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In this article, we propose a domain speci c language, GUBS (Genomic Uni ed Behavior Speci cation), dedicated to the behavioral speci cation of synthetic biological devices, viewed as discrete open dynamical systems. gubs is a rule-based declarative language. By contrast to a closed system, a program is always a partial description of the behavior of the system. The semantics of the language accounts the existence of some hidden non-speci ed actions possibly altering the behavior of the programmed device. The compilation framework follows a scheme similar to automatic theorem proving, aiming at improving synthetic biological design safety.

This paper proposes a new framework for cooperative games based on mathematical relations. Here cooperation is defined as a supportive partnerships represented by a directed network between players (aka hedonic relation). We examine in a specific context, modeled by abstract games how a change of supports induces a modification of strategic interactions between players. Two levels of description are considered: the first one describes the support network formation whereas the second one models the strategic interactions between players. Both are described in a unified formalism, namely CP~game. Stability conditions are stated, emphasizing the connection between these two levels. We also stress the interaction between updates of supports and their impact on the evolution of the context.

In this paper, we present a games network based modeling applied to Plasminogen Activation system (PAs). Games network theory extends game theory by including the locality of interactions. Each game in a games network represents a set of local interactions between some biological agents. We first introduce main features of the model, then we describe the modeling of the Plasminogen Activation system which is a signal transduction pathway involved in cancer cell migration. The PAs system is implicated in cytoskeleton modifications via actin and microtubules regulations, which in turn favours cell migration. Finally, we briefly present an extension of this work which consists on designing a simplified model (game) from an initial one. The method is based on abstract interpretation and aims at reducing the capabilities of each agent (strategies) while preserving its behaviour.

Automatic gene annotation is a basic requirement to identify the precise location of all the genes in a genome. Today however, the highest quality gene annotations remain those generated by human experts based on different reliable resources. Here we describe Exogean, a new automatic gene annotation method that combines two such resources, i.e. cross-species sequence alignments and mRNA sequences, using the same heuristic rules as human experts. Exogean is based on directed acyclic coloured multigraphs (DACMs) where nodes represent biological objects (exons, transcripts), and multiple edges between nodes represent relations between objects derived from human expertise. DACMs are read along paths that replicate the rules applied by human annotators when processing data. By representing relations and rules separately, the use of DACMs establishes a strict independence between the data and the heuristics applied to the data. Exogean is thus modular and flexible, and represents a generic framework that may capture any human expertise in the field of eukaryotic gene annotation. We describe the evaluation of Exogean on human chromosome 22 in comparison to eight other gene annotation methods, and we evaluate the influence of the evolutionary distance and the exhaustiveness of the input resources on these performances. The Exogean source code in OCaml is available on request at djebali@ens.fr.

International audience; In this paper we present an extension of game theory named games network. The objective of this extension is to propose a theoretical framework which suits to ``modular dynamics'' resulting from different local interactions between agents. Briefly, games networks describe the situation where each player plays different games at the same time with several different players. The theoretical extension is based on strategic games. We more particularly focus on the determination of a global equilibrium from local Nash equilibria. Especially we determine some conditions on the existence of a global mixed equilibrium whatever could be the representation of given interactions by a game network. The results are based on an intermediary representation called the dependence graph which describes interactions between players.

Dans cet article nous proposons une extension modulaire originale de la théorie des jeux~: la théorie des réseaux de jeux. L'objectif de cette extension est de fournir un cadre de travail théorique permettant de modéliser les dynamiques modulaires résultant d'interactions locales entre différents agents. Les réseaux de jeux décrivent des situations où un agent peut participer à plusieurs jeux de manière simultanée. Nous nous focalisons en particulier sur la détermination d'équilibres globaux, résultant de la composition des équilibres locaux à chaque jeu du réseau. Cependant, plusieurs réseaux de jeux peuvent représenter la même situation. Nous recherchons alors une forme normale qui mette en valeur des jeux aussi petits que possible en terme de nombre de joueurs. Ces jeux sont qualifiés de modules élémentaires. Un algorithme permettant de décomposer un jeu en modules élémentaires est donné.

International audience; In this article, we present a game theory based framework, named games network, for modelling biological interactions. After introducing the theory, we more precisely describe the methodology to model biological interactions. Then we apply it to the Plasminogen Activator system (PAs) which is a signal transduction pathway involved in cancer cell migration. The games network theory extends game theory by including the locality of interactions. Each game in a games network represents local interactions between biological agents. The PAs system is implicated in cytoskeleton modifications via regulation of actin and microtubules, which in turn favors cell migration. The games network model has enabled us a better understanding of the regulation involved in the PAs system.

In this paper we propose an original modular extension of game theory named games network. The objective of games networks is to provide a theoretical framework which suits to modular dynamics resulting from different local interactions between various agents and which enables us to describe complex system in a modular way. Games networks describes situations where an agent can be involved in several different games, with several different other agents at the same time. However, several games networks can represent the same dynamics. We focus on the determination of a global equilibria, resulting from the composition of local Nash equilibria, which allows us to compute a games network normal form. This normal form emphasizes the elementary modules which compose the games network.

International audience; The cancer pathology is a complex process caused by a cellular dysfunction leading to a whole organ or even organism vital perturbation. To better understand this process we need to understand each of the levels involved and what allows the change of scales. A matricellular protein, called PAI-1* has been identified as able to induce cell adhesion, reorganization of actin cytoskeleton and morphological changes, and to promote cell migration. PAI-1 participates in a regulation network linking the extracellular matrix and the cell. The molecular bridge formed by this protein and others is able to transduce biochemical and biomechanical signals to the cell. The cell response can be evaluated in terms of mRNA rate constants. It can further be assessed by the evaluation of migration speed. We are using the game theory and the game network theory to model this dynamic at the cell scale. PAI-1, found closely around the most invasive tumors represents an independent factor of bad prognosis. Cancer cells, having undergone the epithelial-mesenchymal transition (EMT), can use PAI-1 for their migration. However, if the environnement is very rich in PAI-1, the cells undergo a second transition, the so-called mesenchymal-amaeboid transition (MAT) Then their migration becomes "amaeboid" very different from the previous one by the independence towards integrins and proteases activity. This amaeboid state is characterized by a complete reorganisation of actin (with actin rings) and by the activation of the Rho GTPases transduction pathways. Furthermore, in the presence of this particular (i.e. PAI-1 enriched) environment, the cells down-regulate their PAI- I mRNAs rate constants. From the cellular level to the tissue level. Here the regulation network occurs at the cellular/microenvironmental level and includes a PAI- I concentration threshold. However, the consequences of a unique cell MAT can be its escape from the initial tumour, i.e. metastatic migration. If this occurs, the moving cancer cell will meet a microenvironment in which PAI-I progressively decreases, and the cell could return to the mesenchymal condition through an inverse transition (form amaeboid to mesenchymal behaviour). As it is a cancer cell, it will proliferate, produce more PAI- I (a characteristic of the most invasive cells) and perhaps again undergo MAT. The PAI- I negative feed-back in terms of RNAs, described earlier, could help this regulation to occur. We have perhaps identified one of the conditions for a cell to undergo MAT and return. A "grain of sand" The regulation of a cancer cell behaviour by its PAI-1 microenvironment, could then be considered as a cause leading to consequences at the organ or the organism level. And its critical transition point is that one single molecule of PAI-1 could do the job! In avalanches, it is known that at the critical state the output is not proportional to the input, that is, the system is highly nonlinear and gives rise to "non-obvious" effects. Could one molecule of PAI-1 play the role of a "grain of sand" in the "biological avalanche" of cancer? Is the suggestion of self-organised criticality useful to explain such scale changes? *Plasminogen Activator Inhibitor type I

In this paper, we propose a model for gene regulation based on game theory. Game theory provides a framework to model the gene interplays by considering that interacting genes play to the same game. It aims at providing a framework to express the functional behavior resulting from the adaptation imposed by the imperative of competing biological agents. The proposed model revisits the discrete model of gene regulation by considering that steady states correspond to pure Nash equilibria. We present the model on the tumor gene suppressors network.

Le processus cancéreux est complexe : une pathologie à l'échelle de l'organisme; issue d'un dysfonctionnement moléculaire à l'échelle cellulaire et sous influence du microenvironnement….une dynamique dont nous ne maîtrisons que peu d'éléments. Une analyse de ce processus complexe, nécessite de mieux comprendre comment sont liés les processus observés aux différentes échelles. Une nouvelle protéine "matricellulaire" a été identifiée capable, in vitro, d'induire l'adhésion cellulaire, la réorganisation du cytosquelette d'actine, des changements morphologiques importants et participer au processus de migration cellulaire. L'assemblage moléculaire, formé par cette protéine liée à la matrice extracellulaire et d'autres protéines à la membrane cellulaire, est capable de transduire des signaux biochimiques et biomécaniques à la cellule. La réponse cellulaire à ces signaux peut être évaluée en terme de variation de taux de messagers mais aussi en terme de migration per se. Cette protéine dont la première fonction identifiée est celle d'inhibiteur de l'activateur du plasminogène, ou PAI-1, participe à un réseau de régulation incluant l'activateur du plasminogène, uPA, une serine protéase, et son récepteur spécifique, uPAR. Ces trois molécules sont impliquées dans la dynamique des relations cellules matrice sollicitées au cours de l'adhésion ou de la migration cellulaire. A cette échelle, une première modélisation par la Théorie des Jeux et plus précisément celle des réseaux de jeux nous a permis de décrire cette dynamique et de définir deux états stables correspondants aux comportements cellulaires induits par l'environnement en PAI-1. Son rôle In vivo, PAI-1 est trouvé autour des tumeurs solides les plus invasives et représente un facteur indépendant de mauvais pronostic. In vitro, PAI-1 réunit les pre requis pour être considéré comme une molécule "pro migratoire"; son action est d'autant plus efficace qu'on s'adresse à des cellules plus invasives. Ces cellules cancéreuses ont déjà passé ou "`subi" la transition epithélio-mesenchymateuse (EMT). Cependant, si elles se trouvent dans un environnement très riche en PAI-1, les cellules peuvent alors subir une seconde transition, appelée transition mesenchymateuse-amaebode (MAT). La migration des cellules cancéreuses deviendra alors très différente de la précédente par l'indépendance vis-à-vis des intégrines ou vis-à-vis d'activité protéasique. Il s'agit de la migration "amaebode". L'état cellulaire lié à cette migration est caractérisé par une complète réorganisation du cytosquelette associant l'activation de GTPases de la famille Rho à la formation des anneaux d'actine ("actin rings") caractérisant la morphologie du "blebbing". Une boucle de régulation négative. Nous avons observé dans ces cellules, qu'un environnement très enrichi en PAI-1 entraîne une régulation négative des taux, à l'équilibre, d'ARNm de PAI-1. Si l'on suppose que le taux protéique de PAI-1 secrété par ces cellules baisse lui aussi, cela conduirait progressivement à une modification qualitative de l'environnement. Les cellules se retrouveraient alors dans l'équivalent d'un microenvironnement pauvre en PAI-1. Elles pourraient dès lors retourner à l'état précédent ensubissant la transition MAT inverse. A l'échelle d'une cellule et de son microenvironnement, une boucle d'interactions lie la cellule et l'environnement d'une part, et la membrane au noyau d'autre part. Ici le réseau de régulation qui régit le comportement cellulaire inclut un seuil de concentration (la concentration de PAI-1 qui permet l'activation de RhoA et engage la cellule dans la transition MAT ; la concentration qui permet la transition inverse). Une faible variation de la concentration microenvironnementale de PAI-1 entraîne des conséquences catastrophiques. Les conséquences envisageables d'une seule transition MAT sont disproportionnées par rapport à la cause. En effet, la transition MAT offre à la cellule qui s'y engage la possibilité de s'échapper de la tumeur initiale, d'entreprendre une migration métastasique et grâce à la dynamique du microenvironnement, à la faveur d'une transition-inverse, peut être d'établir une tumeur secondaire. Ceci implique pour la cellule cancéreuse, un arrêt de sa migration et un retour éventuel au comportement prolifératif initial. Pour cela, l'environnement doit être moins riche en PAI-1. La régulation négative du taux d'ARN messagers de PAI-1 pourrait y contribuer. Si tel est le cas, la cellule cancéreuse en migration réduira sa course et elle pourrait alors reprendre sa condition de cellule cancéreuse initiale : proliférer, produire du PAI-1 (une caractéristique de la plupart des cellules cancéreuses invasives) et à nouveau se trouver dans les conditions de la transition MAT. Le point critique de cette situation pourrait être franchi, symétriquement, grâce à la présence ou l'absence d'une seule molécule de PAI-1 dans le microenvironnement de la cellule en question. Cette dynamique des liens cellule/microenvironnement induit un changement qualitatif du comportement cellulaire i.e. la migration. La cellule se retrouve alors dans un autre microenvironnement, entraînant une nouvelle dynamique. L'émergence d'un comportement migratoire ou le retour vers un comportement non migratoire, et peut être prolifératif, est un changement qualitatif, à l'échelle cellulaire. Il conduit à des conséquences d'une toute autre échelle: la création d'une métastase. Cette réflexion soulève de nombreuses questions comme la significativité statistique du comportement d'une population cellulaire de laquelle la probabilité d'échappement concerne moins d'une cellule sur 10000 et dont seulement une infime proportion sera à l'origine d'une tumeur secondaire. Cet événement rare, peut se révéler pourtant essentiel. Dans les avalanches, il est connu que la résultante n'est pas proportionnelle à la cause c'est-à-dire que le système est non linéaire. C'est d'ailleurs cette non linéarité des effets par rapport aux causes qui rend nécessaire une modélisation adéquate pour mieux comprendre le processus en cause. Dans notre exemple, une seule molécule de PAI-1 pourrait-elle jouer le rôle d'amorce de cette avalanche biologique catastrophique conduisant au cancer? La dialectique de la migration d'une cellule cancéreuse Nos observations, réalisées à l'échelle cellulaire et moléculaire, pourraient représenter un microétat (ou état local) du système. Mais c'est à une toute autre échelle de complexité que s'évalue le résultat de l'évolution du processus de migration d'une cellule cancéreuse vers un retour à la phase proliférative. Ce nouvel état, que l'on pourrait qualifier d'émergeant, réunirait les pré requis du développement d'une métastase et représenterait l'état global, ou macroétat. Il apparaît nécessaire de prendre en compte des régulations à de nombreux niveaux (moléculaire, cellulaire, tissulaire) ou de nombreuses échelles (assemblages moléculaires, microenvironnement, populations cellulaires) pour pouvoir modéliser le processus métastatique, dont les conséquences sont mesurées au niveau de l'organe ou de l'organisme. Enfin, est-il pertinent d'évoquer la self organized criticality pour décrire ce que nous proposons d'appeler la dialectique de la migration d'une cellule cancéreuse. *Plasminogen Activator Inhibitor, type 1

International audience; A model of early metastatic process is based on the role of the protein PAI-1, which at high enough extracellular concentration promotes the transition of cancer cells to a state prone to migration. This transition is described at the single cell level as a bi-stable switch associated with a subcritical bifurcation. In a multilevel reaction-diffusion scenario, the micro-environment of the tumor is modified by the proliferating cell population so as to push the concentration of PAI-1 above the bifurcation threshold. The formulation in terms of partial differential equations fails to capture spatio-temporal heterogeneity. Cellular-automata and agent-based simulations of cell populations support the hypothesis that a randomly localized accumulation of PAI-1 can arise and trigger the escape of a few isolated cells. Far away from the primary tumor, these cells experience a reverse transition back to a proliferative state and could generate a secondary tumor. The suggested role of PAI-1 in controlling this metastatic cycle is candidate to explain its role in the progression of cancer.