1. Synthesis and Structure-Activity Relationships of Constrained Heterocyclic Analogues of Combretastatin A4
- Author
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Lionel Quentin, Luc Morin-Allory, Renée Pontikis, Jean-Claude Florent, Stéphane Bourg, Johanne Seguin, Guy G. Chabot, Martin Arthuis, Institut Curie [Paris], Conception, synthèse et vectorisation de biomolécules. (CSVB), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut Curie [Paris], Unité de pharmacologie chimique et génétique et d'imagerie (UPCGI - UMR 8151 / UMR_S 1022 ), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Paris - Chimie ParisTech-PSL (ENSCP), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Institut de Chimie du CNRS (INC), Institut de Chimie Organique et Analytique (ICOA), Université d'Orléans (UO)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université d'Orléans (UO)-Institut de Chimie du CNRS (INC), Compartimentation et dynamique cellulaires (CDC), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut Curie [Paris]-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC), Institut Curie, Institut Curie-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5), Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Paris- Chimie ParisTech-PSL (ENSCP)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre de biophysique moléculaire (CBM), Université d'Orléans (UO)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut Curie-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC), Université d'Orléans (UO)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Chimie du CNRS (INC), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut Curie [Paris]-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Paris - Chimie ParisTech-PSL (ENSCP), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université d'Orléans (UO)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université d'Orléans (UO)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Institut Curie [Paris]-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Conception, synthèse et vectorisation de biomolécules. ( CSVB ), INSTITUT CURIE-Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ), Unité de pharmacologie chimique et génétique et d'imagerie ( UPCGI - UMR 8151 / UMR_S 1022 ), Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Paris- Chimie ParisTech-PSL ( ENSCP ) -Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Centre de biophysique moléculaire ( CBM ), Université d'Orléans ( UO ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Institut de Chimie Organique et Analytique ( ICOA ), Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Université d'Orléans ( UO ), Compartimentation et dynamique cellulaires ( CDC ), and Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -INSTITUT CURIE-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 ( UPMC )
- Subjects
Angiogenesis Inhibitors ,MESH: Tubulin ,[CHIM.THER]Chemical Sciences/Medicinal Chemistry ,MESH : Palladium ,01 natural sciences ,Biochemistry ,Mice ,chemistry.chemical_compound ,0302 clinical medicine ,MESH: Structure-Activity Relationship ,Heterocyclic Compounds ,Tubulin ,MESH: Stilbenes ,MESH : Structure-Activity Relationship ,Stilbenes ,Drug Discovery ,MESH : Catalysis ,Moiety ,MESH: Animals ,MESH: Endothelial Cells ,General Pharmacology, Toxicology and Pharmaceutics ,ComputingMilieux_MISCELLANEOUS ,MESH: Angiogenesis Inhibitors ,chemistry.chemical_classification ,Biological activity ,MESH : Tubulin ,MESH : Antineoplastic Agents ,030220 oncology & carcinogenesis ,Lactam ,Molecular Medicine ,MESH: Palladium ,Palladium ,Lactone ,MESH: Cell Line, Tumor ,MESH: Heterocyclic Compounds ,Stereochemistry ,Antineoplastic Agents ,Ring (chemistry) ,Catalysis ,MESH : Stilbenes ,Structure-Activity Relationship ,03 medical and health sciences ,Cell Line, Tumor ,MESH : Mice ,MESH : Angiogenesis Inhibitors ,Animals ,Humans ,Structure–activity relationship ,Oxindole ,[SDV.BBM]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology ,[ SDV.BBM ] Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology ,MESH: Mice ,Pharmacology ,Combretastatin ,MESH: Humans ,MESH : Cell Line, Tumor ,MESH : Endothelial Cells ,010405 organic chemistry ,MESH : Humans ,Organic Chemistry ,Endothelial Cells ,MESH: Catalysis ,0104 chemical sciences ,MESH : Heterocyclic Compounds ,chemistry ,MESH: Antineoplastic Agents ,MESH : Animals - Abstract
International audience; A series of combretastatin A4 (CA4) analogues with a lactam or lactone ring fused to the trimethoxyphenyl or the B-phenyl moiety were synthesized in an efficient and stereoselective manner by using a domino Heck-Suzuki-Miyaura coupling reaction. The vascular-disrupting potential of these conformationally restricted CA4 analogues was assessed by various in vitro assays: inhibition of tubulin polymerization, modification of endothelial cell morphology, and disruption of endothelial cell cords. Compounds were also evaluated for their growth inhibitory effects against murine and human tumor cells. B-ring-constrained derivatives that contain an oxindole ring (in contrast to compounds with a benzofuranone ring) as well as analogues bearing a six-membered lactone core fused to the trimethoxyphenyl ring are endowed with significant biological activity. The most potent compound of this series (oxindole 9 b) is of particular interest, as it combines chemical stability and a biological activity profile characteristic of a vascular-disrupting agent.
- Published
- 2011