1. Hepatic circadian clock oscillators and nuclear receptors integrate microbiome-derived signals
- Author
-
Yi-Chun Yen, Arnaud Polizzi, Yuna Blum, Hervé Guillou, Marie Tremblay-Franco, Gilles Mithieux, Alexandra Montagner, Agata Korecka, Rémy Burcelin, Amandine Gautier-Stein, Sven Pettersson, Walter Wahli, Maha Al-Asmakh, Cécile Canlet, Hyunsoo Shawn Je, Sandrine Lagarrigue, Velmurugesan Arulampalam, Yannick Lippi, ToxAlim (ToxAlim), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole d'Ingénieurs de Purpan (INPT - EI Purpan), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées, Department of Microbiology, Tumor and Cell Biology (MTC), Stockholm University, Toxicologie Intégrative & Métabolisme (ToxAlim-TIM), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Transcriptomic impact of Xenobiotics (E23 TRiX), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Plateforme Génome & Transcriptome (GET), Génopole Toulouse Midi-Pyrénées [Auzeville] (GENOTOUL), Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Génopole Toulouse Midi-Pyrénées [Auzeville] (GENOTOUL), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Department of Medicine, Division of Cardiology, University of California [Los Angeles] (UCLA), University of California (UC)-University of California (UC), Analyse de Xénobiotiques, Identification, Métabolisme (E20 Metatoul-AXIOM), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-MetaboHUB-MetaToul, U855, Nutrition et cerveau, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (I2MC), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Department of Physiology, Yong Loo Lin School of Medicine, National University of Singapore (NUS), Molecular Neurophysiology Laboratory, Signature Program in Neuroscience and Behavioral Disorders, Duke-NUS Medical School [Singapore], Karolinska Institute, Department of Health Sciences, College of Arts and Sciences, Qatar University, Physiologie, Environnement et Génétique pour l'Animal et les Systèmes d'Elevage [Rennes] (PEGASE), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-AGROCAMPUS OUEST, Université Européenne de Bretagne (UEB), Lee Kong Chian School of Medicine, Nanyang Technological University [Singapour], SCELSE microbiome centre, Center for Integrative Genomics - Institute of Bioinformatics, Génopode (CIG), Swiss Institute of Bioinformatics [Lausanne] (SIB), Université de Lausanne = University of Lausanne (UNIL)-Université de Lausanne = University of Lausanne (UNIL), Region Midi-Pyrenees, Swiss National Science Foundation, Bonizzi-Theler-Stiftung, 7th EU program TORNADO, Etat de Vaud, Nanyang Technological University Start-Up Grants, Merieux Foundation, Swedish Medical Research Council, SCELCE Microbiome Centre at NTU, Singapore, CIFAR Institute, Canada, ProdInra, Archive Ouverte, Lee Kong Chian School of Medicine (LKCMedicine), Singapore Centre for Environmental Life Sciences Engineering, University of California-University of California, Duke-NUS Graduate Medical School, AGROCAMPUS OUEST-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Center for Integrative Genomics, Université de Lausanne, Guillou, Hervé, Pettersson, Sven, Wahli, Walter, Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-MetaToul-MetaboHUB, Université de Lausanne (UNIL)-Université de Lausanne (UNIL), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole d'Ingénieurs de Purpan (INPT - EI Purpan), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Institut National des Sciences Appliquées - Toulouse (INSA Toulouse), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National des Sciences Appliquées - Toulouse (INSA Toulouse), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Génopole Toulouse Midi-Pyrénées [Auzeville] (GENOTOUL), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut national d'enseignement supérieur pour l'agriculture, l'alimentation et l'environnement (Institut Agro)-Institut national d'enseignement supérieur pour l'agriculture, l'alimentation et l'environnement (Institut Agro), and Nanyang Technological University (NTU)
- Subjects
0301 basic medicine ,Male ,Gut microbiota ,Intestinal ,microbiota ,Liver-disease ,Ppar-alpha ,Metabolism ,Homeostasis ,Modulation ,Components ,Expression ,Health ,[SDV]Life Sciences [q-bio] ,Circadian clock ,Receptors, Cytoplasmic and Nuclear ,Mice ,0302 clinical medicine ,2. Zero hunger ,Regulation of gene expression ,Multidisciplinary ,Gastrointestinal Microbiome ,3. Good health ,CLOCK ,[SDV] Life Sciences [q-bio] ,Liver ,Organ Specificity ,Inactivation, Metabolic ,Medicine ,Female ,Signal transduction ,Erratum ,Signal Transduction ,medicine.medical_specialty ,Cell biology ,Animals ,Biomarkers ,Circadian Clocks/genetics ,Gastrointestinal Tract/metabolism ,Gastrointestinal Tract/microbiology ,Gene Expression Profiling ,Gene Expression Regulation ,Gluconeogenesis/genetics ,Inactivation, Metabolic/genetics ,Liver/metabolism ,Microbiota ,Receptors, Cytoplasmic and Nuclear/genetics ,Receptors, Cytoplasmic and Nuclear/metabolism ,Transcriptome ,Biology ,Microbiology ,Article ,03 medical and health sciences ,Internal medicine ,Circadian Clocks ,medicine ,Genetics ,Microbiome ,Gluconeogenesis ,Gene expression profiling ,Gastrointestinal Tract ,030104 developmental biology ,Endocrinology ,Liver function ,030217 neurology & neurosurgery - Abstract
The liver is a key organ of metabolic homeostasis with functions that oscillate in response to food intake. Although liver and gut microbiome crosstalk has been reported, microbiome-mediated effects on peripheral circadian clocks and their output genes are less well known. Here, we report that germ-free (GF) mice display altered daily oscillation of clock gene expression with a concomitant change in the expression of clock output regulators. Mice exposed to microbes typically exhibit characterized activities of nuclear receptors, some of which (PPARα, LXRβ) regulate specific liver gene expression networks, but these activities are profoundly changed in GF mice. These alterations in microbiome-sensitive gene expression patterns are associated with daily alterations in lipid, glucose, and xenobiotic metabolism, protein turnover, and redox balance, as revealed by hepatic metabolome analyses. Moreover, at the systemic level, daily changes in the abundance of biomarkers such as HDL cholesterol, free fatty acids, FGF21, bilirubin, and lactate depend on the microbiome. Altogether, our results indicate that the microbiome is required for integration of liver clock oscillations that tune output activators and their effectors, thereby regulating metabolic gene expression for optimal liver function. Région Midi-Pyrénées to HG (Mathusalem) and to WW (Chaire d’Excellence Pierre de Fermat). This work was also supported by grants from the Swiss National Science Foundation (individual grants to WW), the Bonizzi-Theler-Stiftung (WW), the 7th EU program TORNADO (WW, SP), and by the Etat de Vaud and the Lee Kong Chian School of Medicine, Nanyang Technological University Start-Up Grants. SP is also supported by grants from the Merieux Foundation, Swedish Medical Research Council, the SCELCE Microbiome Centre at NTU, Singapore, and CIFAR Institute, Canada.
- Published
- 2016