1. Chronic exposure to Cytolethal Distending Toxin (CDT) promotes a cGAS-dependent type I interferon response
- Author
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Claire Naylies, Gladys Mirey, Patrick Rouimi, Benoît J. Pons, Maxime Deslande, Saleha Hashim, Julien Vignard, Catherine Bouchenot, Yannick Lippi, Frédéric Taieb, Aurélie Pettes-Duler, Génotoxicité & Signalisation (ToxAlim-GS), ToxAlim (ToxAlim), Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole d'Ingénieurs de Purpan (INPT - EI Purpan), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Endocrinologie & Toxicologie de la Barrière Intestinale (ToxAlim-ENTeRisk), Transcriptomic impact of Xenobiotics (E23 TRiX), Plateforme Génome & Transcriptome (GET), Génopole Toulouse Midi-Pyrénées [Auzeville] (GENOTOUL), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Génopole Toulouse Midi-Pyrénées [Auzeville] (GENOTOUL), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-ToxAlim (ToxAlim), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Ecole d'Ingénieurs de Purpan (INPT - EI Purpan), Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées, Contaminants & Stress Cellulaire (ToxAlim-COMICS), This work was supported by the ANR Grant No ANR-10-CESA-011 to G. Mirey, the Institut National de Recherche pour l'Agriculture, l'Alimentation et l'Environnement (INRAE) and the Toxalim internal program to J. Vignard. B.J. Pons was supported by a Ph.D. fellowship granted by the COLiveTox IDEX Toulouse University., ANR-10-CESA-0011,GENOTOXTRACK,Biomarqueurs de génotoxicité ex vivo et in vivo.(2010), Vignard, Julien, CONTAMINANTS, ECOSYSTEMES, SANTE - Biomarqueurs de génotoxicité ex vivo et in vivo. - - GENOTOXTRACK2010 - ANR-10-CESA-0011 - CES - VALID, Institut National des Sciences Appliquées - Toulouse (INSA Toulouse), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National des Sciences Appliquées - Toulouse (INSA Toulouse), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Génopole Toulouse Midi-Pyrénées [Auzeville] (GENOTOUL), and Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-ToxAlim (ToxAlim)
- Subjects
0301 basic medicine ,Cell division ,Cytolethal distending toxin ,[SDV]Life Sciences [q-bio] ,[SDV.BC.BC]Life Sciences [q-bio]/Cellular Biology/Subcellular Processes [q-bio.SC] ,DNA damage response ,medicine.disease_cause ,[SDV.IMM.II]Life Sciences [q-bio]/Immunology/Innate immunity ,Mice ,0302 clinical medicine ,Interferon ,DNA Breaks, Double-Stranded ,Nucleotidyltransferases ,3. Good health ,Cell biology ,Up-Regulation ,Interferon Type I ,cGAS-STING axis ,Molecular Medicine ,medicine.drug ,DNA damage ,Bacterial Toxins ,Bacterial genotoxin ,Mitosis ,[SDV.TOX.TCA]Life Sciences [q-bio]/Toxicology/Toxicology and food chain ,Biology ,03 medical and health sciences ,Cellular and Molecular Neuroscience ,Immune system ,[SDV.BC.BC] Life Sciences [q-bio]/Cellular Biology/Subcellular Processes [q-bio.SC] ,medicine ,Animals ,Humans ,Fragmentation (cell biology) ,[SDV.IMM.II] Life Sciences [q-bio]/Immunology/Innate immunity ,Interferon-stimulated genes ,Molecular Biology ,Pharmacology ,Epithelial Cells ,Cell Biology ,Cell Cycle Checkpoints ,Fibroblasts ,[SDV.MP.BAC]Life Sciences [q-bio]/Microbiology and Parasitology/Bacteriology ,030104 developmental biology ,[SDV.TOX.TCA] Life Sciences [q-bio]/Toxicology/Toxicology and food chain ,Micronucleus ,[SDV.MP.BAC] Life Sciences [q-bio]/Microbiology and Parasitology/Bacteriology ,Carcinogenesis ,030217 neurology & neurosurgery ,HeLa Cells - Abstract
The Cytolethal Distending Toxin (CDT) is a bacterial genotoxin produced by pathogenic bacteria causing major foodborne diseases worldwide. CDT activates the DNA Damage Response and modulates the host immune response, but the precise relationship between these outcomes has not been addressed so far. Here, we show that chronic exposure to CDT in HeLa cells or mouse embryonic fibroblasts promotes a strong type I interferon (IFN) response that depends on the cytoplasmic DNA sensor cyclic guanosine monophosphate (GMP)-adenosine monophosphate (AMP) synthase (cGAS) through the recognition of micronuclei. Indeed, despite active cell cycle checkpoints and in contrast to other DNA damaging agents, cells exposed to CDT reach mitosis where they accumulate massive DNA damage, resulting in chromosome fragmentation and micronucleus formation in daughter cells. These mitotic phenotypes are observed with CDT from various origins and in cancer or normal cell lines. Finally, we show that CDT exposure in immortalized normal colonic epithelial cells is associated to cGAS protein loss and low type I IFN response, implying that CDT immunomodulatory function may vary depending on tissue and cell type. Thus, our results establish a direct link between CDT-induced DNA damage, genetic instability and the cellular immune response that may be relevant in the context of natural infection associated to chronic inflammation or carcinogenesis.
- Published
- 2021