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Hyaline cartilage is a dense connective tissue with low self-healing capacity when is affected by degenerative pathologies. Therefore, electrical stimulation has been proposed as a possible non-invasive alternative therapy to enhance the restoration of the cartilaginous tissue. Accordingly, this work presents a combined computational and experimental approach to understand better the hyaline cartilage biology and its response to electrical stimulation using different in vitro models. On the one hand, a mechanobiological model was developed to simulate the endochondral ossification process. On the other hand, the electrical stimulation on hyaline cartilage was evaluated in three different scenarios. Initially, cell proliferation and glycosaminoglycans synthesis of chondrocytes, cultured in monolayer and stimulated with electric fields, was analyzed. Then, a histomorphometric analysis was performed to chondroepiphysis explants that were electrically stimulated. Finally, the effects of the electric fields on chondrogenic differentiation of mesenchymal stem cells cultured in hydrogels was assessed. The results indicated that electrical stimulation is a promising biophysical stimulus, due to the fact that this type of stimulation enhances the viability and the proliferation of cells, induces morphological changes in the chondrocytes, and stimulates the synthesis of the main molecules that compose the hyaline cartilage, such as SOX-9, glycosaminoglycans and aggrecan. Moreover, this project is the first step towards the implementation of an alternative biophysical stimulus that modifies the cellular dynamics of growth plate chondrocytes in ex vivo conditions. Additionally, this study highlights the potential effect of electric fields to induce the chondrogenesis process of mesenchymal stem cells cultured in basal conditions. Overall, the assessment of electrical stimulation on chondrocytes, tissues and scaffolds is a useful tool that may contribute to the current knowledge of regenerative therapies focused on hyaline cartilage healing. El cartílago hialino es un tejido conectivo denso con poca capacidad de auto regeneración cuando es afectado por patologías degenerativas. Por lo tanto, la estimulación eléctrica se ha propuesto como una terapia alternativa no invasiva para mejorar la reparación del cartílago hialino. De acuerdo con esto, este trabajo presenta un enfoque computacional y experimental combinado para entender mejor la biología del cartílago hialino y su respuesta a la estimulación eléctrica usando diferentes modelos in vitro. En primer lugar, se ha desarrollado un modelo mecanobiológico para simular el proceso de osificación endocondral. Por otro lado, se ha evaluado el efecto de la estimulación eléctrica sobre el cartílago hialino en tres escenarios diferentes. Inicialmente se ha analizado la proliferación celular y la síntesis de glicosaminoglicanos de condrocitos cultivados en monocapa y estimulados con campos eléctricos. Luego, se ha realizado un análisis histomorfométrico a explantes de condroepífisis que fueron estimulados eléctricamente. Por último, se ha evaluado el efecto de los campos eléctricos sobre la diferenciación condrogénica de células madre mesenquimales cultivadas en hidrogeles. Los resultados indican que la estimulación eléctrica es un estímulo biofísico prometedor, ya que este tipo de estimulación mejora la viabilidad y la proliferación celular, induce cambios morfológicos en los condrocitos, y estimula la síntesis de las principales moléculas que componen el cartílago hialino, tales como SOX-9, glicosaminoglicanos y agrecan. Además, este proyecto es el primer paso hacia la implementación de un estímulo biofísico alternativo que modifica la dinámica celular de los condrocitos de la placa de crecimiento en condiciones ex vivo. Adicionalmente, este estudio resalta el efecto potencial de los campos eléctricos para inducir el proceso de condrogénesis de células madre mesenquimales cultivadas en condiciones basales. En general, la evaluación de la estimulación eléctrica sobre condrocitos, tejidos y andamios es una herramienta útil que puede contribuir al conocimiento actual de las terapias regenerativas enfocadas en la regeneración del cartílago hialino. El cartílag hialí és un teixit connectiu dens amb poca capacitat d'auto regeneració quan es veu afectat per patologies degeneratives. Per tant, l'estimulació elèctrica s'ha proposat com una teràpia alternativa no invasiva per millorar la reparació del cartílag articular. D'acord amb això, aquest treball presenta un enfoc computacional i experimental combinat per entendre millor la biologia del cartílag hialí i la seva resposta a l'estimulació elèctrica usant diferents models in vitro. En primer lloc, s’ha desenvolupat un model mecanobiològic per simular el procés d'ossificació endocondral. D'altra banda, s’ha avaluat l'efecte de l'estimulació elèctrica sobre el cartílag hialí en tres escenaris diferents. Inicialment s’ha analitzat la proliferació cel·lular i la síntesi de glicosaminoglicans de condròcits cultivats en monocapa i estimulats amb camps elèctrics. Després, s’ha realitzat una anàlisi histomorfomètrica a explants de condroepífisis que van ser estimulats elèctricament. Finalment, s'ha avaluat l'efecte dels camps elèctrics sobre la diferenciació condrogénica de cèl·lules mare mesenquimals cultivades en hidrogels. Els resultats indiquen que l'estimulació elèctrica és un estímul biofîsic prometedor, ja que aquest tipus d'estimulació millora la viabilitat i la proliferació cel·lular, indueix canvis morfològics en els condròcits, i estimula la síntesi de les principals molècules que componen el cartílag hialí, com ara SOX-9, glicosaminoglicans i agrecan. A més, aquest projecte és el primer pas cap a la implementació d'un estímul biofísic alternatiu que modifica la dinàmica cel·lular dels condròcits de la placa de creixement en condicions ex vivo. Addicionalment, aquest estudi ressalta l'efecte potencial dels camps elèctrics per induir el procés de condrogènesi de cèl·lules mare mesenquimals cultivades en condicions basals. En general, l'avaluació de l'estimulació elèctrica sobre condròcits, teixits i scaffolds és una eina útil que pot contribuir al coneixement actual de les teràpies regeneratives enfocades a la regeneració del cartílag hialí. Doctorado

La displasia de cadera es considerada como un trastorno en el desarrollo de los elementos de la cadera, puede deberse a la falta de desarrollo del acetábulo o de la osificación de la cabeza femoral. En estos casos, la principal preocupación para los cirujanos ortopedistas es mejorar la biomecánica de la articulación. Para lograr esto es necesario conocer las magnitudes aproximadas de las fuerzas que actúan sobre la cadera, las direcciones en las que actúan y los esfuerzos resultantes en la articulación. Actualmente para evaluar los resultados postoperatorios después del tratamiento quirúrgico de la displasia o luxación congénita de la cadera, en la mayoría de los estudios, se ha utilizado la radiografía convencional. Esta no permite ´ determinar con certeza los cambios intra-articulares, en especial la congruencia articular. El objetivo del presente estudio fue observar los cambios morfológicos del acetábulo mediante el uso de herramientas como la Tomografía Axial Computarizada (TAC) y la simulación por computador de las osteotomías pélvicas tipo Dega y Salter en el tratamiento de la displasia de la cadera en desarrollo. Inicialmente se realizó la segmentación de las imágenes tomográficas y luego a partir de estas se obtuvieron los modelos tridimensionales de la cadera normal, displásica pre y postosteotomía, en los cuales se determinaron los cambios en volumen y forma a nivel acetabular. Igualmente se obtuvieron los esfuerzos antes y después de la simulación de una acetabuloplastia tipo Dega y tipo Salter. Abstract Hip dysplasia is considered a disorder of the development of elements in the hip joint, it can be caused by the lack of acetabulum development or lack in the ossification of the femoral head. In such cases, the main concern for orthopedic surgeons is to improve the biomechanics of the joint. To achieve this it is necessary to know the approximate magnitude of the forces that act on the hip, the directions in which they operate and the resulting stresses on the joint. Currently to evaluate postoperative outcomes after a surgical treatment of congenital dysplasia or dislocation of the hip, most studies have used conventional radiography. This does not allow to determine intra-articular changes, especially articular congruence. The aim of this study was to observe the morphological changes of the acetabulum by using tools such as computed tomography (CT) and computer simulation of pelvic osteotomies like Salter and Dega in the treatment of developmental hip dysplasia. Initially segmentation of tomographic images was performed and then three-dimensional models of the normal hip, dysplastic hip and pre and post osteotomy were obtained. Afterwards in those models the changes of volume and shape were determined in terms of acetabular level. Stress values were obtained before and after a simulated Dega and Salter acetabuloplasties. Maestría

Scaffolds are one of the most used strategies of tissue engineering in the treatment of bone defects; they help to meet the mechanical function of load bearing that bones play in the human body. The design and fabrication of scaffolds made of biodegradable polymers is of particular interest. As they erode, scaffolds leave empty space that can be occupied by new regenerated bone. For the scaffold to meet the clinical requirements, it is vital to pay attention to the design of the geometry of the implant’s porous structure, the manufacturing technique, and performance of the scaffold once implanted. To enter in this field, the development of a mechanobiological model of bone regeneration process on scaffolds is presented here. In this thesis, we are obtaining an irregular three-dimensional pattern using a reaction-diffusion. Degradation of a representative volume element of the scaffold is studied due to a hydrolysis process, and the regeneration of bone tissue on the scaffold is modeled. Finally, some scaffolds are manufactured using additive manufacturing to study its mechanical properties. In conclusion, it is found that the proposed geometry can be useful for the design of scaffolds and may be considered for future designs and experimental work in order to develop biodegradable scaffolds similar to trabecular bone. Los andamios son una de las estrategias de la ingeniería de tejidos que más se usa en el tratamiento de defectos óseos. Ellos ayudan a suplir la función mecánica de soporte de carga que desempeñan los huesos. El diseño y fabricación de andamios hechos de polímeros biodegradables resulta de especial interés. Mientras ellos se erosionan, dejan espacio vacío que puede ser ocupado por el nuevo hueso regenerado. Para lograr un andamio que cumpla los requerimientos clínicos se debe prestar atención al diseño de la geometría de la estructura porosa del implante, la técnica de fabricación y el desempeño del andamio una vez implantado. Para incursionar en este campo, se plantea el desarrollo de un modelo mecanobiológico del proceso de regeneración ósea sobre scaffolds. En esta tesis se desarrolla la obtención de un patrón tridimensional irregular usando un sistema reacción-difusión, se estudia la degradación de un elemento representativo del volumen del andamio debido a un efecto de hidrólisis y se modela la regeneración de tejido óseo sobre el andamio. Finalmente, se fabrican algunos andamios mediante manufactura aditiva para revisar sus propiedades mecánicas. En conclusión, se encuentra que la geometría propuesta puede ser útil para el diseño de los andamios y puede ser considerada para futuros diseños y pruebas experimentales que ayuden a desarrollar andamios biodegradables similares al hueso trabecular. Doctorado

Los procesos de formación y crecimiento de huesos planos y formación e interdigitación de suturas de la calota humana están controlados por una compleja interacción entre factores genéticos, bioquímicos y medioambientales que regulan la síntesis y reabsorción de hueso durante el desarrollo prenatal y la infancia. A pesar de que diversos estudios han demostrado experimentalmente el rol de los principales factores bioquímicos en estos procesos, aún no se conocen los mecanismos subyacentes que los controlan. Por lo tanto, este trabajo propone un modelo matemático de los procesos de formación de huesos planos y suturas, tomando en cuenta varios eventos biológicos. Inicialmente, se modela el crecimiento de los huesos planos y la formación de suturas y fontanelas como un sistema de reacción difusión entre dos proteínas: TGF-β2 y TGF-β3. La primera es expresada por osteoblastos y permite la diferenciación de células mesenquimales adyacentes en los frentes de los huesos planos. La segunda es expresada por células mesenquimales en las suturas e inhibe su diferenciación hacia osteoblastos en los frentes de los huesos. La interdigitación de las suturas es modelada utilizando un sistema de ecuaciones de reacción difusión que genera patrones espacio-temporales de formación y reabsorción de huesos mediante dos moléculas (Wnt y Esclerostina), las cuales controlan la diferenciación de células mesenquimales a osteoblastos en estos sitios. Los resultados de las simulaciones predicen el crecimiento de los huesos planos a partir de centros de osificación, la formación de suturas y fontanelas, y la generación de eventos de formación y reabsorción de hueso que dan lugar a los patrones interdigitados. Estas etapas fueron modeladas y resueltas mediante el método de los elementos finitos. Los resultados de la simulación coinciden con las características morfológicas de los huesos planos y suturas de la calota durante el desarrollo prenatal y la infancia humana. Abstract. The processes of flat bones growth, sutures formation and interdigitation in the human calvaria are controlled by a complex interaction between genetic, biochemical and environmental factors that regulate bone formation and resorption during prenatal development and infancy. Despite previous experimental evidence accounting for the role of the main biochemical factors acting on these processes, the underlying mechanisms controlling them are still unknown. Therefore, we propose a mathematical model of the processes of flat bone and suture formation, taking into account several biological events. First, we model the growth of the flat bones and the formation of sutures and fontanels as a reaction diffusion system between two proteins: TGF-β2 and TGF-β3. The former is expressed by osteoblasts and allows adjacent mesenchymal cells differentiation on the bone fronts of each flat bone. The latter is expressed by mesenchymal cells at the sutures and inhibits their differentiation into osteoblasts at the bone fronts. Suture interdigitation is modelled using a system of reaction diffusion equations that develops spatio-temporal patterns of bone formation and resorption by means of two molecules (Wnt and Sclerostin) which control mesenchymal cells differentiation into osteoblasts at these sites. The results of the computer simulations predict flat bone growth from ossification centers, sutures and fontanels formation as well as bone formation and resorption events along the sutures, giving rise to interdigitated patterns. These stages were modelled and solved by the finite elements method. The simulation results agree with the morphological characteristics of calvarial bones and sutures throughout human prenatal development and infancy. Maestría

El deslizamiento epifisiario femoral proximal (DEFP) es una patología común en adolescentes que genera un daño en la placa de crecimiento, una estructura anatómica localizada entre la cabeza y cuello femorales, que es la responsable del crecimiento longitudinal del hueso. El daño en la placa, ocasionado por el DEFP, provoca una fractura transversal al eje del cuello fisiario, causando diversas complicaciones que pueden ir desde, dolor al caminar, hasta osteonecrosis avascular o condrólisis del cartílago articular de la cadera. La aparición de la enfermedad está sujeta principalmente a factores de tipo biomecánico y bioquímico. Sin embargo, no se conoce cuál de los dos posee la mayor influencia en el DEFP. El objetivo de esta tesis consistió en realizar una descripción de la enfermedad en términos de los esfuerzos mecánicos presentes al interior de la placa de crecimiento. Para esto, se analizaron los principales factores biomecánicos y geométricos reportados en la literatura, con el fin de determinar su influencia en los esfuerzos de la placa y, por tanto, en el DEFP. Adicionalmente, se realizó una descripción cuantitativa de la organización columnar la placa y se formuló un modelo matemático de la transición de un condrocito en estado proliferativo a hipertrófico. Los resultados obtenidos identifican los factores de riesgo que poseen mayor relevancia en la distribución de los esfuerzos mecánicos a lo largo de la placa. Esto provee información que podría contribuir al entendimiento del comportamiento mecánico de la enfermedad y, por consiguiente, al desarrollo de estrategias de prevención y de diagnóstico temprano. Por esta razón, pueden utilizarse como herramientas de diagnóstico clínico e investigación. Maestría

En este trabajo se determinó la distribución de cargas en la articulación radio-carpiana en la muñeca, bajo condiciones de carga y geometría, asociadas a tratamientos de artrodesis en estado estático. Para esto, se empleó el método discreto Rigid Body Spring Model (RBSM) en un modelo tridimensional de una muñeca sana. El método RBSM también se aplicó a modelos en los cuales se simularon condiciones de la muñeca luego de algún tratamiento de artrodesis, y los resultados obtenidos se compararon con aquellos reportados por otros autores. Adicionalmente, se identificó las consecuencias de dichas artrodesis sobre la distribución de cargas en la superficie articular radio-carpiana, y se determinó si los resultados favorecían, mantenían, o empeoraban la enfermedad osteoartritica que se estuviese tratando. En los modelos de la muñeca se consideraron los ligamentos tanto extrínsecos como intrínsecos que contribuyen a la estabilidad de la articulación, así como el cartílago entre los huesos que la componen, teniendo en cuenta sus propiedades mecánicas. Tanto los ligamentos como el cartílago se modelaron como materiales elástico lineales, en otras palabras, como resortes que sólo actúan bajo cargas de tensión para los primeros y compresión para el cartílago. La rigidez de cada resorte fue obtenida a partir de estudios anteriores por otros autores, dependiendo del coeficiente de elasticidad y la relación de Poisson de los materiales. Por otro lado, se tomaron en consideración las observaciones de ortopedistas y cirujanos especializados en la mano, acerca de la posición de los extremos de los tornillos empleados en placas de fijación de fracturas del radio-distal, con relación a la superficie articular radiocarpiana. Ante esta inquietud se propone una metodología para definir el ángulo óptimo en la toma de radiografías que permita visualizar la superficie articular radio distal como filo, de forma tal que se logre determinar si el tornillo ha dañado la superficie articular o está a punto de hacerlo. Para esto, se propuso obtener archivos tridimensionales en formato STL, logrados a partir de tomografías del radio en posición neutra, esto con el objetivo de determinar las diferentes inclinaciones de la articulación radio-carpiana. Aunque en otros estudios se han estimado estas inclinaciones, se ha hecho de forma experimental y sobre articulaciones de cadáveres, por lo tanto, en las radiografías tomadas a los ángulos obtenidos no se puede apreciar de forma concreta la superficie articular distal del radio de filo. Adicionalmente, no se cuenta con un valor que sirva de patrón sobre las inclinaciones en la población colombiana. Tanto la metodología para determinar la distribución de cargas en las superficies articulares distales del radio y el cúbito, como para establecer las inclinaciones del radio distal, son un avance en la relación entre el ámbito clínico y las herramientas computacionales; permitiendo establecer las posibles consecuencias de tratamientos aplicados en la mano en cuanto a la transmisión de cargas, sirviendo como una asistencia al cirujano. Abstract In this work it was determined the load distribution on the radio-carpal joint at the wrist under load and geometry conditions, associated to treatments for arthrodesis in static state. To that end, the discrete method RBSM (Rigid Body Spring Model) was used in a threedimensional model of a healthy wrist. This method was applied to models where wrist conditions after arthrodesis treatment were simulated, and the results of these models were compared with those found by other authors. Additionally, the conditions of such arthrodesis over the load distribution on the radio-carpal joint were identified, and determined if the results favored, maintained, or worsened treated osteoarthritis disease. On the models of the wrist were taken into account both intrinsic and extrinsic ligaments, that contribute to joint stability, as well as the cartilage between the bones that compose it, considering their mechanical properties. Both ligaments and cartilage were modeled as elastic-linear materials, ergo, as springs that only act under tension loading for the firsts and compression for the cartilage. Stiffness for each spring was obtained from earlier studies by other authors, depending of the elasticity coefficient and Poisson’s ratio of the materials. Furthermore, observations from hand specialist orthopedists and surgeons were taken into consideration, related to the location of the screw ends used in fracture fixation plates of the distal radius, with relation to the radio-carpal articular surface. Given this concern, a methodology is proposed to define the optimal angle for x-ray imaging, which allows visualizing the distal articular surface as an edge, in a way that it would be possible to determine whether the screw end has damaged the articular surface or is about to. For this, it was proposed to obtain three-dimensional files in STL format, from CT-scans of the radius in neutral position, with the purpose of determining different inclinations of the radio-carpal joint. Although these inclinations have been estimated by other studies, they have been experimental and using ex-vivo specimens, thus, on CT-scans taken to the obtained angles it cannot be precisely appreciated the radius edge distal articular surface. In addition, it is not taken as a pattern-worthy value over inclinations for Colombian population. Both the methodology to determine load distribution on the distal articular surfaces of radius and ulna, and the establishment of the inclinations of distal radius, are an advancement in the relation between the medical area and the computational tools; allowing to clarify the possible consequences of treatments applied on the hand with respect to load transmission, serving as an aid to the surgeon. Maestría

Los campos eléctricos han sido una herramienta utilizada por la ingeniería de tejidos y la medicina regenerativa para recuperar el cartílago articular. Varios procedimientos in vitro se han llevado a cabo y han evidenciado el incremento en la proliferación celular y síntesis de las principales moléculas que componen la matriz extracelular del cartílago articular, tales como los glicosaminoglicanos. Aunque se han reportado varios trabajos sobre el efecto de los campos eléctricos en condrocitos, no hay similitud en los datos obtenidos. Esto se debe a que hay un gran rango tanto de campos eléctricos como de tiempos de tiempos de estimulación para obtener la mejor tasa de proliferación celular y síntesis molecular. Además, no se ha implementado un esquema que genere y distribuya el campo eléctrico sobre toda la superficie de cultivo celular. Por lo tanto, este trabajo tiene como objetivo estudiar tanto experimental como computacionalmente la dinámica celular de condrocitos cultivados en monocapa en ausencia y presencia de campos eléctricos. Los resultados obtenidos al analizar la dinámica celular de los condrocitos en ausencia de campos eléctricos indican que un modelo computacional, como lo es un autómata celular, predice de manera eficaz el comportamiento de condrocitos cultivados en monocapa: Migración, proliferación y muerte celular. Los resultados computacionales concuerdan con los datos experimentales y proveen información adicional para mejorar y optimizar los procedimientos in vitro. Por otro lado, al aplicar campos eléctricos a los cultivos celulares los resultados indican que tanto la intensidad del campo eléctrico como el tiempo de estimulación por día son variables que deben ser combinadas para duplicar la población del cultivo celular o estimular la síntesis de glicosaminoglicanos. Adicionalmente, los dispositivos implementados en ésta investigación permiten calcular, generar y distribuir el campo eléctrico sobre toda la superficie del cultivo celular. En conclusión, tanto los modelos computacionales validados experimentalmente como el uso de campos eléctricos, para aumentar la población celular o estimular la síntesis de glicosaminoglicanos, permiten mejorar y optimizar los tratamientos llevados a cabo por la ingeniería de tejidos y la medicina regenerativa para regenerar el cartílago articular lesionado. Abstract. Electric fields have been a used tool by tissue engineering and regenerative medicine to regenerate articular cartilage. Several in vitro procedures have been carried out and have evidenced the increase in cell proliferation and synthesis of main molecules that compound articular cartilage extracellular matrix, such as glycosaminoglycans. Although have been reported several in vitro experiments about the effect of electric flies in chondrocytes, there is not agreement in the data obtained. This because, there is a wide range of both electric fields intensities and stimulation times in order to obtain the best cell proliferation and molecular synthesis rate. Moreover, a scheme to generate and distribute the electric field over the whole cell culture surface has been no implemented. Therefore, the aim of this work is study computational and experimentally the in vitro chondrocyte cell dynamic in presence and absence of electric fields. Analyzing the results obtained of cell dynamics in absence of electric fields, we conclude that a computational model, such as cellular automaton, predicts efficiently the cell behavior of chondrocytes cultured in monolayer: Migration, proliferation and cell death. Computational results are in agreement with experimental data and provide additional information to improve and optimize in vitro procedures. On the other hand, applying electric fields to the cell cultures the results indicate that both electric field intensity and stimulation time per day are variables that should be combined to duplicate cell culture population or stimulate glycosaminoglycan synthesis. In addition, the devices implemented in this research allow calculating, generating and distributing homogenously the electric field over the cell cultures. In conclusion, the computational models validated experimentally and the use of electric fields, to increase cell population and stimulate glycosaminoglycan synthesis, allow improving and optimizing the treatment carried out by tissue engineering and regenerative medicine to regenerate articular cartilage injuries. Maestría

Electrostimulation denotes the influence of a static electric field (EF) on cell behavior and tissue formation. Several electrostimulation techniques have been reported to yield both increased rates of tissue recovery and reduced healing times in wounds. In dentistry, such techniques are being study and implemented to increase the bone formation around dental implants, which are devices inserted in the jaw bone to replace the root of a missing tooth. Although the biological effects of electrostimulation are well documented by experimental evidence, the exact underlying biological mechanisms influenced by the EF are still matter of discussion. In order to fill the gap, numerical models have gained interest as useful tools for providing information about the interaction paths. The purpose of this research is to analyze possible EF interaction mechanisms that may take place during bone formation around a dental implant using a numerical approach. Accordingly, we have formulated and implemented mathematical models describing the influence of the EF in the most critical biological processes leading to bone formation at the bone-dental implant interface. The numerical solutions reproduce the distribution of spatial-temporal patterns describing the influence of EF during blood clotting, cell migration, granulation tissue formation and formation of new bone. Since the numerical approach also allows us to analyze the influence of both chemical and electrical stimuli on cell dynamics, a numerical study of cell migration in the presence of an electric field, or electrotaxis, is also conducted. Numerical results indicate that electrostimulation promotes blood clot formation near the implant surface. Moreover, the presence of the electrical stimulus directs cell migration and increases the cell migration speed in agreement with the experimental findings on cell electrotaxis. A higher cell migration also accounts for a larger number of cells colonizing the implant surface. Furthermore, formation of granulation tissue in the presence of an EF is higher near the implant surface. Since the EF exposure increases both cell colonization and new tissue formation at the implant surface, numerical calculations show that the use of electrostimulation induces new bone formation at the bone-dental implant interface up to osseointegration (anchoring of the dental implant with the host bone) in less amount of time. These results are in agreement with experimental observations, and provide additional information on the EF interaction mechanisms with cells and tissues during wound healing, and ultimately, towards osseointegration. Given this agreement, the numerical framework is suitable to explore electrostimulation in other clinical scenarios, especially those dealing with different types of tissues and other electrostimulation modalities Doctorado

La capacidad del esqueleto para soportar cargas mecánicas, la elasticidad y el movimiento dependen directamente de la salud del tejido óseo, y es el proceso de remodelación ósea el encargado de garantizar la debida renovación y reparación de éste tejido. El objetivo del presente trabajo es plantear un modelo de remodelación ósea en un sitio específico de superficie trabecular. Se asume que por efecto de los esfuerzos mecánicos se provoca una microgrieta en el tejido, y ésta condición origina un ciclo de remodelación ósea. Por tanto, en el modelo desarrollado en ésta tesis, el enfoque se hace en las condiciones biológicas y espaciales de la remodelación, las cuales son reguladas por un conjunto de factores autocrinos y paracrinos que afectan las poblaciones de células encargadas de realizar las funciones de resorción y formación. Se deja un escenario de trabajo en el modelo implementado mediante un autómata para analizar la influencia de los esfuerzos mecánicos durante el ciclo de remodelación. Abstract. The ability of the skeleton to mechanical loads, elasticity and movement are directly dependent on the health of bone tissue, and bone remodeling process responsible for ensuring the proper renovation and repair of this tissue. The aim of this work is to propose a model of bone remodeling at a specific site trabecular surface. It is assumed that the effect of mechanical stress causes a microcrack in the tissue, and this condition causes a bone remodeling cycle. Therefore, in the model developed in this thesis, the focus is on the biological and remodeling space, which are regulated by a number of autocrine and paracrine factors that affect the populations of cells that perform the functions of resorption and training. It leaves a job scenario in the model implemented by an automaton to analyze the influence of mechanical stress during the remodeling cycle. Maestría

La enfermedad de Legg-Calvé-Perthes (LCPD) es el segundo desorden más frecuente que afecta la articulación de la cadera durante la infancia. Esta enfermedad de etiología idiopática y multifactorial causa necrosis isquémica de la cabeza femoral con subsecuente reabsorción del hueso y remodelamiento de la epífisis. Durante el transcurso de la enfermedad la cabeza femoral se repara por completo, pero la forma final de esta puede variar desde una morfología esférica normal, a formas aplanadas o semejantes a la de un hongo. Cuanto más normal sea la forma final de la epífisis capital, menor es el riesgo de sufrir artrosis en una etapa posterior de la vida del individuo. La gran mayoría de los pacientes afectados por la LCPD requieren un reemplazo de cadera en algún momento de su adultez. Un tratamiento es considerado exitoso cuando la edad a la que se requiere dicha intervención es superior a los 40 años. A pesar de haber sido descrita por primera vez hace un siglo, los enfoques de tratamiento y teorías sobre la etiología de la LCPD aún suscitan controversia en la actualidad. Dado que la forma que tendrá la cabeza femoral en la madurez es determinante para evaluar la efectividad del proceso reparativo, los esfuerzos terapéuticos se enfocan en preservar la esfericidad y la congruencia articular. La morfología final depende de eventos de naturaleza biológica y mecánica, por lo que la comprensión de estos mecanismos es fundamental para elucidar la patogénesis y desarrollar tratamientos adecuados. En este trabajo se realizó un estudio computacional de la LCPD, el cual permitió analizar aspectos clave de la fisiopatología de la enfermedad: 1) El cambio del entorno biomecánico en el cartílago de crecimiento y el hueso subcondral; y 2) el proceso de revascularización y reosificación de la lesión necrótica. Para tal fin se utilizaron modelos de elementos finitos del fémur próximal humano correspondientes a edades entre 4 y 14 años. Los parámetros de tamaño y carga aplicada se tomaron de datos antropométricos publicados, cartas de crecimiento e información sobre las cargas en la articulación coxo-femoral durante el ciclo de marcha. Para efectos de comparación se utilizaron mallas topológicamente idénticas y en el caso de las simulaciones bidimensionales se introdujo una placa lateral para incluir los efectos del hueso cortical. El estudio del efecto del entorno biomecánico modificado se realizó mediante el cálculo del índice osteogénico de Carter. Este índice ha sido empleado para predecir patrones de crecimiento endocondral y el espesor del cartílago articular. En este trabajo se empleó para estudiar la tendencia del tejido lesionado a osificar, así como posibles variaciones en el cartílago articular. El proceso de revascularización y reosificación fue analizado utilizando un modelo de ecuaciones del tipo táxis-reacción-difusión, propuesto por Gómez-Benito et al. y extendido por Geris et al. El modelo biológico se acopló con el entorno biomecánico haciendo uso del algoritmo de diferenciación de Prendergast, el cuál afecta los términos de proliferación y diferenciación celular. Los resultados de los modelos computacionales permiten por un lado explicar secuelas como la coxa magna, y además muestran retraso en el proceso de revascularización después de los 6 años de edad. También se puede hacer una evaluación de algunas alternativas terapéuticas. Por ejemplo, se observa que un tratamiento con factores de crecimiento en exceso puede ser perjudicial. Abstract. Legg-Calvé-Perthes disease(LCPD) is the second most common disorder of the hip during childhood. This disease has unkown etiology and causes ischemic necrosis of the femoral head with subsequent resorption of bone and epiphyseal remodeling. During the course of the disease the femoral head heals itself completely, but its final shape can be spherical, flattened or mushroom-like. The closer to normal the healed shape of the capital epiphysis, the lesser the risk of developing artrosis in a later stage of the individual’s life. Most patients affected by LCPD need a hip replacement at any moment of their adulthood. A treatment is deemed succesful if the aforementioned intervention occurs when the individual is 40 years or older. In spite of the fact that the first descriptions of the disease were published over a century ago treatment approaches and theories regarding LCPD’s etiology still rise controversy. As the femoral head shape at maturity is determining to assess the efficacy of the healing process therapeutical efforts focus on preserving the sphericity and articular congruency. The final morphology depends on events both biological and mechanical in nature. Therefore, a clearer understanding of this mechanisms is paramount to elucidate the patogenesis and develop addecuate treatments. In this work, a computational study of LCPD was performed, which allowed for the analysis of key aspects of the physiopatology of the disease: 1) The modified biomechanical enviroment of the articular cartilage and the subchondral bone; 2) the revascularization and reossification processes within the necrotic wound. To that end, human proximal femur finite element models were used, comprising ages between 4 and 14 years. Size and load parameters were taken based on reported anthopometric data, growth charts and published information regarding coxo-femoral joint loads during the gait cycle. Topologically identic meshes were used and in the case of 2D simulations a side plate was introduced to account for the effects of the cortical bone. The modified biomechanical environment was studied by means of the osteogenic index proposed by Carter and co-workers. This index has been used to predict growth patterns as well as articular cartilage thicknes. In this work, the index was used to assess the tissue tendency to ossify and possible variations in the articular cartilage. The revascularization-reossification process was analyzed by using a system of taxis-diffusion-reaction PDEs as proposed by Gómez-Benito et al. and extended by Geris et al. The biological model was coupled to the biomechanical environment by means of the Predergast’s differentiation algorithm, which influences both celular proliferation and differentiation. The results of the computational models could help explain LCPD sequelae such as coxa magna, and also show a delayed revascularization in children older than 6 years. The models are useful as well to assess therapeutic alternatives. For instance, it was observed that a growth-factor-based treatment could have, counter intiution, detrimental effects if these are applied in excess. Maestría

En el siguiente trabajo de investigación se presentará un modelo matemático fundamentado en las ecuaciones de reacción-difusión y en la mecánica de medios continuos para describir las etapas simplificadas del proceso de reparación del ligamento colateral medial cuando ha sufrido ruptura parcial de sus fibras, fenómeno conocido clínicamente como esguince grado II. Se ha utilizado el método de los elementos finitos para resolver las ecuaciones formuladas.El modelo simula la tumefacción del tejido, predice la influencia del Factor de Crecimiento Derivado de las Plaquetas (PDGF) en la concentración de fibroblastos que migran hacia el sitio de la lesión y representa la formación aleatoria de las fibras de colágeno en nueve días. Los resultados obtenidos se corresponden con los valores reportados por la literatura experimental. Esta investigación ofrece una herramienta válida a los profesionales de las ciencias de la salud para la prescripción de planes preventivos y de tratamiento de esguinces grado II. / Abstract. In the next research work, will show a mathematical model based in the reaction-diffusion equations and the continuum mechanics for describe the simplified stages about medial collateral ligament healing process when it has suffered partial rupture of its fibers, phenomenon named as knee sprain grade II. The method used for to resolve the equations has been the finite method elements. The model simulates the tissue tumefaction, predicts the Platelets Derived Growth Factor (PDGF) influence in fibroblast concentration that migrate to the healing area and represents the random formation of type III collagen in nine days. The results were corresponding with the reported values in the experimental literature. This researching offers a valid tool to health sciences professionals to prescribe preventive plans and treatments about sprains grade II. Maestría

El propósito de este trabajo de investigación es simular el proceso de osteogénesis y la curación secundaria de fractura, de forma que el modelo desarrollado permita conocer y predecir la evolución del crecimiento óseo y los aspectos de la reparación tales como la geometría externa, la arquitectura interna y el tiempo de curación en respuesta al estímulo mecánico aplicado. De acuerdo a estudios del tejido óseo, la reparación de fractura tiene alta dependencia de factores locales mecánicos y fisiológicos manifestados a nivel celular, lo que hace complejo predecir cuál es el camino que va a seguir la fractura en su proceso de curación. Sin embargo, para cada tipo específico de fractura y la región anatómica afectada se determina un procedimiento específico de atención que permite conocer y controlar su proceso de sanación. Las predicciones de esta investigación están basadas precisamente sobre estos parámetros. El modelo presentado simula el comportamiento de la reparación a nivel celular gracias a la implementación de los Autómatas Celulares, pequeñas maquinas matemáticamente configuradas para tomar decisiones de evolución en el tiempo de acuerdo a los estados propios y de sus inmediatos vecinos. La simulación termina presentando una propuesta de geometría y arquitectura final de la unión ósea entre los segmentos, además de estimar el tiempo requerido en dicha reparación. / Abstract. The aim of this research work is to simulate osteogenesis process and secondary bone healing, in this way developed model allow knows and predicts bone growth evolution and reparation aspects like outer geometry, internal architecture and bone healing time in response to applied mechanical stimulus. According to bone tissue studies, bone healing has a high dependence from mechanical and physiological factors evident at cellular level, becoming complex to predict which one way fracture follows in healing process. However, for each specific kind of fracture and affected anatomical part is determined a specific assistance procedure to make enable knows and take control over healing process. Predictions of this research are based right that in those parameters. Presented model simulates healing behavior at cellular level thanks to use of Cellular Automaton, small machines configured by mathematical statements for take decisions of time{evolution according to own states and states of its neighborhood. Simulation finish showing a geometry and final architecture proposals of bony join between segments in addition to estimate request repair time. Maestría

Un implante dental es una pieza de biomaterial que se inserta en el hueso de la mandíbula para reemplazar la raíz de un diente ausente. Con la colocación del implante en el hueso se crea una zona de unión entre la superficie del biomaterial del implante y el hueso circundante denominada interfase hueso-implante dental. La formación de nueva matriz ósea en esta interfase crea una conexión firme y duradera entre el hueso y el implante en un proceso denominado oseointegración. El éxito de este contacto depende de la recuperación de tejidos funcionales que rodeen y estabilicen mecánicamente el implante. Esta recuperación tisular está sujeta a fenómenos de migración, proliferación y diferenciación celular que dependen de las condiciones patológicas del paciente, las condiciones biológicas del hueso receptor, las características de diseño del implante y la distribución de cargas entre hueso y el implante dental. El análisis combinado de estos factores biológicos y mecánicos se denomina mecanobiología. El objetivo de esta tesis es introducir un nuevo modelo matemático que describe el proceso de recuperación tisular y posterior oseointegración de la interfase hueso-implante dental en función de factores biológicos, factores mecánicos y la superficie del implante. La solución del modelo se realiza mediante el método de los elementos finitos obteniendo como resultado la distribución de patrones espacio-temporales en una sección de la interfase hueso-implante dental. Estos resultados muestran la habilidad del modelo para reproducir características del proceso de coagulación de la sangre, migración de células osteoprogenitoras, formación de tejido granular, desplazamientos de la matriz de colágeno y formación de nueva matriz ósea. Aunque el modelo es una versión simplificada del proceso mecanobiológico de cicatrización tisular previo a la oseointegración de un implante dental, los resultados obtenidos justifican la formulación matemática implementada. Por lo tanto se concluye que el modelo presentado puede ser usado como base metodológica para la creación de una herramienta que permita al odontólogo predecir el grado de oseointegración de un implante dental y realizar comparaciones entre diferentes condiciones anatómicas y patológicas. Maestría

La literatura reporta muchas teorías para explicar el comportamiento del cartílago articular (C.A.) bajo carga, expresadas en modelos de cómputo que incluyen su condición anisotrópica, encontrando que el comportamiento mecánico coincide con el de un material poroelástico. El objetivo del trabajo fue diseñar, implementar y validar un modelo matemático para simular el comportamiento mecánico del cartílago articular en presencia de cargas mecánicas. El proceso investigativo permitió progresar al entendimiento del comportamiento del C.A. desde otros contextos como la mecano-biología, por esto el trabajo igualmente plantea un modelo matemático que realiza un acercamiento al efecto que ejercen las cargas mecánicas sobre el tejido y sobre la expresión de genes y proteínas en relación con la conservación o degradación de la matriz del tejido. Finalmente se plantean los mecanismos del daño articular en función de las cargas mecánicas y de los factores de expresión generados, mediante un modelo fenomenológico que representa el daño del C.A. por falla, en respuesta a la muerte de los condrocitos. Los modelos fueron resueltos mediante el método de los elementos finitos. Los resultados obtenidos permiten inferir que una carga mantenida de manera constante por largos periodos o una carga excesiva, puede generar mayor vulnerabilidad a lesiones, sin embargo, las cargas cíclicas generadas en actividades diarias como la marcha no generan lesión del cartílago articular, si se cuenta con periodos de recuperación que permitan la rehidratación del tejido, la carga se mantenga dentro de los límites establecidos y la articulación se encuentre intacta (con meniscos). / Abstract: In the literature there are reported several theories to explain the behavior of the articular cartilage (AC) under load, expressed in terms of computational models including the anisotropic condition of the tissue, where the mechanical behavior is coincident with the behavior of a poro-elastic material. The aim of this thesis is to formulate, to implement and to validate a mathematical model to simulate the mechanical behavior of AC in presence of mechanical loads. Our research leads to understand the behavior of AC from several points of view as the mechanobiology. Therefore this work also propose a mathematical model that bring an insight to the effect of the mechanical loads over the tissue and the over expression of genes and proteins as the tissue matrix is maintained or degraded. Finally we state the mechanisms of articular damage as a function of mechanical loads and the expression factor released by using a phenomenological model representing the damage of AC due to the failure that causes chondrocytes death. These models were solve using the finite elements method. The obtained results lead to conclude that a long-time constant load or an excessive load may a higher vulnerability to injury. Furthermore, we found that cyclic loads caused during daily activities as walking may not cause injury to the AC if an adequate resting time is allowed to the rehydration of the AC and the load is kept under physiological limits and the joint is found in natural anatomical conditions, i.e., with meniscus. Maestría