1. Germline CDKN2A /P16INK4A mutations contribute to genetic determinism of sarcoma
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Gaëlle Pierron, Gaëlle Bougeard, Jean-Baptiste Demoulin, Axel Lecesne, Daniel Pissaloux, Emeline Bollaert, Thierry Frebourg, Brigitte Bressac-de Paillerets, Serge Koscielny, Capucine Delnatte, Jean-Yves Scoazec, Isaure Chauvot de Beauchêne, Jennifer H. Barrett, Philippe Terrier, Arnaud de la Fouchardière, Graham J. Mann, Isabelle Coupier, Nelleke A. Gruis, Jean Feunteun, Birama N’Diaye, Alexander M.M. Eggermont, Dominique Stoppa-Lyonnet, Olivier Ingster, Luba Tchertanov, Rosine Guimbaud, Patrick R. Benusiglio, Olivier Caron, Fanélie Jouenne, Marie-Françoise Avril, Marion Gauthier-Villars, Remco van Doorn, Julia Newton-Bishop, Vincent Caumette, Mark Harland, Amélie Velghe, Odile Cabaret, Immunologie intégrative des tumeurs (UMR 1186), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Technische Universität München [München] (TUM), De Duve Institute, Université Catholique de Louvain, Service de dermatologie, Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-CHU Cochin [AP-HP]-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5), Onco-génétique, Département de médecine oncologique [Gustave Roussy], Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut Gustave Roussy (IGR), Service de génétique [Angers], Université d'Angers (UA)-Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM), Hematopoïèse et Cellules Souches (U362), Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut National du Cancer [Boulogne Billancourt] (INC), Département de biologie et pathologie médicales [Gustave Roussy], Institut Gustave Roussy (IGR), Service de Pathologie [Centre Leon Berard], Centre Léon Bérard [Lyon], Service de génétique moléculaire, pharmacogénétique et hormonologie, Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-Hôpital Bicêtre, Inserm UMR837 Team 5, Centre de recherche Jean-Pierre Aubert-Neurosciences et Cancer, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille, Droit et Santé-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille, Droit et Santé, Génomique et Médecine Personnalisée du Cancer et des Maladies Neuropsychiatriques (GPMCND), Université de Rouen Normandie (UNIROUEN), Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), National Centre for Atmospheric Science [Leeds] (NCAS), Natural Environment Research Council (NERC), Service de biostatistique et d'épidémiologie (SBE), Direction de la recherche clinique [Gustave Roussy], Leeds Institute of Cancer and Pathology [U.K.], Leiden University Medical Center (LUMC), Service de génétique, Institut Curie Paris, Unit of Somatic Genomics, Department of Genetics, Institut Curie, Paris Sciences et Lettres (PSL), Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier (IRCM - U1194 Inserm - UM), CRLCC Val d'Aurelle - Paul Lamarque-Université de Montpellier (UM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Gastro - Entérologie et Nutrition, CHU Toulouse [Toulouse]-Hôpital de Rangueil, CHU Toulouse [Toulouse], CRLCC René Gauducheau, Tumeurs endocrines digestives : mécanismes de la tumorigenèse et de la progression tumorale, Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Hématopoïèse normale et pathologique, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11), Centre de Mathématiques et de Leurs Applications (CMLA), École normale supérieure - Cachan (ENS Cachan)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11), Technische Universität Munchen - Université Technique de Munich [Munich, Allemagne] (TUM), Computational Algorithms for Protein Structures and Interactions (CAPSID), Inria Nancy - Grand Est, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Department of Complex Systems, Artificial Intelligence & Robotics (LORIA - AIS), Laboratoire Lorrain de Recherche en Informatique et ses Applications (LORIA), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Lorraine (UL)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Lorraine (UL)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Laboratoire Lorrain de Recherche en Informatique et ses Applications (LORIA), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Lorraine (UL)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Lorraine (UL), Service de Dermatologie [CHU Cochin], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpital Cochin [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon (UNICANCER/CRCL), Centre Léon Bérard [Lyon]-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Weastmead Institute for Medical Research and Melanoma Institute, Centre de recherche en épidémiologie et santé des populations (CESP), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Hôpital Paul Brousse-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines (UVSQ), Service de Génétique Oncologique, Institut Curie [Paris], Unité d'Oncogénétique, CRLCC Val d'Aurelle - Paul Lamarque, Service de génétique médicale [Montpellier], Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] (CHRU Montpellier)-Hôpital Arnaud de Villeneuve, Centre René Gauducheau, Stabilité Génétique et Oncogenèse (UMR 8200), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Génétique médicale et fonctionnelle du cancer et des maladies neuropsychiatriques, Service de génétique [Rouen], CHU Rouen, Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-Université de Rouen Normandie (UNIROUEN), Normandie Université (NU), Institut Gustave Roussy ( IGR ), Immunologie intégrative des tumeurs ( UMR 1186 ), Université Paris-Sud - Paris 11 ( UP11 ) -Institut Gustave Roussy ( IGR ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Technical University of Munich ( TUM ), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)-CHU Cochin [AP-HP], Université d'Angers ( UA ) -CHU Angers, Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon ( CRCL ), Centre Léon Bérard [Lyon]-Université Claude Bernard Lyon 1 ( UCBL ), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Université de Rouen Normandie ( UNIROUEN ), Normandie Université ( NU ) -Normandie Université ( NU ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), CHU Rouen-Université de Rouen Normandie ( UNIROUEN ), Normandie Université ( NU ) -Normandie Université ( NU ), Centre de recherche en épidémiologie et santé des populations ( CESP ), Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines ( UVSQ ) -Université Paris-Sud - Paris 11 ( UP11 ) -Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)-Hôpital Paul Brousse-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Service de biostatistique et d'épidémiologie ( SBE ), Institut Gustave Roussy ( IGR ) -Institut Gustave Roussy ( IGR ), INSTITUT CURIE, Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] ( CHRU Montpellier ) -Hôpital Arnaud de Villeneuve, Stabilité Génétique et Oncogenèse ( UMR 8200 ), Université Paris-Sud - Paris 11 ( UP11 ) -Institut Gustave Roussy ( IGR ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Centre de Mathématiques et de Leurs Applications ( CMLA ), École normale supérieure - Cachan ( ENS Cachan ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Université de Lorraine (UL)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Université de Lorraine (UL)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Laboratoire Lorrain de Recherche en Informatique et ses Applications (LORIA), Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Université de Lorraine (UL)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Lorraine (UL)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Catholique de Louvain = Catholic University of Louvain (UCL), Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines (UVSQ)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpital Paul Brousse-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Service Endocrinologie, maladies métaboliques et nutrition [CHU Toulouse], Pôle Cardiovasculaire et Métabolique [CHU Toulouse], Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse)-Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse), CHAUVOT DE BEAUCHENE, Isaure, Université de Lyon-Université de Lyon-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), and Universiteit Leiden
- Subjects
0301 basic medicine ,medicine.medical_specialty ,[SDV.BBM.BS] Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Structural Biology [q-bio.BM] ,[SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer ,[ SDV.BBM.BM ] Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Molecular biology ,PDGFRA ,[SDV.GEN.GH] Life Sciences [q-bio]/Genetics/Human genetics ,Biology ,[SDV.BBM.BM] Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Molecular biology ,Germline ,[ SDV.CAN ] Life Sciences [q-bio]/Cancer ,Loss of heterozygosity ,03 medical and health sciences ,0302 clinical medicine ,Germline mutation ,[SDV.CAN] Life Sciences [q-bio]/Cancer ,CDKN2A ,Molecular genetics ,Genetics ,medicine ,Genetic epidemiology ,Hereditary Melanoma ,neoplasms ,Connective tissue disease ,ComputingMilieux_MISCELLANEOUS ,Genetics (clinical) ,[SDV.BBM.BS]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Structural Biology [q-bio.BM] ,[SDV.BBM.BM]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Molecular biology ,medicine.disease ,Cancer: dermatological ,digestive system diseases ,3. Good health ,030104 developmental biology ,[SDV.GEN.GH]Life Sciences [q-bio]/Genetics/Human genetics ,030220 oncology & carcinogenesis ,Cancer research ,Sarcoma ,[ SDV.BBM.BS ] Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Biomolecules [q-bio.BM] - Abstract
International audience; BACKGROUND: Sarcomas are rare mesenchymal malignancies whose pathogenesis is poorly understood; both environmental and genetic risk factors could contribute to their aetiology.METHODS AND RESULTS: We performed whole-exome sequencing (WES) in a familial aggregation of three individuals affected with soft-tissue sarcoma (STS) without TP53 mutation (Li-Fraumeni-like, LFL) and found a shared pathogenic mutation in CDKN2A tumour suppressor gene. We searched for individuals with sarcoma among 474 melanoma-prone families with a CDKN2A-/+ genotype and for CDKN2A mutations in 190 TP53-negative LFL families where the index case was a sarcoma. Including the initial family, eight independent sarcoma cases carried a germline mutation in the CDKN2A/p16INK4A gene. In five out of seven formalin-fixed paraffin-embedded sarcomas, heterozygosity was lost at germline CDKN2A mutations sites demonstrating complete loss of function. As sarcomas are rare in CDKN2A/p16INK4A carriers, we searched in constitutional WES of nine carriers for potential modifying rare variants and identified three in platelet-derived growth factor receptor (PDGFRA) gene. Molecular modelling showed that two never-described variants could impact the PDGFRA extracellular domain structure.CONCLUSION: Germline mutations in CDKN2A/P16INK4A, a gene known to predispose to hereditary melanoma, pancreatic cancer and tobacco-related cancers, account also for a subset of hereditary sarcoma. In addition, we identified PDGFRA as a candidate modifier gene
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