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Introduction La maladie associée aux IgG4 (MAG4) est une pathologie pléomorphe. La pseudotumeur rénale est une manifestation rare qui dans un contexte de suspicion de MAG4 doit faire peser l’indication de néphrectomie. Observation Un homme de 67 ans était hospitalisé pour asthénie. Ses antécédents étaient marqués par une HTA essentielle, une choriorétinite séreuse et un tabagisme sevré depuis 10 ans. L’examen clinique était sans particularité. La biologie montrait pour seules anomalies un syndrome inflammatoire (CRP à 20 mg/L), une sérologie hépatite B témoignant d’une infection VHB guérie et un Quantiféron positif. La recherche d’auto-immunité était négative. Le taux de PSA était normal. Le scanner révélait une image de fibrose rétropéritonéale (FRP) associée à un nodule pulmonaire apical. Le PET Scan retrouvait un hypermétabolisme de la FRP, de l’apex pulmonaire gauche et des adénopathies médastino-hilaires. Une fibroscopie bronchique était normale, il n’y avait pas de mycobactéries au lavage broncho-alvéolaire et la biopsie de la masse apicale montrait un tissu fibreux et inflammatoire, siège d’un infiltrat lympho-plasmocytaire. Dans le cadre du bilan de FRP, le dosage d’IgG4 était normal ainsi que la BGSA. Un scanner de réévaluation mettait en évidence une masse rénale polaire inférieure gauche, dont les caractéristiques à l’IRM faisaient évoquer un cancer. Le diagnostic de FRP secondaire à une néoplasie rénale était évoqué et l’indication de néphrectomie retenue. L’examen anatomopathologique ne montrera pas de cellules tumorales mais un infiltrat lympho-plasmocytaire avec un rapport IgG4/IgG à 50 % faisant retenir le diagnostic de MAG4. Compte tenu d’une FRP sur rein unique, un traitement par rituximab était initié, la corticothérapie étant contre-indiquée devant l’antécédent de choriorétinite séreuse. Discussion Les atteintes liées à la MAG4 sont multiples. Les manifestations les plus classiques sont la pancréatite, l’infiltration des glandes salivaires ou lacrymales (syndrome de Mikulicz) et la fibrose rétropéritonéale [1] . Les pseudotumeurs sont décrites mais le plus souvent de localisation orbitaire ou hypophysaire [2] . Les pseudotumeurs rénales sont rares et doivent être connues. Lorsqu’elles s’intègrent au sein d’un cortège de symptômes évocateurs de MAG4, l’indication de néphrectomie doit être pesée, la persistance de la FRP exposant à une néphropathie obstructive sur rein unique. Par ailleurs, un traitement médical est habituellement suffisant pour faire régresser la lésion. Dans notre observation, l’absence d’antécédent de pancréatite, l’absence d’élévation des IgG4 sériques, une BGSA normale étaient peu en faveur du diagnostic de MAG4, tandis que la présence d’une tumeur rénale faisait évoquer une FRP secondaire d’origine néoplasique [3] . A posteriori, une relecture de l’examen anatomopathologique de la biopsie pulmonaire et un marquage IgG4 auraient pu modifier la démarche diagnostique en faisant réaliser en première intention une biopsie de la tumeur rénale. Conclusion Les formes pseudo-tumorales de MAG4 sont des manifestations rares. La découverte de ce type de lésion dans un contexte évocateur de MAG4 doit faire peser l’indication de néphrectomie et faire discuter la réalisation d’une biopsie de la tumeur par voie transcutanée. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

La maladie de Fabry est une maladie lysosomale liée à l'X secondaire à des variants pathogènes du gène GLA responsables d'un déficit enzymatique en alpha-galactosidase A et d'une surcharge en glycosphingolipides (globotriaosylcéramide ou Gb3, et sa forme déacetylé lysoGb3). On distingue désormais 2 grands phénotypes de la maladie : classique et non-classique. Le phénotype classique historique, associé à un déficit enzymatique profond, se manifeste par une neuropathie des petites fibres à l'origine d'acroparesthésies et de troubles digestifs d'allure fonctionnels, une néphropathie progressive et une cardiopathie hypertrophique qui font désormais le pronostic de la maladie. Le phénotype non-classique se caractérise par une cardiopathie hypertrophique prédominante voire isolée. La physiopathologie de la maladie implique des phénomènes inflammatoires notamment la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires et des perturbations de l'autophagie. Le traitement par enzymothérapie substitutive est également à l'origine de la formation d'anticorps anti-enzymothérapie (AAE) inhibiteurs dont le retentissement réel est aujourd'hui d'interprétation difficile. Dans ce contexte, nous souhaitions explorer le phénotype des leucocytes circulants en fonction des phénotypes cliniques, des traitements et de l'éventuelle réponse anticorps existante. Nous avons réalisé une étude exploratoire de cytométrie de masse utilisant 36 marqueurs chez 41 patients hommes et 20 contrôles et analysé les données de façon non supervisée puis supervisée. Nous avons pu observer une augmentation de l'expression de CD27 et CD28 à la surface des lymphocytes T CD4+ mémoire CD45- et CD45+CCR7- (respectivement p < 0,014 et p < 0,02). Cette augmentation était d'autant plus marquée chez les patients présentant un phénotype classique plus sévère. Le pourcentage des CD45RA-CCR7-CD27+CD28+CD4+ était corrélé au lysoGb3 plasmatique (r = 0,60 ; p = 0,0036) et au phénotype (p < 0,003). Ces résultats ont été confirmés en cytométrie de flux classique, technique avec laquelle on pouvait observer une tendance à la corrélation entre le Gb3 de surface et l'expression de CD27 sur le CD4+ (r = 0,33 ; p = 0,058). De façon intéressante, nous n'avons pas observé de perturbation liée à la présence d'AAE mais nous une augmentation des cellules Natural Killer chez les patients sous agalsidase beta indépendamment de la présence d'AAE. Ces résultats doivent être confirmés sur des prélèvements sanguins non congelées mais ils suggèrent un rôle possible de biomarqueur de sévérité des lymphocytes CD45-CCR7-CD27+. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

La maladie de Gaucher est une maladie de surcharge lysosomale liée à un déficit en bêta-glucorérébrosidase. Elle est responsable d'atteinte hématologique (thrombopénie, anémie), viscérale (splénomégalie, hépatomégalie) et osseuse (infarctus osseux, ostéonécrose aseptique, ostéoporose). Un traitement existe depuis 1991, mais tous les patients ne sont pas traités. Nous avions précédemment publié une étude transversale rétrospective portant sur 36 patients atteints de maladie de Gaucher de type 1 non splénectomisés et naïfs de traitement (étude GANT) [1]. Après 7,8 ans de suivi, nous avions confirmé que certaines caractéristiques (par exemple l'asthénie ou l'hémoglobine) pouvaient s'améliorer spontanément et que d'autres pouvaient se stabiliser. Ainsi tous les patients atteints de maladie de Gaucher n'ont pas nécessairement besoin d'être traités. L'objectif de cette étude prospective est de décrire l'évolution clinique de ces patients non splénectomisés et naïfs de traitement, atteints de la maladie de Gaucher de type 1, après leur inclusion dans l'étude GANT. L'étude s'est focalisée sur les 36 patients déjà publiés dans l'étude GANT [1] : 19 femmes et 17 hommes. Cette étude multicentrique nationale française est une étude de cohorte prospective basée sur les données du Registre français de la maladie de Gaucher (RFMG). L'étude a été approuvée par le Comité d'éthique Sud-Est VI. Tous les patients ont signé un formulaire de consentement afin que leurs données soient incluses dans le RFMG. Le suivi après l'inclusion dans GANT est de 6,5 ans. Parmi les 36 patients, d'âge médian à l'inclusion : 36 ans (2,4 - 75 ans), 20/36 (55 %) restent non traités et 8/36 (22 %) ont commencé un traitement par enzymothérapie substitutive (n = 4) ou par traitement réducteur de substrat (n = 2) ou l'un puis l'autre (n = 2). Les 8 autres patients ont été perdus de vue (n = 6) ou reclassés comme maladie de Gaucher de type 3 (n = 2). Dans le groupe de patients non traités, la durée médiane du suivi total est de 19,6 ans (6,4 à 38,5 ans) et l'hémoglobine, les plaquettes et les biomarqueurs (chitotriosidase, Lyso-Gb1) restent stables. Dans le groupe nouvellement traité, le traitement a été initié en raison de manifestations osseuses dans 4 cas (50 %) (douleur osseuse et/ou ostéonécrose avasculaire ou infarctus osseux). Plus de la moitié des patients ne sont toujours pas traités 6,5 ans après leur inclusion dans GANT et présentent des paramètres cliniques, hématologiques et des biomarqueurs stables. À ce jour, nous manquons encore de biomarqueurs pronostiques permettant de prédire l'évolution de la maladie et pouvant aider à la décision de mise sous traitement. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

La maladie de Gaucher (MG) est une pathologie héréditaire du métabolisme touchant la glucocérébrosidase par mutation du gène GBA1. Cette mutation entraîne une accumulation de glucosylcéramide dans les lysosomes provoquant une dysfonction cellulaire, une infiltration tissulaire, et ainsi les différentes manifestations de la maladie : hépatosplénique, troubles osseux (ostéonécrose, douleur osseuse, ostéoporose, etc.), cytopénies, atteinte neurologique, etc. Il existe trois types de MG, le type 2 et 3 touchant les enfants avec des pronostics neurologiques sévères. En revanche, le type 1 atteint à des degrés variables les individus pouvant donner des tableaux symptomatiques à tout âge [1]. Les comorbidités de la pathologie sont connus et ces patients auraient une espérance de vie diminuée [2]. Cependant peu d'études s'intéressent spécifiquement aux causes de décès de ces patients, et notamment depuis l'avènement des thérapies spécifiques de la pathologie [3]. Le but de cette étude est d'étudier les causes de décès au sein des patients enregistrés dans le registre français du Centre d'évaluation du traitement de la maladie de Gaucher (CETG). Tout patient enregistré dans le registre national français comme décédé jusqu'au 1er mai 2022 et atteint d'une MG de type 1 était inclus dans l'étude. En cas de données manquantes dans le dossier numérisé du registre, les spécialistes référents du patient étaient contactés afin de les récupérer si possible. Les données disponibles au diagnostic (dont génétique) et lors du suivi (complications, thérapeutiques, etc) ont été recueillies. Sur 670 patients inclus dans le registre national, 512 avaient une MG de type I de la maladie et 63 patients étaient inscrits comme décédés. Après consultation des dossiers et réception des réponses des différents médecins référents, nous avons pu collecter 40 causes de décès. Tout d'abord, il y a 11 (27,5 %) décès en lien avec une néoplasie : 2 lymphomes, dont 1 lymphome T angio-immunoblastique, 1 carcinome hépatocellulaire évoluant sur une cirrhose, 1 cancer de l'ovaire, 4 cancers pulmonaires, 1 cancer colique, 1 ostéosarcome et 1 glioblastome. Ensuite, 10 (25 %) décès sont liés à des troubles neurocognitifs du spectre parkinsonien ou mal étiquetés. Puis, 7 (17,5 %) patients sont décédés de causes infectieuses, dont 1 pneumopathie COVID, et 5 (12,5 %) en lien avec une hémorragie. Enfin, 7 (17,5 %) patients sont morts de causes diverses : 3 d'insuffisance hépatique, 1 surdosage médicamenteux, 1 embolie pulmonaire, 1 arrêt cardio-respiratoire, 1 d'altération de l'état général inexpliqué. Chaque patient a été comparé à l'espérance de vie à un an et à la naissance calculée par l'INED et INSEE lui correspondant. Dans ce modèle on ne retrouve pas de diminution de l'espérance de vie des patients atteints de maladie de Gaucher par rapport à la population générale. En revanche, il existe une différence sur l'âge de décès en fonction de la réalisation ou non d'une splénectomie (p = 0,0315) soit 71,3 ans (± 11) pour les non splénectomisés et 60 ans (± 17,1) pour les splénectomisés, sans sur-risque de décès par cause infectieuse. Les patients atteints d'une MG de type I n'ont pas de diminution de leur espérance de vie dans notre étude. Ces patients décèdent essentiellement de cause néoplasique mais sans sur-représentation par rapport à la population générale. La splénectomie est associée une diminution de l'espérance de vie dans notre étude et les causes cardiovasculaires ne sont quasiment pas représentés. Cependant, les causes neurologiques sont sur-représentées par rapport à la population générale, possiblement en lien avec des atteintes spécifiques de la maladie. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

La perte de vision en lien avec une névrite optique ischémique antérieure aiguë (NOIAA) ou une occlusion de l'artère centrale de la rétine (OACR) est la complication redoutée de l'artérite à cellules géantes (ACG). L'initiation d'un traitement par corticoïdes est alors une urgence pour éviter la survenue d'une cécité. Cependant, 90 % des NOIAA et > 90 % des OACR ne sont pas d'origine artéritique et dans ce cas, la corticothérapie n'est pas indiquée, voire contre-indiquée. Distinguer en urgence ces deux entités n'est pas facile. L'objectif de cette étude était d'analyser les performances de l'IRM orbitaire pour distinguer les NOIAA et OACR artéritiques de NOIAA et OACR non artéritiques. Les patients âgés de plus de 50 ans présentant une NOIAA ou une OACR et n'ayant pas de contre-indication à la réalisation d'une IRM ont été inclus prospectivement dans un seul centre hospitalier français entre juin 2021 et décembre 2023. Le diagnostic d'ACG reposait sur la conviction du clinicien qui avait accès aux examens habituels (biologie, écho-Doppler, angio-TDM, TEP-TDM, BAT, angiographie à la fluorescéine) mais pas l'IRM orbitaire, et l'absence de remise en cause du diagnostic après 6 mois de traitement. L'IRM orbitaire était réalisée dans un délai < 72 h après l'initiation de la corticothérapie et était analysée par deux radiologues en aveugle du diagnostic final. Parmi 19 patients inclus, l'IRM a été analysable chez 16 d'entre eux, dont six avaient une atteinte artéritique (2 bilatérales) et 10 une atteinte non artéritique. En comparaison aux yeux atteints de NOIAA/OACR artéritiques (n = 8), l'IRM des yeux atteints de NOIAA/OACR non artéritiques (n = 10) a montré une prise de contraste de la graisse rétrobulbaire dans 87,5 % versus 10 % des cas (p = 0,01), une prise de contraste de la graisse péri-nerveuse dans 75 % versus 20 % (p = 0,27) et une prise de contraste des muscles orbitaires dans 50 % versus 0 % des cas (p = 0,02). La comparaison des yeux « sains » n'a pas mis en évidence de différence significative. L'IRM a eu une sensibilité de 87 % et une spécificité de 90 % avec une aire sous la courbe de 0,89 pour le diagnostic d'ACG en cas de survenue d'une NOIAA ou d'OACR. L'IRM orbitaire est un examen prometteur pour distinguer précocement une NOIAA/OACR artéritique d'une NOIAA/OACR non artéritique grâce à la mise en évidence de modifications inflammatoires orbitaires. Ces données nécessitent d'être confirmées dans un plus large effectif de patients. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Les lymphocytes T angiogéniques (Tang) participent à l'angiogénèse physiologique, notamment via la sécrétion de VEGF et des interactions avec les précurseurs endothéliaux circulants (PEC) [1]. La maladie de Rendu–Osler (MRO) est une maladie génétique vasculaire rare caractérisée par une néo-angiogénèse dérégulée aboutissant à des épistaxis anémiantes parfois associées à malformations artério-veineuses (MAV) pulmonaires, hépatiques ou cérébrales [2]. La MRO est également associée à une lymphopénie T inexpliquée [3]. L'objectif de ce travail est d'étudier l'implication des Tang au cours de la MRO. Les patients atteints de MRO confirmée génétiquement ont été prospectivement inclus lors de leur suivi habituel. Le score de sévérité des épistaxis (ESS), la présence de MAV, le traitement martial en cours, le taux d'hémoglobine et de ferritine ont été recueillis. Les sujets présentant une pathologie impliquant l'immunité (infection, maladie auto-immune, cancer) ou traités par des molécules modulant l'angiogénèse ou l'immunité (y compris l'acide tranexamique et le bevacizumab) ont été exclus. Les Tang circulants (CD3 + CD31 + CXCR4 +), leurs sous-types et les PEC (CD45-CD34 + CD31 + CD133 +) ont été quantifiés par cytométrie de flux à partir d'échantillons sanguins. Les capacités de production de VEGF par les Tang ont été évaluées par marquage intra-cytoplasmique après 4 h de stimulation par PMA-Iodomycine. Dix-neuf patients et 10 sujets contrôles ont été inclus avec un âge médian de 50,8 ans et un sex-ratio de 15/14. Le gène de l'endogline était muté chez 10 patients et celui d'ALK1 chez 9 patients. Douze patients recevaient un traitement martial, 9 avaient une atteinte pulmonaire et 5 une atteinte hépatique de la MRO. Les taux médians d'hémoglobines, de ferritine et le score de sévérité des épistaxis (ESS) étaient respectivement de 13,7 g/dl, 31 μg/l et 2,32 chez les patients MRO. Une augmentation significative de la proportion de Tang était observée chez les patients MRO (médiane : 43 % vs 26 %, p = 0,0345), reposant essentiellement sur les Tang CD8+ (médiane : 73 % vs 37 %, p = 0,0093), contrastant avec une lymphopénie T totale (médiane : 1057/mm3 vs 1522/mm3, p = 0,0185). La proportion de Tang secrétant du VEGF était significativement plus importante chez le patients MRO (médiane : 78 % vs 41 % p = 0,0389). La fréquence des PEC était également significativement augmentée (médiane : 0,089 % vs 0,036 %, p = 0,0057). Une corrélation négative entre le nombre de Tang secrétant du VEGF et l'ESS a été constatée de façon significative (r = −0,68, p = 0,0013). L'âge, le sexe, le type de mutation, la présence de MAV, les taux d'hémoglobine et de ferritine n'avaient pas d'influence sur ces résultats. Notre étude décrit pour la première fois une augmentation significative et cohérente des Tang au cours de la MRO, notamment des Tang secrétant du VEGF. Cette cytokine a une place centrale dans la physiopathologie de la MRO et constitue actuellement la cible thérapeutique des cas sévères. L'environnement pro-angiogénique de la MRO pourrait provoquer un modelage spécifique des populations lymphocytaires T en favorisant la survie des Tang au détriment des autres. Les Tang circulants pourraient donc constituer une nouvelle cible thérapeutique et/ou servir de biomarqueur de la MRO. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

La maladie de Gaucher (MG) est une maladie génétique rare à transmission autosomique récessive, due à un déficit enzymatique en glucocérébrosidase entraînant une accumulation de son substrat, le glucosylcéramide, dans les lysosomes des macrophages. Dans la population générale, son incidence oscille entre 0,4 et 5,8 pour 100 000 habitants. La maladie de Gaucher de type 1 est la plus fréquente et se caractérise par son extrême hétérogénéité, comprenant des formes asymptomatiques et des formes de gravité variable. Elle se manifeste principalement par une thrombopénie, une anémie, une hépatosplénomégalie et une atteinte osseuse parfois sévère. La MG est associée à un risque accru de maladie de Parkinson, de certains cancers solides et d'hémopathies dont le myélome multiple. Le pronostic de la MG s'est considérablement amélioré depuis l'apparition de l'enzymothérapie substitutive (ES) (Imiglucérase depuis 1991, Vélaglucérase en 2013) et, plus récemment des réducteurs de substrat (RS) (Eliglustat, 2015) par voie orale. Dans cette étude, nous avons cherché à décrire les caractéristiques, les complications et l'évolution des traitements sur trois décennies chez les patients atteints de MG en France. Le registre français de la maladie de Gaucher inclut tous les cas de MG diagnostiqués et suivis en France depuis 1991. Pour y être inclus, les patients ont donné un consentement oral et/ou écrit et ont reçus une note d'information. Son objectif est de pouvoir effectuer des analyses épidémiologiques de la population de patients atteints de la MG en France pour appréhender les différentes pratiques de soins, d'effectuer des analyses en termes de caractéristiques de la maladie et il constitue un outil pour les travaux de recherche. Nous avons divisé les patients en trois groupes : (1) la cohorte entière (vivants et décédés) pour décrire les principales caractéristiques de base, (2) les patients avec au moins un traitement enregistré pour décrire l'évolution des prescriptions d'ES et de RS depuis leur disponibilité, et (3) les patients avec un suivi actualisé pour décrire la prévalence des complications de la MG et des maladies associées. En mars 2023, 688 patients atteints de MG étaient enregistrés dans le registre (49 % d'hommes, 81 % de type 1, 11 % de type 2 et 8 % de type 3), dont 457 patients vivants, soit une prévalence de 1/136 000. Les âges médians (intervalle interquartile) au moment des premiers symptômes et du diagnostic de la MG étaient respectivement de 12 (4–32) et 19 (3–63) ans. Les principales manifestations cliniques de départ étaient la splénomégalie (94 %), l'hépatomégalie (75 %), la fatigue (18 %) et les douleurs osseuses chroniques (16 %). Sur les 688 patients, 115 (17 %) avaient subi une splénectomie (54 % avant et 56 % après le diagnostic de MG). Le nombre de splénectomies a considérablement diminué au fil du temps, avec seulement 8 opérations réalisées après 2002 et aucune depuis 2011. Parmi les patients vivants actuellement traités (n = 311), 57 % ont reçu de l'Imiglucerase, 18 % de Velaglucerase et 25 % d'Eliglustat. Parmi les patients traités par ES, 39 % le sont à domicile. Sur les 212 patients ayant des données de suivi complètes, suivis pendant une durée médiane (IQR) de 25 (14–37) ans, 19 (9 %) ont développé des tumeurs malignes (13 cancers solides, 2 myélomes multiples, 2 lymphomes et 2 syndromes myéloprolifératifs). Une maladie de Parkinson s'est développée chez 10 (5 %) patients à une médiane de 54 [46–62] ans. Le registre nous a permis de décrire l'épidémiologie de la MG en France, ainsi que l'évolution des traitements et la prévalence des complications de la MG et des maladies associées. Au cours des années, nous avons noté une diminution du nombre de splénectomies, et une augmentation de la part de traitements oraux ou d'enzymothérapie à domicile. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Résumé Introduction La maladie de Fabry (OMIM #301500) est une maladie génétique rare (gène GLA , Xq22.1 300644) liée à un défaut enzymatique en alpha-galactosidase A lysosomale (aGal). Acroparesthesies, insuffisance rénale, cardiopathie hypertrophique et accidents vasculaires précoces caractérisent classiquement la maladie grèvant qualité et espérance de vie. Depuis les années 2000, l’individualisation de phénotypes cliniques « atypiques » chez les hommes, caractérisés par une activité enzymatique résiduelle non nulle et se résumant en une atteinte d’organe isolée – le plus souvent cardiaque – a modifié l’épidémiologie, devenant aujourd’hui majoritaire. Ces présentations intuitivement moins sévères n’ont pas fait l’objet d’étude spécifique et n’ont pas été dissociées des formes classiques lors des études thérapeutiques. Le but de notre étude était la définition de critères objectifs de classification des patients et la description des caractéristiques de la cohorte française FFABRY. Patients et méthodes Les critères de classification étaient mis en évidence par clusterisation automatisée des patients après analyse en composantes principales (ACP) sur les données exhaustives puis validation en analyse de composantes multiples (ACM) en incluant l’ensemble des données cliniques et paracliniques objectives des hommes de la cohorte multicentrique FFABRY inclus entre décembre 2014 à mai 2017. Résultats Cinquante-quatre hommes (âge médian 44,4 ans, Q1–Q3 : 32,8–52,0–ans) ont été inclus dans l’analyse. La durée médiane de suivi était de 5,5 ans (Q1–Q3 : 1,8–11,4 ans). Trois groupes homogènes de patients étaient mis en évidence : le premier caractérisé par l’absence de cornée verticillée, d’acroparesthésie, d’angiokératome, de transplantation rénale, d’AVC, la présence de cardiopathie hypertrophique, d’un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) > 45 mL/min/m 2 et de mutation faux-sens correspondait à la description du phénotypique non-classique. Le second – caractérisé par un âge jeune, un antécédent d’acroparesthésies, d’angiokératomes, d’un DFGe > 45 mL/min/m 2 , sans cardiopathie ni transplantation rénale – et le troisième – caractérisé par un antécédent d’acroparesthésies, de cornée verticillée, d’insuffisance, de transplantation rénale et un âge supérieur – correspondaient tous les deux à la description du phénotype classique dont les atteintes d’organe étaient fonction de l’âge. L’absence conjointe d’antécédent d’acroparesthésies et de cornée verticillée permettaient l’identification de patient non classique avec une sensibilité de 82,3 % et une spécificité de 95 % (aire ROC 88,7 %). Ainsi défini, on identifiait 29 patients classiques (âge médian 39,8 ans [Q1–Q3 : 29,5–46,3 ans]) et 25 patients non classiques (âge médian 51,8 ans [43,0–60,8]). Leurs âges médians au diagnostic étaient respectivement de 28,6 ans [20,0–40,3 ans] et 45,4 ans [32,7–55,8 ans]. Le phénotype non-classique était plus fréquemment associé à des mutations sensibles au migalastat (17/25 vs 6/24, p = 0,004). Des angiokératomes étaient préférentiellement identifiés chez les patients classiques (79,3 % vs 33,3 %, p = 0,0007). En excluant les 8 patients en insuffisance rénale terminale et transplantés, tous classiques, on estimait l’évolution du DFG à −2,4 mL/min/m 2 /an (r 2 = 0,66, p < 0,0001) chez les classiques contre −1,7 mL/min/m 2 /an (r 2 = 0,61, p < 0,0001) chez les non-classiques, prévoyant ainsi un DFG < 60 mL/min entre 38,7 et 55,8 ans chez les classiques contre 68,8 et 84,2 ans chez les non-classiques ( p < 0,01). La survenue d’une cardiopathie hypertrophique était plus précoce chez les patients classiques (médiane de survie sans CMH estimée à 31,9 vs 44,3 ans) possiblement liée à une surveillance précoce. À 60 ans, plus de 25 % des hommes avaient un dispositif automatique implantable sans différence entre les phénotypes. Bien que 4 des 5 patients fussent classés dans le phénotype classique, aucun facteur n’était significativement associé à la survenue d’AVC (âge au diagnostic, phénotype, cardiopathie hypertrophique, trouble du rythme, DFG, durée cumulée de traitement spécifique). D’autres atteintes n’étaient pas spécifiques du phénotype, ainsi 51,3 % et 61,2 % des patients se plaignaient respectivement d’acouphènes et d’hypoacousie et 29,2 % de vertiges vestibulaires. Aussi, indépendamment du phénotype, 44,7 % des patients présentaient des symptômes d’anxiété ou de dépression et 4/54 (7,4 %) avaient présenté un épisode suicidaire. Conclusion L’absence de cornée verticillée et d’acroparesthésie permettent une classification objective des patients non-classiques qui représentent aujourd’hui près de la moitié des patients avec un pronostic propre. Cette classification phénotypique est nécessaire à l’évaluation objective des traitements actuels. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

La maladie de Fabry est une maladie héréditaire du métabolisme (Xq22,1) causée par des variants pathogènes du gène GLA à l'origine d'un déficit enzymatique en alpha-galactosidase A lysosomale. La maladie de Fabry classique se développe lorsque l'activité enzymatique est inférieure à 1 % et cause, entre autre, dans l'ordre chronologique d'apparition, des acroparesthesies douloureuses, un risque d'accident vasculaire cérébral précoce, une néphropathie évoluant vers l'insuffisance rénale terminale, une cardiopathie hypertrophique avec troubles du rythme et de conduction. Un autre phénotype, non-classique, a été décrit chez des patients avec activité enzymatique résiduelle non nulle > 1 % et se caractérise par une cardiopathie hypertrophique quasi-exclusive. La maladie de Fabry pourrait expliquer 1 % des cardiopathies hypertrophiques inexpliquées. Le lysoGb3 est un marqueur plasmatique élevé au cours de la maladie de Fabry, plus élevé chez les hommes que chez les femmes et plus élevé au cours du phénotype classique que du non classique. Cependant, une zone grise demeure ne permettant pas toujours de distinguer les phénotypes. Aussi, le lysoGb3 ne reflète pas l'activité de la maladie. L'absence de corrélation génotype-phénotype certaine ou de biomarqueur discriminant rend difficile la classification phénotypique et la prise en charge des patients pré-symptomatiques. Nous souhaitions étudier l'intérêt du dosage plasmatique de la sphingosine-1-phosphate (S1P) chez les hommes Fabry. Nous avons dosé la S1P chez 41 hommes avec une maladie de Fabry dont vingt de phénotype classique (âge médian 48,1 ans, espace interquartile [IQ : 43,0–59,8]) et 21 de phénotype non-classique (37,6 ans ; [IQ : 29,5–46,1] ; p = 0,003). Les taux de S1P étaient plus élevés chez les patients de phénotype non-classique (médiane 200,3 ng/ml ; [IQ : 189,6–227,9]) que chez les patients classiques (169,4 ng/ml ; [IQ : 121,1–203,3], p = 0,02). Les taux de S1P n'étaient pas corrélés à l'âge des patients, à la durée cumulée de traitement spécifique éventuelle, à la créatinine, au compte leucocytaire ou aux taux de lysoGb3 plasmatiques. Les taux de S1P étaient corrélés à l'épaisseur du septum interventriculaire (SIV) estimé en échocardiographie (r = 0,46 ; p = 0,02 ; n = 24). Les patients avec cardiopathie hypertrophique avaient des taux plus élevés de S1P (200,3 ng/ml [IQ : 189,6–227,9] vs 168,6 [IQ : 126,1–2203,6] ; p = 0,04). L'âge des patients était le seul facteur de risque significatif associé à la cardiopathie hypertrophique en utilisant un modèle de régression logistique multivariée incluant le taux de S1P, l'âge et le phénotype clinique (OR 1,33 ; p < 0,02). Le taux de S1P était positivement associé au phénotype non-classique (OR = 1,05 95 % CI : 1,01–21,10) ; p < 0,03) tandis que le lysoGb3 plasmatique était négativement associé au phénotype non-classique (OR = 0,97 95 %CI : 0,95–0,99 ; p < 0,03). La S1P est donc plus élevée chez les patients non-classiques que chez les patients classiques, indépendamment du lysoGb3. Nous pensons donc que la S1P est associée à la physiopathologie du phénotype non-classique plus qu'à l'existence d'une cardiopathie hypertrophique. Jusqu'à ce jour, la physiopathologie de la maladie de Fabry n'a été comprise qu'au travers une théorie quantitative ne prenant en compte que le degré d'activité enzymatique résiduelle produisant un excès de substrat Gb3 et de son dérivé lysoGb3 réputés pathogènes. Cette théorie quantitative n'explique pas le développement isolé et tardif de la cardiopathie des patients non-classiques avec activité résiduelle plus élevée et lysoGb3 plus bas. Comme le lysoGb3, la S1P a déjà été incriminée dans l'hypertrophie myocardique dans des modèles murins. S'il nécessite confirmation, ce travail ouvre la voie à une prise en charge personnalisée des patients et à de nouvelles pistes thérapeutiques. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Introduction Les causes de syndrome dysautonomique sont variées : médicaments, diabète, infections (VIH, lèpre, botulisme), paranéoplasiques, amyloses, maladie de Parkinson, maladies systémiques (syndrome de Guillain Barré, sarcoïdose et syndrome de Gougerot Sjögren). Nous rapportons une observation de syndrome dysautonomique de cause rare. Observation Une patiente de 73 ans a été hospitalisée pour l’exploration d’une labilité tensionnelle majeure compliquée d’épisodes d’hypotension sévères (PAS < 50 mmHg) responsables de syncopes et de lésions ischémiques secondaires liées au bas débit cérébral. Les épisodes d’hypotension ont nécessité le recours à un traitement par noradrénaline et chlorhydrate de midodrine (Gutron ® ). À l’interrogatoire, la patiente rapportait également des sueurs et une gastroparésie, ce qui a fait évoquer une neuropathie dysautonomique qui a été confirmée par l’électroneuromyogramme (ENMG). L’examen clinique ne retrouvait aucune autre anomalie. Un bilan étiologique est alors réalisé. Le bilan auto-immun était négatif. Les dosages des dérivés méthoxylés éliminaient un phéochromocytome. La sérologie VIH était négative. La biopsie des glandes salivaires accessoires et l’échocardiographie ne retrouvaient aucun aspect évocateur d’amylose. Un scanner thoraco-abdomino-pelvien montrait des adénopathies médiastinales centimétriques et non compressives. Une IgMk monoclonale à 7,8 g/L évoquait une maladie de Waldenström confirmée par un discret infiltrat médullaire en lymphoplasmocytes exprimant une IgMk et la positivité de la recherche de la mutation de MyD88 mais pour laquelle, devant l’absence d’évolutivité, aucune indication thérapeutique n’a été retenue. Malgré la négativité des anticorps anti-chaîne α3 et β4 du récepteur ganglionnaire de l’acétylcholine, le diagnostic de dysautonomie auto-immune a été retenu et un traitement par Immunoglobulines intraveineuses (IgIV) (2 g/Kg/mois) a été débuté. Après 3 cures d’IgIV, la patiente ne présentait plus ni sueurs, ni signes de gastroparésie et ni épisodes d’hypotension malgré l’arrêt de la midodrine. L’ENMG de contrôle a montré une nette amélioration des atteintes sympathiques et parasympathiques. Les IgIV ont donc été stoppées et la patiente était toujours asymptomatique 2 mois après leur arrêt. Discussion Devant cette dysautonomie, 2 diagnostics ont été discutés, soit la maladie de Waldenström soit une pandysautonomie d’origine auto-immune. Cependant, devant le faible taux d’IgM, l’absence de symptômes, de signes d’évolutivité et la faible masse tumorale et surtout l’efficacité spectaculaire des IgIV, la maladie de Waldenström n’apparaît pas comme la cause principale de cette dysautonomie. La pandysautonomie d’origine auto-immune [1] est une pathologie rare, responsable de la survenue aiguë ou subaiguë (exceptionnellement chronique) d’un syndrome dysautonomique associant généralement une hypotension orthostatique, des troubles de la mobilité intestinale, une rétention urinaire et une dysfonction pupillaire [2] . La recherche des anticorps anti-récepteur nicotinique de l’acétylcholine ganglionnaire (type α3) s’avère utile chez ces patients pour confirmer l’origine auto-immune de cette entité. Cependant, bien que leur taux soit corrélé à l’activité de la maladie, ils sont détectés dans seulement 50 % des cas pandysautonomie auto-immune [2] . Les IgIV, utilisées à la dose de 2 g/kg constituent la première ligne thérapeutique et permettent d’obtenir une réponse thérapeutique rapide. En cas d’échec ou de contre-indication, des échanges plasmatiques et/ou aux immunosuppresseurs peuvent être indiqués [3] . Conclusion La pandysautonomie d’origine auto-immune est une cause rare mais curable de syndrome dysautonomique qu’il faut savoir évoquer lorsque l’enquête étiologique s’avère négative. Même en l’absence d’anticorps anti-récepteur nicotinique de l’acétylcholine ganglionnaire, un traitement par IgIV peut s’avérer utile, comme ce fut le cas dans cette observation. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Les histiocytoses forment un groupe hétérogène de pathologies caractérisées par la prolifération et l'accumulation de cellules dendritiques et macrophagiques au sein de tissus causant des dysfonctions d'organe très variables. Les histiocytoses sont classées en 5 groupes (selon des critères anatomopathologiques/moléculaires) avec un phénotype, une évolution et un pronostic différent. Parmi les 5 groupes, on distingue le groupe L regroupant les histiocytoses Langerhansiennes (LCH) et la maladie d'Erdheim–Chester (ECD) et le groupe R avec la maladie de Rosai–Dorfman (RDD) [1]. Il existe également des formes mixtes associant deux types d'histiocytoses différentes. L'essor du séquençage génétique a permis la découverte en 2010 [2] de la mutation de BRAFV600E, proto-oncogène déjà décrit dans d'autres cancers, lors des histiocytoses. Cette découverte a permis l'utilisation de thérapies ciblées. Nous avons étudié l'impact de la mutation BRAFV600 sur le phénotype et la survie d'une population d'adultes atteints d'histiocytoses des groupes L et R. Nous avons étudié les caractéristiques de patients adultes suivis pour une histiocytose de type L ou R dans 2 CHU entre 1990 et 2020. Les atteintes multisystémiques ont été définies par une atteinte de plus de 2 organes. Les organes considérés à risque étaient le cœur, le système nerveux central, le foie, la rate et le système hématopoïétique [3]. La réponse métabolique était évaluée par 18FDG PET selon les critères PERCIST. Les dossiers et résultats anatomopathologiques de tous les patients ont été validés par un centre de référence. Au total, 21 patients ont été inclus, 7 suivis pour une histiocytose Langerhansienne, 7 pour une maladie d'Ercheim–Chester, 4 pour une maladie de Rosai–Dorfmann et 3 pour une histiocytose mixte (LCH + ECD). Sur les 21 patients, 9 présentaient une mutation de BRAFV600E : 3/7 ECD, 4/7 LCH et 2/3 histiocytoses mixtes, aucun patient RDD n'avait de mutation de BRAF. L'âge au diagnostic, la répartition en fonction du sexe et le délai diagnostique étaient similaires entre les deux groupes. Les patients atteints d'histiocytose avec une mutation BRAFV600E présentaient plus d'atteintes systémiques (100 % vs 58 %, p = 0,026) et plus d'atteintes d'organes à risque (88 % vs 42 %, p = 0,027). Concernant les atteintes d'organes, les patients avec mutation BRAFV600E présentaient plus d'atteintes cardiaque (56 % vs 8 %, p = 0,016), endocrinienne (56 % vs 8 %, p = 0,016) et ophtalmologique/orbitaire (33 % vs 0 %, p = 0,031). À l'inverse, il n'existait pas de différence concernant les atteintes osseuses, pulmonaires, digestives, rétropéritonéales ou neurologiques. Les patients avec mutation de BRAF V600E présentaient plus de syndromes myéloprolifératifs (44 % vs 0 %, p = 0,011). Il n'existait pas de différence dans l'utilisation des traitements de première ligne en fonction du statut BRAF. Les patients avec mutation BRAF V600E obtenaient moins souvent une rémission métabolique complète (0 % vs 42 %, p = 0,026) et la survie globale était impactée par la présence de la mutation BRAF V600E (p = 0,045) en modèle de Kaplan–Meier. Les patients atteints d'histiocytoses avec mutation de BRAFV600E présentent des maladies plus souvent systémiques ou avec atteinte d'organes à risque. Par ailleurs, la réponse au traitement semble moins bonne et le profil de survie péjoratif. Les complications infectieuses étaient responsables de 2 décès sur les 3 observés. La mutation BRAFV600E est corrélée à un phénotype plus agressif dans les histiocytoses de l'adulte. La découverte d'une mutation BRAFV600E impose un bilan complet par TEP-TDM et imagerie cérébrale pour ne pas méconnaître une atteinte d'organe à risque justifiant l'utilisation précoce d'une thérapie ciblée. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Abstract: Purpose: Immune thrombocytopenia (ITP) is an auto-immune disease associating a peripheral platelet destruction without increased central production. Methods: Forty patients with chronic ITP were retrospectively analyzed for clinical and biological presentation and response to treatment. Results: Mean age at diagnosis was 54 years. ITP was revealed by hemorrhage in 65 % of the patients. Despite very low platelet count, no life threatening hemorrhage was observed. Platelet associated antibodies were found in 66 %, usually directed against GPIIb/IIIa. Corticosteroids were used as first line treatment, with response in 54 %, and relapse in 86 %. A response was observed in 42.1 % with dapsone, which was well tolerated, a relapse occurring in 37.5 % of the patients. Rituximab (RTX) allowed a response rate of 42.1 %, prolonged in 40 % of the patients. A response was achieved in 42.9 % cases after splenectomy, without any relapse. No factor was identified to predict the response to treatment. Conclusion: ITP is a rare disorder occurring most frequently in middle aged patients. Because of high relapse or no response rates, many treatments should be used. Dapsone offers a good efficacy without major side effects. RTX is well tolerated and allows a good response rate. The use of new agents like thrombopoietin receptor agonist or new therapeutics against B lymphocytes should be defined. [Copyright &y& Elsevier]

Le syndrome des anti-synthétases se caractérise par une myosite, des mains de mécaniciens, un syndrome de Raynaud et une pneumopathie interstitielle diffuse. L'atteinte cardiaque est rare, environ 3 % des cas [1]. Nous rapportons les cas de deux patientes ayant présentées un syndrome des anti-synthétases avec myocardite. La première patiente âgée de 73 ans est admise pour altération de l'état général et anasarque. Cliniquement, on observe un érythème liliacée des paupières et des papules de Gottron. Le scanner TAP montre en plus des épanchements des séreuses, une pneumopathie interstitielle diffuse hypermétabolique au PET-TDM, ainsi qu'une masse utérine suspecte biopsiée correspondant à un carcinome épidermoïde du col. L'ECG montre des ondes T négatives en V1 V2. Sur le plan biologique, la troponine est augmentée à 1 μg/L, NT-proBNP élevé à 2537 pg/mL et CK normaux. L'ETT trouve une hypertrophie concentrique du ventricule gauche à fraction d'éjection conservée avec un épanchement péricardique modéré. À l'IRM cardiaque, on note un rehaussement myocardique après injection de gadolinium. Le bilan immunologique montre des AAN positifs à 1/1280, des Acs anti-SSA et SSB positifs ainsi que la présence d'Acs anti-PL7 et d'Acs anti-RO52/TRIM 21. Nous avons retenu le diagnostic de syndrome des anti-synthétases à Acs anti-PL7 avec atteintes pulmonaires, cutanée et une myopéricardite compliquant un carcinome du col utérin. En raison de la myocardite, la patiente a été traitée par corticothérapie à 1 mg/kg associée à des cures d'immunoglobulines intraveineuses 1 g/kg. Malheureusement, elle a refusé toute prise en charge carcinologique. La seconde patiente âgée de 82 ans est hospitalisée pour altération de l'état général, pneumopathie interstitielle persistante après plusieurs lignes d'antibiothérapie, et une arthrite métacarpophalangienne. L'ECG est normal. Sur le TDM TAP, on observe une condensation au niveau du lobe inférieur droit avec broncho-gramme aérique et épaississement septal. Les EFR montrent un syndrome restrictif avec altération de la diffusion du CO. Au niveau biologique, la troponine est à 0,47 μg/L, NT-pro BNP à 1490 pg/mL et CK augmentés à 224 UI/L (26–192 UI/L). Sur l'EMG il existe une discrète atteinte myogène au niveau du deltoïde. La biopsie musculaire est compatible avec une myosite auto-immune. L'ETT évoque une myocardite avec une FEVG abaissée à 40 % et un apex hypokinétique. Le bilan immunologique retrouve la présence d'AAN positifs avec des anti-ADN natif à 6 UI/mL. Les Acs anti-PL7 sont revenus positifs ainsi que les Acs anti-RO52/TRIM21. Nous avons conclu à un syndrome des anti-synthétases à Acs anti-PL7 avec atteinte pulmonaire, articulaire, musculaire et une myocardite. Le TDM TAP, la mammographie et les endoscopies digestives n'ont pas retrouvé de néoplasie. Les atteintes cardiaques et pulmonaires sévères ont justifié un traitement par 3 bolus de solumedrol 240 mg IV puis relais per os par 1 mg/kg de prednisone. Elle a reçu 6 cures de cyclophosphamide 1000 mg/mois pendant 6 mois. Ce traitement a permis une bonne amélioration clinique et la normalisation du TDM thoracique, permettant un relais par azathioprine 2 mg/kg/jour. L'atteinte cardiaque dans le syndrome des anti-synthétases est rare, présente dans 42 % des cas au diagnostic [1] et potentiellement grave. La dyspnée semble être un élément peu spécifique. Aucun signe extracardiaque ne semble prédictif de myocardite. Dans les deux cas présentés, l'atteinte musculaire n'était pas au premier plan. Les anticorps les plus fréquemment associés aux myocardites sont les anti-JO1 > anti-PL7 > anti-PL12. L'interprétation des CK en contexte de myocardite reste difficile ; le dosage de troponine I aurait une bonne spécificité, une valeur prédictive positive élevée mais une faible sensibilité [2]. À l'ECG on peut retrouver des signes peu spécifiques (tachycardie sinusale, arythmie, bloc de branche droit, troubles de repolarisation). L'ETT reste parfois normale ou objective une altération de la FEVG, un épanchement péricardique. L'IRM cardiaque apparaît comme le meilleur examen avec un hypersignal spontané en T2 et un rehaussement précoce à l'injection de gadolinium dans les zones hypoperfusées et tardif en cas d'inflammation. Elle implique un traitement immunosuppresseur agressif (cyclophosphamide, Ig IV, rituximab). Les séries rapportent un risque de cardiomyopathie dilatée dans 30 % des cas [1]. Il faut savoir rechercher systématiquement une atteinte myocardique même infra clinique devant un syndrome des anti-synthétases. Le diagnostic repose sur l'ECG, le dosage des troponines, l'ETT et surtout l'IRM cardiaque en cas de forte suspicion diagnostique. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Introduction La maladie de Fabry est une maladie génétique liée à l’X à l’origine d’un déficit enzymatique en alpha-galactosidase A lysosomale et d’une accumulation ubiquitaire en glycosphingolipides, notamment en globotriaosylcéramide (Gb3) et sa forme déacetylée globotriaosylsphingosine (lysoGb3). La prévalence de la maladie est discutée, de 1/3000 naissances vivantes à 1/117 000 hommes. Bien que liée à l’X, la maladie de Fabry affecte les hommes, hémizygotes, et les femmes, hétérozygotes. Tous les organes peuvent être atteints. Le pronostic vital et l’espérance de vie des patients sont grevés par les atteintes rénales, cardiaques et cérébro-vasculaires, mais acroparesthesies, douleurs abdominales et manifestations cochléo-vestibulaires peuvent être au premier plan. Depuis 2001, les patients ont accès à une enzymothérapie substitutive par agalsidase alfa (Shire ® ) ou agalsidase beta (Sanofi-Genzyme ® ) en perfusion intraveineuse bimensuelle. Hormis sur la douleur et la diminution du Gb3, l’efficacité clinique de ces molécules n’a jamais pu être démontrée dans des essais randomisés de forte puissance. Empiriquement néanmoins ces molécules semblent avoir amélioré le pronostic rénal et cardiaque chez certains patients, lorsque le traitement a été initié tôt dans l’histoire de la maladie. Des anticorps anti-agalsidase ont été décrits depuis la commercialisation des molécules, dont le dépistage n’est effectué que par les laboratoires pharmaceutiques, avec des protocoles différents empêchant toute comparaison. Le but de cette étude était de déterminer le rôle et la pathogénicité de ces anticorps. Résultats Dans le cadre de la base de données FFABRY, nous avons défini les sérologies IgG de 52 hommes et 51 femmes atteints de maladie de Fabry, traités ou non par enzymothérapie substitutive avec Elisa maison. Parmi les 46 hommes préalablement exposés, 17 étaient positifs (37,0 %) : 4/13 des exposés à agalsidase alfa (30,8 %), 7/19 des exposés à agalsidase bêta (37,0 %), 6/14 des exposés aux 2 molécules (42,9 %). Il n’y avait pas de différence significative en termes de séroprévalence ou de titre des anticorps en fonction de la molécule ou du délai d’exposition. Parmi les 27 femmes exposées, 2, exposées chacune à une molécule différente depuis moins d’un an ont développé des anticorps à faible taux. Aucun patient naïf de traitement n’était positif. Ces anticorps avaient un pouvoir inhibiteur direct sur l’enzyme selon une relation log-linéaire avec leur titre (r 2 0,75, p < 0,0001). La réactivité croisée entre les 2 molécules était totale. Le sérum des patients séropositifs diminuait l’activité résiduelle intracellulaire de leucocytes cultivés avec agalsidase ( p = 0,04). Un titre seuil d’anticorps à 1/12800 permettait d’identifier une inhibition enzymatique > 50 % (sensibilité 100 %, spécificité 92,1 %). Ces anticorps étaient principalement des IgG4. Ils sont spécifiques, sans inhibition de l’alpha-galactosidase B. Parmi les hommes traités depuis plus de 6 mois, le taux de lysoGb3 plasmatique (HPLC) était plus élevé chez les séropositifs ( p = 0,0003). La nécessité de dialyse ou de greffe rénale parmi les patients traités depuis plus de 6 mois était plus fréquente chez les séropositifs (Log-rank, Mantel–Cox p = 0,0019). Néanmoins, parmi les 7 patients avec greffe rénal au total, 3 l’ont été avant initiation du traitement. De façon intéressante 5/7 ont développé des anticorps. On n’observait pas de différence significative en termes d’événement cérébro- ou cardiovasculaire. Les mutations à l’origine de protéine tronquée étaient plus fréquemment associées à une sérologie positive ( p = 0,0075). Conclusion Les anticorps anti-agalsidase ont un effet inhibiteur significatif sur l’enzymothérapie substitutive. Le lysoGb3 est plus élevé et les événements rénaux plus fréquents chez les hommes séropositifs. Simple indicateur d’une maladie intrinsèquement sévère indépendamment du traitement ou rôle délétère propre ? Des études de cohortes d’ampleur sont encore nécessaires pour répondre avec certitude à cette question. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Introduction La maladie de Fabry est une maladie génétique liée à l’X à l’origine d’un déficit enzymatique en alpha-galactosidase A lysosomale et d’une accumulation ubiquitaire en glycosphingolipides. On a longtemps considéré la maladie de Fabry comme uniquement symptomatique chez les hommes hémizygotes. Il est aujourd’hui indiscutablement établi que les femmes présentent également des formes sévères. Avec l’identification de variants « cardiaques » ou « à début tardif », les estimations de la prévalence de la maladie bien qu’encore discutées ont évolué, de 1/117 000 hommes à 1/3000 naissances vivantes. Tous les organes peuvent être atteints, les intervenants sont donc variés, expliquant en partie l’impression d’extrême rareté de la maladie. Afin de mieux appréhender l’histoire naturelle de la maladie, ses problématiques, mais aussi permettre des études fondamentales, la base nationale collaborative de données French FAbry Biobank and RegistrY (FFabry) a été initiée. Patients et méthodes De décembre 2014 à janvier 2017, 15 centres de spécialité médicales différentes (médecine interne, néphrologie, endocrinologie, neurologie, cardiologie, génétique médicale) ont permis l’inclusion et le recueil de données de 103 patients (53 hommes, 50 femmes), représentant plus de 44 mutations différentes. Les données ont été recueillies rétrospectivement d’après les dossiers médicaux. Les données manquantes ont été exclues de l’analyse. Résultats Concernant les hommes, l’âge moyen était de 44,4 ans (min–max 17,5–74,2), la durée moyenne de suivi depuis le diagnostic de 8 ans (0–36 ans). Outre les acroparesthesies observées chez 38/52 patients (73,1 %), la symptomatologie était dominée par l’atteinte cardiaque avec une cardiopathie hypertrophique notée chez 33/52 patients (63,5 %), des troubles du rythme chez 16/52 (30,8 %), des troubles de conduction également observés chez 16/52 (30,8 %) nécessitant un pacemaker chez 9/52 (17,3 %) à un âge médian de 51,6 ans. Deux frères étaient greffés cœur + rein. Une maladie rénale chronique était connue chez 25/52 patients (48,1 %) dont 8 patients en insuffisance rénale terminale, tous ayant bénéficié d’une greffe rénale à un âge médian de 34,6 ans. Six hommes (11,5 %) ont présenté un accident vasculaire cérébral ischémique constitué avant 50 ans sans cardiopathie rythmique. L’IRM cérébrale était pathologique chez 15/24 patients, dominée par des hypersignaux FLAIR de la substance blanche de présentation aspécifique. Quarante-cinq patients étaient traités par enzymothérapie substitutive (agalsidase alfa 21, agalsidase bêta 24). Une enzymothérapie était débuté chez 3 nouveaux patients, tandis que la protéine chaperone était prescrite chez 3 patients dont 2 en relais d’enzymothérapie soit une couverture thérapeutique de 50/53. Concernant les femmes, l’âge moyen était de 49 ans (16,7–75,4), la durée de suivi moyenne depuis le diagnostic de 6,5 ans (0–26 ans). Moins fréquentes, les douleurs concernaient néanmoins 28/44 patientes (63,6 %). La maladie rénale était au premier plan affectant 23/50 patientes (46,0 %) mais plus tardive : 19 patientes (82,6 %) avaient plus de 45 ans dont 7 plus de 60 ans. Deux patientes avaient bénéficié d’une greffe rénale. De façon surprenante, une atteinte neurovasculaire affectait 23,4 % des patientes avec un antécédent d’AVC ischémique constitué chez 9/47 patientes à un âge médian de 42,9 ans, 1 AVC hémorragique et 1 AIT. Les IRM cérébrales étaient également pathologiques chez 22/30 toujours dominées par des hypersignaux FLAIR (50 %). Une cardiopathie hypertrophique était présente chez 16/42 patientes avec des troubles du rythme et de conduction chez respectivement 16/48 (33,3 %) et 10/47 (21,3 %) des patientes ayant conduits à l’implantation de pacemaker chez 4 femmes à un âge médian de 58,4 ans. Seules 28 patientes étaient traitées (agalsidase : 26, migalastat : 2). Parmi les 21 patientes non traitées et n’ayant jamais reçu de traitement spécifique (âge moyen 43,4 ans), on notait une insuffisance rénale débutante chez 5, une cardiopathie hypertrophique chez 3, un antécédent d’AVC chez 2 et une IRM cérébrale pathologique chez 5. Conclusion Le spectre clinique de la maladie de Fabry reste à étoffer, plus encore alors que les thérapies disponibles sont coûteuses. Cette étude descriptive met en lumière l’importance de la cardiopathie chez les hommes et des accidents neurovasculaires chez les femmes, ainsi que la plus faible couverture thérapeutique de ces dernières. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Introduction Devant une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), la découverte d’un cancer n’est pas une situation exceptionnelle. Une biopsie des lésions permet le plus souvent de confirmer le diagnostic et le traitement du cancer permet de contrôler la CIVD. Parfois la situation est beaucoup plus difficile. Nous rapportons l’observation d’une femme présentant une CIVD sévère faisant découvrir des lésions suspectes diffuses pour lesquelles les biopsies ont été très difficiles, avec des résultats peu contributifs, mais chez laquelle un examen sanguin a permis une conduite à tenir thérapeutique spectaculairement efficace. Observation Madame S, 54 ans est hospitalisée pour altération majeure de l’état général. Comme antécédent, elle ne signale qu’une hypothyroïdie substituée. L’examen clinique retrouve une patiente fébrile à l’état général altéré, sans porte d’entrée infectieuse. Les examens biologiques montrent un syndrome inflammatoire important (CRP à 150 mg/L) et une CIVD sévère nécessitant un support transfusionnel quotidien. On retrouve une cytolyse hépatique et cholestase anictérique à 10 N, une élévation des LDH et de la ferritine sans autre argument pour un syndrome d’activation macrophagique. Le bilan infectieux est négatif. Le myélogramme montre une moelle riche envahie par 90 % de cellules de grande taille avec des marqueurs aberrants CD117+, CD36+, CD71+, CD61+, CD19+, CD56+, et CD45+ pouvant correspondre soit à des mégacaryoblastes en faveur d’une leucémie aiguë myéloïde (LAM) de type 7, soit à un cancer solide indifférencié avec présentation anarchique. Le scanner thoraco-abdomino-pelvien et l’IRM montrent de multiples lésions suspectes au niveau du rein gauche, du foie et des poumons ainsi qu’une embolie pulmonaire nécessitant une héparinothérapie. Un PET-scan retrouve une fixation osseuse diffuse, associée aux lésions décrites sur le scanner. Les marqueurs tumoraux sont négatifs. Les chirurgiens et les radiologues refusent de réaliser des biopsies de poumon et de rein du fait du risque hémorragique trop important. Des biopsies hépatiques sont tout de même réalisées et l’examen immuno-histochimique ne permet pas de trancher entre LAM7 et tumeur solide. La ponction biopsie osseuse n’apporte pas plus d’éléments. L’état de la patiente se dégrade et la CIVD devient très préoccupante, mais il est difficile de débuter un traitement sans diagnostic précis. Alors que le pronostic s’assombrit, la patiente nous rapporte un antécédent qu’elle avait omis de nous préciser, négligeant son intérêt. En 1995, c’est-à-dire 22 ans plus tôt, elle avait été opérée d’un mélanome lombaire Breslow 1.4 mm, Clark III avec exérèse complète. Ces données n’ont pas permis aux anatomo-pathologistes de préciser leur diagnostic, les cellules tumorales n’exprimant pas de marqueurs mélanocytaires. Cependant, une recherche de mutation de BRAF V600E dans le sang est demandée et revient positive. Une thérapie ciblée anti-BRAF est immédiatement débutée et permet la correction de la CIVD en quelques jours et une diminution des lésions de 22 % sur le scanner de contrôle à 2 mois. Le diagnostic le plus probable reste un mélanome stade IV dans le contexte mais aucune preuve ne permet de le retenir formellement. Discussion Les mutations activatrices de BRAF sont fréquentes dans de nombreuses tumeurs malignes tels les adénocarcinomes (thyroïde, côlon, poumon), mélanomes, sarcomes et hémopathies [1] . Elles sont associées à un mauvais pronostic. Le statut mutationnel est habituellement recherché à partir de fragments tumoraux fixés, mais certains sites métastatiques restent inaccessibles, avec échantillon tissulaire nécrotique ou non utilisable. Dans ce contexte, la recherche du statut mutationnel BRAF dans le sang en phase métastatique est une approche non invasive et facile, avec recherche sur de l’ADN libre circulant ou à partir des cellules tumorales circulantes. Ceci avec une bonne concordance entre tissu et sang. Les thérapies ciblées anti-BRAF permettent alors d’augmenter la survie de ces patients. Conclusion Dans certaines situations comme celle de cette patiente, pour laquelle un diagnostic histopathologique de certitude n’est pas possible, la mise en évidence de la mutation BRAF dans le sang peut permettre l’instauration d’une thérapie ciblée très efficace. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Introduction L’apparition brutale de bulles hémorragiques dans la cavité buccale est une circonstance clinique inquiétante. Cependant un court bilan biologique et l’expérience du médecin peuvent permettre d’identifier rapidement une maladie dont l’évolution est spontanément favorable et les complications graves exceptionnelles. Nous présentons 2 observations de cette pathologie. Observation Cas n o 1 : une patiente de 45 ans aux antécédents d’alopécie androgénique, de troubles fonctionnels intestinaux et de migraines présente fin 2013 dans la cavité buccale des bulles tendues et modérément douloureuses, d’emblée hémorragiques, limitées à la muqueuse buccale (langue, palais, joues, lèvres), évoluant spontanément vers la rupture avec écoulement hémorragique puis vers une érosion post-bulleuse cicatrisant sans séquelle en une semaine. Des épisodes bulleux environ mensuels, souvent favorisées par certains aliments, persistent à bas bruit jusqu’au début 2016 où une bulle linguale importante apparaît après des soins dentaires. L’examen physique est alors sans particularité, notamment au plan cutané, ophtalmologique et génital. Les diagnostics de troubles de l’hémostase, de maladie de Rendu-Osler ou de pemphigoïde cicatricielle sont initialement évoqués mais infirmés rapidement. Le bilan d’hémostase est normal, les anticorps anti-peau et anti-transglutaminase sont absents. Devant l’aspect clinique typique, l’avis dermatologique confirme le diagnostic sans réalisation de biopsie. La limitation de facteurs mécaniques d’agression de la muqueuse permet ultérieurement de diminuer la fréquence et l’intensité des épisodes bulleux. Cas n o 2 : une patiente de 46 ans aux antécédents de trouble bipolaire de l’humeur et de carence martiale récurrente sur des angiodysplasies iléales présente en 2013 un premier épisode de bulles hémorragiques buccales. L’évolution est spontanément favorable en quelques jours sans récidive ni séquelle. L’examen clinique initial est normal, les lésions buccales ayant entièrement régressées. Le bilan d’hémostase, la recherche d’anticorps anti-peau et de carence martiale sont négatifs mais une gammapathie monoclonale de signification indéterminée est diagnostiquée. La biopsie muqueuse est non contributive. Après plus de 2 ans sans symptôme, la patiente présente en 2106 un second épisode de bulles hémorragiques, mais aucun facteur déclenchant n’est identifié. L’évolution ultérieure est favorable sans récidive. Discussion Ces 2 patientes ont présenté une angine bulleuse hémorragique (ABH) typique. Ce terme correspond à celui d’« angina bullosa hemorrhagica » dans la littérature anglo-saxonne. Il a été retenu en 1967 pour nommer cette entité clinique rare, décrite pour la première fois en 1933 [1] . Ses caractéristiques cliniques sont stéréotypées : bulles d’emblée hémorragiques, le plus souvent isolées, arrondies et bien limitées, d’un diamètre d’environ 1 à 2 cm, parfois sensibles mais non douloureuses, pouvant toucher l’ensemble de la cavité orale, plus particulièrement le palais mou. L’évolution naturelle est marquée par une rupture puis une cicatrisation avec restitution ad integrum de la muqueuse orale [2] . Un seul cas d’atteinte laryngée grave avec obstruction des voies aériennes supérieure a été décrit [3] . La physiopathologie de cette pathologie est mal connue. Les facteurs favorisants sont l’âge, l’utilisation au long cours de corticoïdes inhalés, la prise d’aliments durs ou croustillants ou le matériel d’orthodontie. Aucun traitement n’a démontré d’efficacité. Les diagnostics différentiels comportent essentiellement les troubles de l’hémostase et les maladies bulleuses atteignant les muqueuses (pemphigoïde, pemphigus, dermatose à IgA linéaires, lichen plan bulleux). Un bilan de coagulation normal et l’aspect clinique typique sont suffisants la plupart du temps pour faire le diagnostic d’ABH. Lorsqu’elle est réalisée, la biopsie d’une bulle montre un décollement sous-épithélial avec immunofluorescence négative. Les 2 cas présentés illustrent le caractère parfois récidivant des lésions d’ABH, rarement retrouvé dans la littérature [1] . Conclusion L’ABH est une pathologie rare, mais bénigne. La bonne connaissance de ses caractéristiques cliniques, associée à un bilan d’hémostase complet permet de retenir rapidement le diagnostic et de rassurer les patients. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Introduction Le concept des thérapies ciblées est très prometteur, en permettant uniquement la mort des cellules cancéreuses. Cependant en pratique, les effets secondaires sont multiples et pas encore tous identifiés car ces thérapies sont nouvelles. Les cliniciens internistes devront être très attentifs pour diagnostiquer ces effets secondaires. Nous rapportons deux cas d’hyperferritinémie dont un avec un lupus induit survenus sous inhibiteur de tyrosine kinase. Observation Observation n o °1 : un patient de 57 ans est vu en consultation pour bilan d’une hyperferritinémie diagnostiquée sur un bilan systématique de surveillance chez un patient aux antécédents de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) Philadelphie positive, en rémission complète depuis avril 2012, traitée par chimiothérapie et autogreffe en février 2012 ainsi que par imatinib depuis octobre 2011 poursuivi à ce jour (300 mg/j). Le patient est totalement asymptomatique et l’examen clinique est sans particularité. Le bilan biologique confirme une hyperferritinémie à 2500 μg/l apparue en juillet 2015 avec un coefficient de saturation de la transferrine à 72 %. Le bilan étiologique s’avère négatif avec notamment absence de syndrome inflammatoire, d’hémolyse, de pathologies hépatiques, de syndrome métabolique, d’alcoolisme, glycémie et bilan lipidique normaux. La recherche des mutations de l’hémochromatose (C282Y, H63D) est aussi négative. Le patient n’a pas été transfusé de culots globulaires depuis de nombreuses années. L’IRM hépatique objective une surcharge en fer majeure (> 135 mmol/mg de foie sec) sans signe de dysmorphie, ni cirrhotique. L’IRM myocardique n’apporte pas d’argument en faveur d’une surcharge myocardique en fer. Devant l’absence d’autres causes évidentes de surcharge en fer, l’imputabilité de l’imatinib est évoquée et corroborée par une enquête de pharmacovigilance. Observation n o °2 : une patiente de 65 ans suivie pour une LAL en RC cytogénétique et moléculaire depuis 2008 et traitée par un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) jusqu’en 2014, est vue en consultation en 2015 pour des douleurs articulaires inflammatoires des pieds, coudes et épaules. L’examen clinique ne trouve pas d’autres anomalies en particulier pas de signe en faveur d’un lupus systémique. De façon très surprenante, le bilan biologique met en évidence des anti-ADN double brin très positifs (658 UI/mL, n < 4) à plusieurs reprises avec test de Farr très positif, anticorps anti-chromatine positif et anti-histone négatif et sans syndrome inflammatoire. Les facteurs rhumatoïdes et anti-CCP sont négatifs, l’exploration du complément est normale. Il est noté une hyperferritinémie à 1750 μg/L dont le bilan étiologique exhaustif revient négatif. Un traitement par hydroxychloroquine est débuté mais rapidement arrêté devant la mauvaise tolérance. Discussion Les inhibiteurs de la tyrosine kinase sont indiqués dans plusieurs hémopathies notamment la LAL à chromosome Philadelphie positif [t(9;22)]. L’hyperferritinémie est une complication rare des ITK. Le mécanisme de la surcharge en fer induite n’est pas connu mais pourrait être secondaire à l’interférence de l’imatinib avec le métabolisme de l’hème dans les cellules réticulo-endothéliales [1] . Contrairement aux 2 patients décrits, la surcharge ferrique peut être bruyante notamment au niveau cutané avec une hémosidérose intradermique après un an de traitement [2] voire au niveau des muqueuses après plusieurs années de traitement [3] . Pour ce qui est du lupus médicamenteux, la base nationale de pharmacovigilance ne rapporte que 2 cas d’atteinte articulaire avec anti-ADN double brins positifs sous ITK. Conclusion Les internistes doivent garder à l’esprit que les ITK, du fait de leur mécanisme d’action, pourront être responsables de multiples effets secondaires en plus de leur toxicité classique, digestive, cutanée, cardiaque et hématologique, comme la survenue d’une surcharge en fer ou de lupus médicamenteux dont la physiopathologie reste encore à élucider. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Introduction La dapsone constitue un traitement de seconde ligne du purpura thrombopénique immunologique (PTI) peu onéreux, qui est probablement sous-utilisé compte tenu de ses potentiels effets indésirables. L’objectif de cette étude monocentrique rétrospective est de rapporter son efficacité et sa tolérance. Patients et méthodes Les dossiers de 108 patients atteints de PTI et pris en charge entre janvier 2006 et août 2016 dans notre centre hospitalier universitaire ont été consultés. Quarante-deux patients ayant été traités par dapsone ont été analysés. La réponse partielle était définie par un taux de plaquettes supérieur à 30 G/L avec au moins doublement du taux basal, et la réponse complète par un taux de plaquettes supérieur à 100 G/L, en l’absence d’autres traitements que la dapsone. Les données sont rapportées en fréquence ou en médiane (interquartiles). Les tests du Chi 2 et de Mann-Whitney ont été utilisés pour comparer les variables qualitatives et quantitatives, respectivement. Résultats Quatorze patients avaient un PTI nouvellement diagnostiqué, 9 un PTI persistant et 19 un PTI chronique. Il s’agissait d’un PTI secondaire dans 4 cas (syndrome des antiphospholipides, n = 2 ; syndrome de Gougerot-Sjögren, n = 1 ; maladie de Basedow, n = 1). Les patients avaient reçu une médiane de 1 [1–2] traitement avant la dapsone, il s’agissait essentiellement des corticoïdes et/ou d’immunoglobulines polyvalentes. La dapsone a été initiée à la dose de 100 mg/j pour tous les patients, à une exception. Le délai médian de réponse a été de 29 [24–41] jours. Une réponse a été observée dans 54,8 % ( n = 23), avec une réponse complète dans 38,1 % ( n = 16) et une réponse partielle dans 16,7 % ( n = 7). L’âge, le sex-ratio, la durée d’évolution du PTI à l’initiation de la dapsone, la réponse aux traitements préalables n’étaient pas différents entre répondeurs et non-répondeurs. Cependant, la durée d’évolution du PTI était plus courte pour les patients qui ont eu une réponse complète (2,2 mois [1,4–15,9] vs 49,9 [40,4–73,1] ; p = 0,009). Parmi les 23 répondeurs, 5 patients (21,7 %) ont rechuté sous dapsone après une durée de réponse de 8,1 mois [6,5–13,6]. Le traitement a été interrompu chez 7 patients après une réponse de 7,6 mois [5,1–15,7] : un a rechuté immédiatement à l’arrêt, et six patients (26 %) ont présenté une réponse persistante, dont 5 (21,7 %) pendant plus de 6 mois. Sous traitement, 10 patients présentaient toujours une réponse après 13,7 mois [6,4–22,6]. Une patiente était perdue de vue après 4,2 mois de réponse. Seize effets indésirables ont été observés chez 13 patients (31 %). Il s’agissait d’une éruption cutanée ( n = 5, dont sulfone syndrome, n = 2), d’une méthémoglobinémie ( n = 4), d’une polyneuropathie ( n = 3), d’une dyspnée ( n = 1), d’une anémie ( n = 1), d’une asthénie ( n = 1) et de troubles du transit ( n = 1). Ces effets indésirables ont conduit à une interruption de traitement chez 9 patients et une diminution de dose pour 4 patients. La plupart des effets indésirables ont été résolutifs, sauf la polyneuropathie, pour laquelle l’imputabilité de la dapsone n’était pas certaine. Conclusion Notre série confirme l’efficacité de la dapsone chez un patient sur deux. Une rechute sous traitement est survenue dans 20 % des cas. Une réponse prolongée à l’arrêt a été observée dans un quart des cas. La survenue d’effets indésirables était fréquente, dans près d’un tiers des cas. En cas d’élévation de la méthémoglobinémie, le traitement a pu être poursuivi en diminuant la posologie. La dapsone a donc une place de choix dans l’arsenal thérapeutique du PTI, avec un coût faible. Néanmoins, compte tenu de son délai médian d’action de quatre semaines, il ne s’agit pas d’un traitement d’urgence. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Introduction Le syndrome des anticorps antiphospholipides (SAPL) est une maladie auto-immune caractérisée par la survenue de thromboses et/ou de manifestations obstétricales en présence d’anticorps antiphospholipides (APL). La thrombopénie est une manifestation biologique associée à la présence d’APL. Il s’agit d’une manifestation relativement fréquente, survenant dans 9 à 40 % des SAPL. Paradoxalement, les complications thrombotiques seraient plus fréquentes chez les patients thrombopéniques. Patients et méthodes L’objectif de ce travail rétrospectif est d’évaluer la prévalence de la thrombopénie (plaquettes < 100 G/L) parmi des patients porteurs d’un APL, que le diagnostic de SAPL ait été retenu ou pas, et d’évaluer le risque thrombotique et hémorragique. Tous les patients pour qui une recherche d’anticoagulant circulant de type lupique(LA) et/ou d’anticorps anticardiolipines (ACL) et/ou d’anti-β2-GP1 d’isotype IgG ou IgM avait été effectuée entre juin 2010 et septembre 2012 ont été inclus. Résultats Cinquante-six patients ont été identifiés dont 11 présentaient une thrombopénie. Cinq patients thrombopéniques ont été exclus, la thrombopénie étant en lien avec une hémopathie ( n = 2) ou un hypersplénisme compliquant une cirrhose ( n = 3). Ainsi, parmi les 51 patients inclus dans l’analyse, 6 (11,8 %) présentaient une thrombopénie. Un SAPL était diagnostiqué dans 35 cas, dont 5 dans le groupe thrombopénique. Il n’y avait pas de différence significative en terme de manifestations thrombotiques et hémorragiques entre les deux groupes, bien que le nombre de thrombose veineuse était 2 fois plus important chez les patients thrombopéniques (66,7 % vs. 33,3 %, p = 0,11). En revanche, il y avait significativement plus de patients lupiques dans le groupe thrombopénie (83,3 % vs. 1,1 %, p < 0,001). Ceci était confirmé par une fréquence plus importante d’anticorps antinucléaires de fluorescence homogène (66,7 % vs. 13,3 %, p = 0,007) et des anticorps anti-ADN natif (83,3 % vs. 4,4 %, p < 0,001) dans le groupe thrombopénie. Par ailleurs, les ACL IgG était plus fréquemment observés dans le groupe thrombopénie (66,7 % vs. 20 %, p = 0,04). Conclusion Dans cette étude rétrospective, la prévalence de la thrombopénie associée à la présence d’APL est de 11,8 %, ce qui est concordant avec les données de la littérature. La présence d’une thrombopénie n’influence pas le profil thrombotique ou hémorragique mais constitue un élément en faveur d’un lupus associé. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Introduction L’artérite à cellules géantes (ACG) est une vascularite granulomateuse des gros vaisseaux, atteignant les patients de plus de 50 ans et affectant l’aorte dans 20 à 65 % des cas [1] . Au moment du diagnostic d’aortite, un anévrysme de l’aorte ascendante ou une dissection de l’aorte est identifié dans 19,2 et 6,8 % des cas respectivement [2] . Leur prise en charge est généralement chirurgicale et peu de données sont disponibles concernant l’efficacité du traitement médical. De plus, le lien entre l’atteinte inflammatoire de l’aorte et la survenue d’un anévrysme ou d’une dissection n’est pas encore clairement établi. Observation Une patiente de 81 ans ayant pour antécédents une embolie pulmonaire traitée par anti-vitamine K, une hypertension artérielle et une cardiopathie hypertensive a été hospitalisée en raison de douleurs dorsales survenues brutalement lors d’un effort de courte durée. Le bilan complémentaire réalisé en première intention a montré : ECG normal, troponines < 0,02 μg/L et échocardiographie normale. Le scanner thoracique, initialement considéré comme normal, montrait en fait un épaississement pariétal circonférentiel et homogène de 6 mm de la paroi de l’aorte fortement évocateur d’aortite. Depuis un mois, la patiente rapportait aussi une fièvre vespérale, un amaigrissement et une asthénie. Il existait un syndrome inflammatoire (CRP = 142 mg/L et fibrinogène = 7,9 g/L). Dix jours plus tard, la douleur dorsale a récidivé et a conduit à la réalisation d’un nouveau scanner thoracique qui a montré une aortite compliquée par une dissection aortique de type B selon la classification de Stanford, avec la présence de 2 ulcérations et 2 hématomes de la paroi aortique situés pour l’un au niveau de l’aorte descendante haute et pour l’autre en regard de la naissance du tronc cœliaque. Le bilan étiologique d’aortite a montré des hémocultures négatives, une sérologie Coxiella burnetii négative, un TPHA VDRL et un Quantiféron ® négatifs. L’échocardiographie n’a pas retrouvé d’argument en faveur d’une endocardite infectieuse. En dehors de douleurs des ceintures, il n’y avait pas de signe d’ACG. La recherche d’ANCA, de FR et d’anticorps anti-CCP est revenue négative. L’écho-doppler des artères temporales était normal. La biopsie d’artère temporale n’a pas montré de lésion de vascularite. La TEP a montré une hyperfixation modérée au niveau aortique et des artères des membres supérieurs. Le diagnostic d’ACG à BAT négative avec atteinte aortique et des artères des membres supérieurs a donc été retenu. Un traitement chirurgical a été discuté devant la présence d’une lésion aortique douloureuse présentant un risque de rupture, mais n’a pas été retenu. Envisager une mise à plat et pontage par thoracotomie, sous circulation extra-corporelle, paraissait lourd compte tenu du terrain et a été refusé par la patiente. La mise en place d’une endoprothèse par voie fémorale aurait pu traiter la lésion proximale mais pas la lésion distale en raison de la proximité de l’ostium des artères viscérales. Un traitement par nicardipine et une corticothérapie (1 mg/kg/j) ont été débutés. Un mois plus tard, la patiente était asymptomatique, la CRP inférieure à 2,9 mg/L et l’angioscanner aortique montrait une diminution de la taille des hématomes intra-muraux et de l’épaississement pariétal de l’aorte. Six mois plus tard, la patiente reçoit 10 mg/j de prednisone. Elle est asymptomatique et le CRP est inférieure à 2,9 mg/L. L’angioscanner montre une diminution de l’épaississement pariétal de l’aorte (2,5 mm) et surtout une disparition des ulcérations et des hématomes pariétaux, sans évolution anévrysmale. Il n’y a plus d’indication chirurgicale. Discussion La dissection aortique est une complication grave de l’ACG [2] . Cette observation illustre l’évolution naturelle d’une aortite non traitée au cours d’une ACG et confirme le lien entre aortite et dissection aortique au cours de l’ACG [1,2] . Conclusion De façon intéressante, la corticothérapie peut permettre d’éviter une intervention chirurgicale complexe en diminuant l’inflammation vasculaire et en permettant la guérison des ulcères, comme ce fut le cas dans cette observation. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Introduction Plusieurs études rapportent une augmentation du risque thromboembolique veineux au cours des maladies auto-immunes (MAI). Après le syndrome des anticorps antiphospholipides (SAPL), l’anémie hémolytique auto-immune (AHAI) est la MAI associée au risque thrombotique le plus élevé, les évènements thromboemboliques veineux survenant dans 15 à 33 % des cas [1] . Les facteurs de risque de thrombose au cours de l’AHAI ne sont pas clairement établis, en dehors de la splénectomie ou de la présence d’anticorps antiphospholipides, qui ne concernent qu’un faible nombre de patients. L’objectif de cette étude est de déterminer l’incidence des évènements thromboemboliques veineux au cours de l’AHAI à anticorps chauds, qu’elle soit primitive ou secondaire, et d’en décrire les circonstances de survenue. Matériels et méthodes À partir des données du PMSI, les dossiers médicaux de tous les patients suivis entre mars 2006 et mars 2016 pour une AHAI à anticorps chauds dans notre CHU ont été analysés de façon rétrospective. Les critères d’inclusion étaient un âge supérieur à 18 ans et un diagnostic d’AHAI définie par un taux d’hémoglobine inférieur à 12 g/dL avec haptoglobine abaissée et test de Coombs direct positif en IgG associé ou non au complément, en l’absence d’agglutinines froides. Tous les épisodes thrombotiques à l’exclusion des thromboses portes survenant après splénectomie ( n = 2) ont été colligés ainsi que les données démographiques, cliniques et biologiques. Les données sont rapportées en fréquence ou en médiane (interquartiles). Les tests du Chi 2 et de Mann-Whitney ont été utilisés pour comparer les variables qualitatives et quantitatives, respectivement. Une analyse multivariée (régression logistique) a ensuite été réalisée pour identifier les facteurs prédictifs de thrombose. Résultats Nous avons identifié 48 patients présentant une AHAI, parmi lesquels 12 présentaient une AHAI primitive et 26 une AHAI secondaire (18 hémopathies, 5 MAI, 3 infections). Parmi ces 48 patients, 11 (23 %) ont présenté au moins un épisode thrombotique, qui est survenu dans 91 % des cas ( n = 10) au cours d’une hémolyse active, durant les 2 mois suivant le diagnostic chez 82 % des patients ( n = 9). Il s’agissait de thromboses veineuses profondes isolées ( n = 3), d’une embolie pulmonaire ( n = 3) ou de l’association des deux ( n = 5). L’incidence des évènements thrombotiques était similaire entre AHAI primitives et secondaires (23,7 vs 19,2 % ; p = 0,51). L’âge et les autres facteurs de risques traditionnels de thrombose évalués par le score de Padua n’étaient pas différents (1 [0–3,5] vs 1 [0–5] ; p = 0,93). Le nombre de patients ictériques était plus important dans le groupe thrombose (5 [44,4 %] vs 2 [7,1 %] ; p = 0,02), et les patients qui ont présenté une thrombose avaient un taux de bilirubine totale plus élevé (48 [32–68,3] vs 33 [20–39] μmol/L ; p = 0,04), et un taux médian de leucocytes plus élevé (11,9 [8,6–18,1] vs 7,3 [5,4–10,5] × 103/mm 3 ; p = 0,02). Les taux d’hémoglobine et de LDH n’étaient pas significativement différents. Les traitements reçus n’étaient pas différents. Dans l’analyse multivariée, seuls l’existence d’un taux de bilirubine ≥ 40 μmol/L ( Odds ratio [OR] = 7,4 ; p = 0,02) et un taux médian de leucocytes > 7,9 × 103/mm 3 (OR = 15,7 ; p = 0,02) étaient associés à la survenue d’une thrombose. Les anticorps antiphospholipides ont été recherchés chez 9 des 11 patients ayant présenté une thrombose et étaient absents. Conclusion Notre étude confirme la forte prévalence des évènements thrombotiques veineux au cours de l’AHAI (23 %), qui surviennent préférentiellement dans les premières semaines suivant le diagnostic, lorsque l’hémolyse est active. Bien que nos résultats suggèrent que l’augmentation du risque de thrombose soit liée à l’intensité de l’hémolyse, aucun paramètre clinique ou biologique usuel n’est pertinent en pratique clinique pour prédire le risque thrombotique chez ces patients. Ainsi, l’utilisation d’une anticoagulation préventive tant que l’hémolyse n’est pas contrôlée et la réalisation systématique d’un écho-doppler veineux des membres inférieurs au diagnostic pour tout patient atteint d’AHAI nous paraissent indispensables. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Introduction La présentation clinique des déficits immunitaires primitifs est dominée par la survenue d’infections précoces, récurrentes et à germes banaux ou opportunistes. Leur diagnostic doit être évoqué devant une clinique évocatrice sur des examens biologiques simples. L’analyse attentive de l’hémogramme permet parfois d’orienter rapidement le diagnostic. Observation Une patiente de 21 ans était hospitalisée pour pneumopathie franche lobaire aiguë inférieure droite communautaire résistante à une antibiothérapie ambulatoire (augmentin, clarythromycine). Ses antécédents comportaient des infections broncho-pulmonaires et des verrues à répétition ainsi qu’une anémie. Il n’y avait pas d’antécédents familiaux notables. L’examen clinique montrait une fièvre à 38,5 °C, une toux avec foyer de crépitants en base droite sans autre anomalie. Le scanner montrait un syndrome alvéolaire du lobe inférieur droit et plusieurs foyers épars dans les deux champs pulmonaires. Les prélèvements infectieux (LBA et hémocultures) étaient négatifs. Le bilan biologique montrait une anémie inflammatoire, une leucopénie à 3,4 G/L avec lymphopénie à 0,36 G/L et une monocytopénie à 0,02 G/L. L’immunophénotypage lymphocytaire montrait des sous-populations T équilibrées mais diminuées, des lymphocytes B normalement représentés et l’absence de cellules NK. L’électrophorèse des protéines sériques, le dosage pondéral des immunoglobulines et des sous-classes d’Ig ainsi que les sérologies post-vaccinales étaient normaux. Le bilan d’auto-immunité était négatif. L’évolution était favorable sous céftriaxone et lévofloxacine. Devant la persistance d’une anémie, malgré la résolution du syndrome inflammatoire, un myélogramme était réalisé et montrait une dysplasie mégacaryocytaire. La présence d’une monocytopénie et d’une lymphopénie dans un contexte d’infections à répétition fera évoquer un déficit en GATA2 , confirmé par la mise en évidence d’une mutation dans l’exon 4 du gène GATA2 . Les vaccinations ont été mises à jour, une antibioprophylaxie associant cotrimoxazole et azithromycine a été débutée, permettant de diminuer la fréquence des infections. Une surveillance gynécologique semestrielle est proposée compte tenu du sur-risque d’infection HPV. L’indication d’allogreffe n’a pas été retenue dans l’immédiat. La mutation de GATA2 n’a pas été mise en évidence dans la fratrie et chez les ascendants. Discussion GATA2 code un facteur de transcription impliqué dans l’homéostasie des cellules souches hématopoïétiques [1] . L’identification de mutations de GATA2 a permis de rapprocher plusieurs syndromes tels que le syndrome MonoMAC (prédisposition aux infections mycobactériennes associée à une monocytopénie), le syndrome MDS/AML (association de myélodysplasies et leucémies aiguë myéloblastiques familiales) et le syndrome d’Emberger (lymphœdème, surdité et prédisposition aux leucémies) [2] . Compte tenu de la présentation parfois incomplète et des manifestations polymorphes telles que des infections virales récidivantes (groupe Herpes, papillomavirus), bactériennes atypiques ( Mycobaterium avium …), des atteintes des vaisseaux lymphatiques ou pulmonaire (protéinose alvéolaire), le diagnostic peut être difficile. Dans 50 % des cas, les patients présentent des infections bactériennes à germes « banaux » (bactériémie, pneumopathie, infections cutanées) [3] . Le diagnostic pourra être facilement suspecté devant l’analyse de l’hémogramme, une monocytopénie profonde étant classiquement observée, associée à une neutropénie ou une lymphopénie modérée. Parfois, comme pour cette patiente, il n’existe aucun des symptômes précédemment évoqués orientant vers un déficit en GATA2 et c’est la monocytopénie chronique, dans un contexte d’infections à répétitions, chez un jeune adulte qui doit orienter la démarche diagnostique. Les étiologies des monocytopénies sont peu nombreuses. Il peut s’agir d’une cause iatrogène (chimiothérapie, corticoïdes et exceptionnellement post-transfusionnelle [TRALI]), d’une hémopathie (leucémie à tricholeucocytes, aplasie médullaire), d’une infection (EBV, tuberculose) ou d’un déficit immunitaire primitif. Conclusion La découverte d’une monocytopénie persistante dans un contexte d’infections répétées à germes banaux doit faire évoquer le diagnostic de déficit en GATA2 . [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Introduction Au cours des vascularites associées aux ANCA, l’existence d’une signature T effectrice mémoire parmi les lymphocytes T CD8 circulants est associée au risque de rechute [1] . Au cours de l’artérite à cellules géantes, la diminution du nombre de lymphocytes T CD8 circulants après 6 mois de corticothérapie est corrélée avec le risque de rechute [2] . La diminution des lymphocytes T CD8 circulants au cours de la phase initiale de la maladie est très probablement secondaire à leur recrutement dans la paroi artérielle qu’ils contribuent à détruire. Afin de confirmer ou d’infirmer cette hypothèse, nous avons étudié la signification clinique et pronostique de l’infiltrat en lymphocytes T CD8 dans les biopsies d’artères temporales de patients atteints d’artérite à cellules géantes. Patients et méthodes Un marquage des lymphocytes T CD8 a été réalisé par immunohistochimie sur 42 biopsies d’artères temporales positives de patients atteints d’artérite à cellules géantes pris en charge dans 3 services de médecine interne français. Après numérisation (Hamamatsu NanoZoomer-XR, résolution 40×), le pourcentage de lymphocytes T CD8 parmi l’ensemble des cellules de la paroi de l’artère temporale a été déterminé grâce au logiciel Definiens ® (taille nucléaire = 60 μm, seuil de détection du marquage = 0,3, seuil HES = 0,06). Les données cliniques et biologiques au moment du diagnostic de l’artérite à cellules géantes ont été recueillies de façon prospective, grâce à un questionnaire standardisé comprenant 176 items [3] . Les patients ont été traités selon les pratiques habituelles de chaque centre puis les données du suivi ont été recueillies de manière rétrospective. Les résultats sont exprimés en moyenne ± erreur standard de la moyenne [minimum–maximum] ou nombre ( %). Le test de Mann Whitney a été utilisé pour comparer les variables quantitatives et le test du Chi-2 (ou de Fisher en cas d’effectifs attendus < 5) pour les variables qualitatives. Résultats En tout, 42 patients (26 hommes et 16 femmes), âgés en moyenne de 76,7 ± 1,04 [58–87] ans et atteints d’artérite à cellules géantes à biopsies d’artères temporales positives ont été inclus dans cette étude. Tous ont reçu un traitement par prednisone au moment du diagnostic : 0,7 mg/kg/j dans 56 % des cas, entre 0,7 et 1 mg/kg/j dans 19 % des cas et 1 mg/kg/j dans 37 % des cas. Quatorze patients (33 %) ont reçu des bolus de méthylprednisolone et aucun n’a été traité par immunosuppresseur dès le diagnostic d’artérite à cellules géantes. Le pourcentage moyen de lymphocytes T CD8+ dans les biopsies d’artères temporales était de 5,3 ± 0,6 % [0,15–16]. Les patients dont les biopsies d’artères temporales avec un infiltrat en lymphocytes T CD8+ étaient supérieures à 6 % ( n = 15) ont été comparés à ceux dont l’infiltrat était ≤ 6 % ( n = 27). La durée de suivi (47,7 ± 5,4 contre 43,5 ± 3,6 mois ; P = 0,503), l’âge, le sex-ratio et le poids au diagnostic n’étaient pas différents entre les 2 groupes. Au moment du diagnostic, les signes visuels étaient plus fréquents en cas de biopsie d’artère temporale avec un infiltrat en lymphocytes T CD8 > 6 % (19 contre 53 % ; p = 0,035). Les critères biologiques au moment du diagnostic (hémoglobine, leucocytes, plaquettes, protéine c-réactive, VS et fibrinogène) n’étaient pas différents entre les 2 groupes. Au cours du suivi, le recours à un traitement d’épargne cortisonique (méthotrexate [ n = 5], dapsone [ n = 5] et tocilizumab [ n = 1]) a été plus fréquent chez les patients ayant un infiltrat en lymphocytes T CD8+ > 6 % dans leur biopsie d’artère temporale (40 contre 7 % ; p = 0,016). Le pourcentage de rechute était plus élevé en cas de biopsie d’artère temporale avec un infiltrat > 6 % (80 contre 59 %), sans atteindre le seuil de significativité ( p = 0,172). De même, les posologies de prednisone à 6 et 12 mois étaient plus élevées en cas de biopsie d’artère temporale avec un infiltrat en lymphocytes T CD8 > 6 %, mais sans atteindre le seuil de significativité : 15 ± 1,4 contre 12,5 ± 1,0 ( p = 0,078) et 9,9 ± 1,3 contre 7,8 ± 1,0 ( p = 0,108). Conclusion Cette étude montre pour la première fois que l’existence d’un infiltrat en lymphocytes T CD8 > 6 % dans la paroi de l’artère temporale au moment du diagnostic d’ artérite à cellules géantes est associée à une maladie plus sévère avec davantage de complications ophtalmologiques et un risque accru de corticodépendance. La réalisation d’un décompte des lymphocytes T CD8 dans les biopsies d’artères temporales au moment du diagnostic d’artérite à cellules géantes pourrait donc permettre d’identifier un sous-groupe de patients à haut risque. [ABSTRACT FROM AUTHOR]