1. Cyclophosphamide added to glucocorticoids in acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis (EXAFIP): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial
- Author
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Abdellatif Tazi, Aurélie Le Borgne-Krams, Marine Cachanado, Tabassome Simon, Sylvain Marchand-Adam, Morgane Didier, Lidwine Wemeau-Stervinou, Sandrine Hirschi, Frédéric Rivière, Arnaud Bourdin, François Lebargy, Stéphane Dominique, Aude Gibelin, Alexandre Chabrol, Tristan Dégot, Jacques Cadranel, Martine Reynaud-Gaubert, Marie-Pierre Debray, Sylvie Leroy, Frédéric Gagnadoux, Emmanuel Bergot, François-Xavier Blanc, Alexandra Rousseau, Raphael Borie, Pierre Yves Brillet, Guillaume Beltramo, Mallorie Kerjouan, Hilario Nunes, Olivia Freynet, Julie Traclet, Bruno Crestani, Anne-Sophie Gamez, Grégoire Prévot, Jean Pastré, Dominique Israel-Biet, Marie-Christine Dombret, Laurent Plantier, Cécile Chenivesse, Laurence Berard, Ana Nieves, Emmanuel Gomez, Dominique Valeyre, Stéphane Jouneau, Anne Gondouin, Elodie Blanchard, C. Launois, Nathalie Bautin, Jean-Marc Naccache, Vincent Cottin, Antoine Parrot, Philippe Bonniaud, Centre de référence maladies rares des maladies pulmonaires rares de l’adulte (CHU Dijon) (CRMR des maladies pulmonaires rares de l’adulte), Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand (CHU Dijon), Sorbonne Université (SU), Centre hospitalier Saint-Joseph [Paris], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Hôpital Foch [Suresnes], CHU Pontchaillou [Rennes], École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP), Institut de recherche en santé, environnement et travail (Irset), Université d'Angers (UA)-Université de Rennes (UR)-École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), Hôpital Avicenne [AP-HP], Laboratoire d'Excellence INFLAMEX [Paris], Université Sorbonne Paris Cité (USPC), CHU Trousseau [APHP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU), AP-HP - Hôpital Bichat - Claude Bernard [Paris], CHU Saint-Antoine [AP-HP], Physiologie & médecine expérimentale du Cœur et des Muscles [U 1046] (PhyMedExp), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Montpellier (UM), Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] (CHRU Montpellier), Centre régional de pharmacovigilance de Marseille Provence Corse [CHU de Marseille] (CRPV-Marseille), Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille (APHM)-CHU Marseille, CHU Dijon, Université de Franche-Comté (UFC), Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC), Hôpital Européen Georges Pompidou [APHP] (HEGP), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO), Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse), Les Hôpitaux Universitaires de Strasbourg (HUS), Nouvel Hôpital Civil de Strasbourg, Centre Hospitalier Universitaire de Reims (CHU Reims), CHU Trousseau [Tours], Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours), CHU Lille, Hôpital Albert Calmette, Université de Lille, Droit et Santé-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), Centre de Référence des Maladies Pulmonaires Rares [Hôpital Louis Pradel - HCL], Hôpital Louis Pradel [CHU - HCL], Hospices Civils de Lyon (HCL)-Hospices Civils de Lyon (HCL), Hospices Civils de Lyon (HCL), Université de Lyon, CIC CHU Lyon (inserm), Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Centre Hospitalier Régional Universitaire de Nancy (CHRU Nancy), Université Côte d'Azur (UCA), Centre Hospitalier Universitaire de Nice (CHU Nice), Université d'Angers (UA), Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM), Hôpital d'instruction des Armées Percy, Service de Santé des Armées, Hôpital Côte de Nacre [CHU Caen], CHU Caen, Normandie Université (NU)-Tumorothèque de Caen Basse-Normandie (TCBN)-Normandie Université (NU)-Tumorothèque de Caen Basse-Normandie (TCBN), Hôpital JeanMinjoz, CHU Bordeaux [Bordeaux], Hôpital Haut-Lévêque [CHU Bordeaux], unité de recherche de l'institut du thorax UMR1087 UMR6291 (ITX), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Nantes Université - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (Nantes Univ - UFR MEDECINE), Nantes Université - pôle Santé, Nantes Université (Nantes Univ)-Nantes Université (Nantes Univ)-Nantes Université - pôle Santé, Nantes Université (Nantes Univ)-Nantes Université (Nantes Univ), Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), CHU Rouen, Normandie Université (NU), CHU Tenon [AP-HP], Immunologie humaine, physiopathologie & immunothérapie (HIPI (UMR_S_976 / U976)), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Cité (UPCité), Institut de Recherche Saint-Louis - Hématologie Immunologie Oncologie (Département de recherche de l’UFR de médecine, ex- Institut Universitaire Hématologie-IUH) (IRSL), Université Paris Cité (UPCité), Physiopathologie et Epidémiologie des Maladies Respiratoires (PHERE (UMR_S_1152 / U1152)), CHU Montpellier, Université de Lille, Institut Pasteur de Lille, Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP), Centre d’Infection et d’Immunité de Lille - INSERM U 1019 - UMR 9017 - UMR 8204 (CIIL), Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Roche, Ministere de la Sante et des Solidarites, Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique )-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP)-Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université d'Angers (UA), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Montpellier (UM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), CHU Marseille-Assistance Publique-Hôpitaux de Marseille (AP-HM), Hôpital Larrey [Toulouse], CHU Toulouse [Toulouse], Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Paris (UP), Université de Paris (UP), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille)-Université de Lille-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Pasteur de Lille, Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP), Université d'Angers (UA)-Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), and Université de Montpellier (UM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)
- Subjects
Pulmonary and Respiratory Medicine ,medicine.medical_specialty ,education.field_of_study ,Exacerbation ,Cyclophosphamide ,business.industry ,[SDV]Life Sciences [q-bio] ,Population ,medicine.disease ,Placebo ,3. Good health ,03 medical and health sciences ,Idiopathic pulmonary fibrosis ,0302 clinical medicine ,030228 respiratory system ,Methylprednisolone ,Internal medicine ,Clinical endpoint ,Medicine ,030212 general & internal medicine ,business ,education ,Adverse effect ,ComputingMilieux_MISCELLANEOUS ,medicine.drug - Abstract
Summary Background The use of cyclophosphamide in patients with acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is unknown. Our study was designed to evaluate the efficacy and safety of four cyclophosphamide pulses in addition to high-dose methylprednisolone in this population. Methods In this double-blind, placebo-controlled trial done in 35 departments across 31 hospitals in France, adult patients (≥18 years) with acute exacerbation of IPF and those with suspected acute exacerbation of IPF were randomly assigned in a 1:1 ratio using a web-based system to receive either intravenous pulses of cyclophosphamide (600 mg/m2) plus uromitexan as haemorrhagic cystitis prophylaxis (200 mg/m2) at the time of cyclophosphamide administration and then again, 4 h later, or placebo at days 0, 15, 30, and 60. Random assignment was stratified according to the severity of IPF and was block-balanced with variable block sizes of four or six patients. Patients receiving mechanical ventilation, with active infection, with active cancer, or who were registered on the lung transplant waiting list were excluded. All patients received standardised high-dose glucocorticoids. The investigators, patients, and the sponsor were masked to the treatment assignments. The primary endpoint was 3-month all-cause mortality, analysed by a χ2 test adhering to an intention-to-treat principle. The trial is now complete and registered with ClinicalTrials.gov , NCT02460588 . Findings Between Jan 22, 2016, and July 19, 2018, 183 patients were assessed for eligibility, of whom 120 patients were randomly assigned and 119 patients (62 [52%] with severe IPF) received at least one dose of cyclophosphamide (n=60) or placebo (n=59), all of whom were included in the intention-to-treat analysis. The 3-month all-cause mortality was 45% (27/60) in patients given cyclophosphamide compared with 31% (18/59) in the placebo group (difference 14·5% [95% CI −3·1 to 31·6]; p=0·10). Similar results were found after adjustment by IPF severity (odds ratio [OR] 1·89 [95% CI 0·89–4·04]). The risk of death at 3 months, independent of the treatment received, was higher with severe than non-severe IPF (OR 2·62 [1·12–6·12]) and was lower with the use of antifibrotic therapy (OR 0·33 [0·13–0·82]). Adverse events were similar between groups by 6 months (25 [42%] in the cyclophosphamide group vs 30 [51%] in the placebo group) and their proportion, including infections, did not differ. Overall infection was the main adverse event and occurred in 20 (33%) of 60 patients in the cyclophosphamide group versus 21 (36%) of 59 patients in the placebo group. Interpretation In patients with acute exacerbation of IPF, adding intravenous cyclophosphamide pulses to glucocorticoids increased 3-month mortality. These findings provide evidence against the use of intravenous cyclophosphamide in such patients. Funding Programme Hospitalier de Recherche Clinique of the French Ministry of Health (PHRC 2014–502), Roche Pharmaceuticals.
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- 2022
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