of the immigrant's region of origin in this association as the Sub-Saharan and Asian patients showed an especially low rate.Next were analysed the characteristics of the agitated patients that came to the psychiatric emergency services of the Hospital de la Santa Creu i Sant Pau and the pharmacological management carried out. It was showed the high prevalence of patients diagnosed with Personality Disorder (24%) and the high use of atypical antipsychotics in clinical practice for treating these patients, showing its effectiveness and security.Subsequently, the possible effectiveness of the new atypical antipsychotics in the specific treatment of patients with BPD was analysed. Firstly, an open not controlled study was carried out with intramuscular atypical antipsychotics (olanzapine and ziprasidone) in the treatment of patients with BPD that came to the psychiatric emergency service in a state of agitation proving its usefulness and security. Later, in a not controlled study, it was also observed the effectiveness of ziprasidone in patients with BPD that came to the emergency services in crisis. Finally, based on the evidence of effectiveness in the emergency service in open studies, a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial was carried out to assess the efficacy of ziprasidone in the maintenance treatment of patients with BPD. In this study no differences were observed between ziprasidone and placebo, showing it was not an efficacy drug in the maintenance treatment of patients with BPD.

En esta tesis se muestran los resultados obtenidos con el programa de educación multidisciplinario para el tratamiento del sobrepeso y obesidad infantil "Niñ@s en Movimiento". Este es un programa estructurado de 11 semanas de duración, de formato grupal o individual, que consta de material educativo, tanto para el instructor como para los pacientes participantes, que servirán para ejecutar el programa. El material para el instructor, es un libro guía para poder llevar a cabo el tratamiento. El material para los niños son 10 cuadernos de trabajo, donde el niño los trabajará en casa y posteriormente en las sesiones de una hora y media semanal. Está dirigido a niños y niñas prepuberales de 6 a 12 años de edad con problemas de sobrepeso u obesidad exógena. Es un programa que tiene como objetivo realizar cambios sobre aquellos estilos de vida y hábitos alimentarios que contribuyen a la ganancia de peso, contemplando la educación en nutrición, la actividad física y la emocionalidad del niño. Utiliza técnicas cognitivo-conductuales y afectivas. Trabaja con temas relacionados con su salud como: Alimentación, publicidad engañosa, autocontrol, imagen corporal, comunicación, resolución de conflictos, asertividad, autoestima, relajación y actividad e inactividad física (horas de televisión y juegos de ordenador). Posibilita un espacio donde los niños puedan analizar y expresar sus emociones en relación con el tema del sobrepeso, obesidad y sus consecuencias.De acuerdo a los resultados obtenidos tanto en los parámetros antropométricos, psicológicos y en la calidad de la dieta mediterránea (se observó una disminución del IMC, un aumento en la calidad de la dieta mediterránea, una mejoría de los rasgos depresivos y de ansiedad y una mayor satisfacción corporal), el programa "Niñ@s en movimiento" puede ser un instrumento eficaz y de aplicabilidad fácil, útil ante la necesidad de implementar programas que ofrezcan soluciones a un problema que cada día se presenta con mayor frecuencia., This thesis shows the results obtained from the multidisciplinary program of education for the treatment of the overweight and children's obesity " Niñ@s en Movimiento". The length of this program is 11 weeks, in which the sessions taken place are individual or in groups. Here, the instructor and the patients, who participate, use educational material in order to execute the program. The material used by the instructor is a Guide that will help to undertake the treatment. And the material used by the children consists of 10 workbooks. The workbooks will be done at home and afterwards at the weekly meetings during 1 hour and half. This program is addressed to boys and girls from 6 to 12 years old, whom have overweight or exogenous obesity problems. The purpose of this program is to achieve changes of lifestyle and eating habits that contribute to overweight, by taking into account nutrition education, physical activity and the child's emotions. It uses cognitive-behavioral and affective technologies. This program works with different elements related to the child's health such as nourishment, deceitful advertising, self-control, corporal image, communication, conflict resolutions, assertiveness, self-esteem, relaxation, movement and physical inactivity (watching hours of television and playing computers games). These children also have the opportunity to analyse and express their own emotions about their overweight, obesity ans its consequences.The results obtained from the anthropometric and psychological parameters plus the benefits of the mediterranean diet (were a decrease of the Body Mass Index, an increase of the quality of the mediterranean diet, an improvement of the depressive and anxiety symptoms and a positive vision of their self-image. The program "Niñ@s en Movimiento" can be an effective instrument and of easy aplication due to the need to implement programs that give solutions to a problem, which is becoming more frequent everyday.

The OBJECTIVE of this study was to develop a way of evaluating pain levels among patients with advanced senile dementia who have no way of communicating. The method had to display adequate psychometric properties. The METHODS followed and the RESULTS obtained were as follows. There were four different phases in the process. PHASE 1. The items to be observed were selected by taking the opinion of clinical experts into account and by gathering together previous studies found in scientific literature. 24 items were proposed which were evaluated by 112 professionals from clinics who offered their opinion on whether or not the propositions were adequate in order to measure pain. PHASE 2. A pilot study was carried out in order to determine the validity of the 24 items when applied to 30 Alzheimer patients and 30 elderly people without cognitive deficiency whose dependency was moderate. Nine of the propositions were seen to possess higher psychometric properties. This scale displayed an internal consistency of 0.77 once measured by Cronbach's Alpha coefficient; its validity, compared to the results of other scales for measuring pain, showed a significant correlation with the EVA (r=0.44; p

En los últimos años ha aumentado considerablemente la preocupación sobre el diagnóstico y tratamiento de los pacientes con abuso de drogas, trastornos de la personalidad y seroconversión a VIH (virus de la inmunodeficiencia humana).Poco después que los "Centres for Disease Control" (Centers for Disease Control) señalaran el advertimiento de la SIDA, los consumidores de drogas por vía parenteral pasaron a ser identificados como un grupo de alto riesgo de adquirir la infección por VIH y desarrollar la enfermedad.Los pacientes con estos problemas han sido considerados durante mucho tiempo como intratables; se consideraba que presentaban una desviación social y eran objeto de atención por los servicios sociales y de justicia y no de los sanitarios. Eran trastornos no reconocidos como "verdaderas" enfermedades mentales, y había una resistencia a diagnosticar unas entidades que estaban aparentemente "ocultas".En la actualidad, sobre todo en el campo de las adicciones, esta situación esta cambiando y se va adquiriendo plena conciencia de que estos pacientes gracias a diversos estudios que han detectado una elevada prevalencia de comorbilidad, presentan mucha pluripatología acompañante que comporta a los profesionales que los asisten ir cambiando la forma de abordarlos.Todo ello ha hecho que los estudios y su diagnostico constituyan un área prioritaria. No obstante, a pesar de la creciente preocupación se han establecido pocos programas para estos tipos de pacientes y la formación del personal en todas estas áreas de conocimiento ha estado muy limitada.El presente estudio, pretende tanto profundizar más en esta pluripatologia que presentan, como comprender que factores pueden ser determinantes en el desarrollo de su patología.

Les persones amb una historia d'abús i maltractaments presenten una prevalència alta de comportaments parasuïcides. Malauradament però, hi ha una manca d'informació en voltant de la prevalència de les experiències d'abús en aquelles que han presentat comportaments parasuïcides.En aquest treball hem utilitzat versions modificades de qüestionaris estandarditzats d'autocomplexió d'abús sexual, físic i psicològic. També mides de psicopatologia general, i de l'estil parental. Aquests, varen ser administrats a una mostra de 257 dones que havien estat admeses de manera consecutiva durant un any a un hospital general d'Anglaterra, desprès de prendre una sobredosi intencionada de fàrmacs.Per l'estudi cas-control, la mostra foren 36 dones que havien estat admeses de manera consecutiva al mateix hospital i per la mateixa raó. Aquestes, varen ser aparellades amb la següent admissió (per motiu diferent a una sobredosis) en el mateix hospital, controlant sis variables: sexe, edat, zona de residència, origen ètnic, classe social, i estat civil. Per la anàlisi de la informació vàrem utilitzar correlacions i models de regressió logística.Aquest treball suggereix que l'abús sexual és molt prevalent en les dones que es prenen sobredosis de fàrmacs, demostrant que les experiències d'abús (sexual -tant intra com extrafamiliar-, físic, i psicològic) es donen amb major freqüència en dones que s'han pres una sobredosi de medicaments, que en controls.Va resultar molt interessant el constatar que les dones que s'havien pres un mínim de cinc sobredosis havien estat abusades amb major gravetat en els tres tipus d'abús. Aquestes repetidores majors havien estat abusades amb major freqüència abans dels tretze anys d'edat, durant períodes de temps més llargs, i era més probable que l'abús es tornés a patir en l'edat adulta (després dels setze anys). A més, a més, la gravetat dels tres tipus d'abús es trobava clarament relacionada amb la freqüència dels comportaments parasuïcides. També era més probable que l'abús s'hagués donat més aviat durant la infància, que haguessin estat exposades a determinats estils parentals, i que mostressin altres conductes autolesives.En aquest treball hem demostrat que abús sexual amb alts nivells d'intrusió es dona de manera molt freqüent en dones que es prenen sobredosis de fàrmacs. A més, a més demostrem que l'abús sexual prediu la repetició dels comportaments parasuïcides. Així, podem cloure aquesta síntesi afirmant que és molt important que preguntem sobre experiències d'abús durant la valoració psiquiàtrica rutinària desprès d'una sobredosi de fàrmacs., We know that women with a history of abuse present a higher prevalence of deliberate self-harm, a term that includes overdoses and deliberate self-injury. However, there is a lack of information around the prevalence of the experiences of abuse in those who present with deliberate self-harm.In this study we have used modified versions of standardised self-reported questionnaires of sexual, physical and psychological abuse. Also, measures of general psychopathology and parental style. Those, were administered to a sample of 257 women that had been consecutively admitted over 12 months to a General Hospital in England, after taking a medical overdose.For the case-control study, the sample were 36 women that had been consecutively admitted to the same hospital and for the same reason. Those, were matched with the next admission (for a reason other than an overdose) to the same hospital, controlling for six variables: sex, age, area of residence, ethnical origin, social class, and civil status. To analyse the information we used correlations and models of logistic regression.This work suggests that sexual abuse is very prevalent amongst women who take medical overdoses, showing that the experiences of abuse (sexual -both intra and extrafamilial-, physical, and psychological) take place more frequently in women that have taken a drug overdose, than in controls.It was very interesting to establish that women who had taken a minimum of five overdoses had been more severely abused in the three types of abuse. These grand repeaters had been more frequently abused before the age of thirteen years, for longer periods, and it was more likely that the abuse was suffered again in adulthood (after the age of sixteen). Moreover, the severity of the three types of abuse was clearly related to the frequency of the deliberate self-harm. Also, it was more likely that the abuse took place earlier in childhood, that they were exposed to certain types of parenting ("affectionless control"), and that they showed other episodes of deliberate self-injury.In this thesis we show that contact sexual abuse is very prevalent in women that take overdoses. Furthermore, we demonstrate that sexual abuse predicts the repetition of deliberate self-harm. Therefore we can conclude that it is very important that we ask for any unwanted sexual experiences during our psychiatric assessment after a drug overdose.