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Frederic Dutheil,1,&ast; Chloé Saint-Arroman,1,&ast; Maëlys Clinchamps,1 Valentin Flaudias,2 Maria Livia Fantini,3 Bruno Pereira,4 Mickael Berthon,5 Catherine Laporte,6 Julien Steven Baker,7 Morteza Charkhabi,8 Pierluigi Cocco,9 Rosamaria Lecca,9 Monica Puligheddu,9 Michela Figorilli,9 Marek Zak,10 Ukadike Chris Ugbolue,11 Esther Ubago-Guisado,12 Luis Gracia-Marco,13 Jean-Baptiste Bouillon-Minois,1 Luc Vialatte14 1Université Clermont Auvergne, CNRS, Physiological and Psychosocial Stress, LaPSCo, Preventive and Occupational Medicine, University Hospital of Clermont-Ferrand, Clermont-Ferrand, F-63000, France; 2Department of Psychiatry, University Hospital of Clermont-Ferrand, University of Clermont Auvergne, Clermont-Ferrand, France; 3NPsy-Sydo, Neurology Department, University Hospital of Clermont-Ferrand, Université Clermont Auvergne, Clermont-Ferrand, France; 4Biostatistics Department, University Hospital of Clermont-Ferrand, Clermont-Ferrand, France; 5Laboratoire de Psychologie Sociale et Cognitive (LAPSCO), Université Clermont Auvergne, CNRS, Clermont-Ferrand, France; 6Clermont Auvergne INP, University Hospital of Clermont-Ferrand, CNRS, Institut Pascal, Université Clermont Auvergne, Clermont-Ferrand, F-63000, France; 7Department of Sport, Physical Education and Health, Centre for Health and Exercise Science Research, Hong Kong Baptist University, Kowloon Tong, Hong Kong; 8Université Clermont Auvergne, CNRS, Physiological and Psychosocial Stress, LaPSCo, Clermont-Ferrand, France; 9Department of Medical Sciences and Public Health, Neurology Unit, University of Cagliari and AOU Cagliari, Monserrato, Cagliari, 09042, Italy; 10Collegium Medicum, Institute of Health Sciences, Jan Kochanowski University of Kielce, Kielce, Poland; 11School of Health and Life Sciences, Institute for Clinical Exercise & Health Science, University of the West of Scotland, Glasgow, UK; 12Epidemiology and Control of Chronic Diseases, CIBER of Epidemiology and Public Health (CIBERESP), Madrid, 28029, Spain; 13Epidemiology, Prevention and Cancer Control, Instituto de Investigación Biosanitaria Ibs. Granada, Granada, 18012, Spain; 14Preventive and Occupational Medicine, University Hospital of Clermont-Ferrand, AIST – La prevention Active, University of Clermont Auvergne, Clermont-Ferrand, France&ast;These authors contributed equally to this workCorrespondence: Frederic Dutheil, Email frederic.dutheil@uca.frBackground: Socio-demographic, occupational and lifestyle variables influence total sleep time. Therefore, we aimed to evaluate the influence of those variables on sleep time, and to study risk factors of being a short sleeper.Methods: The COVISTRESS international study is an online questionnaire using the secure REDCap® software. Total sleep time was evaluated using declared bedtime and time of awakening and was analyzed as a quantitative variable and as a qualitative variable.Results: We included 549 respondents to the questionnaire, divided into 10-year age groups ranging from < 30yo to ≥ 60yo. The mean quantity of sleep was 7.11± 1.43 hours per night. Factors that reduce total sleep time were age (coefficient − 0.19, 95CI − 0.33 to 0.06), being an employee (− 0.46, − 0.85 to − 0.06), working time (− 0.18, − 0.31 to 0.05), smoking ≥ 5 cigarettes/day (− 0.5, − 0.95 to − 0.20), high stress at work (− 0.64, − 0.96 to − 0.32) and at home (− 0.66, − 0.97 to − 0.35). Being a student (0.61, 0.02 to 1.19), working less than 25h per week (0.57, 0.17 to 0.97) and telework (0.46, 0.02 to 0.89) increased total sleep time. The risk factors of being a short sleeper were age (odds ratio 1.27, 95CI 1.07 to 1.51), being an employee (2.58, 1.36 to 4.89), smoking ≥ 5 cigarettes/day (2.73, 1.54 to 4.84) and a high level of stress at work (2.64, 1.45 to 4.82) and at home (3.89, 2.25 to 6.63). Physical activity ≥ 2.5 hours/week tended to decrease the risk of being a short sleeper by 35%.Conclusion: We demonstrated the concomitant impact of sociodemographic, occupational and lifestyle behavior on sleep, which may help to build efficient preventive strategy.Keywords: total sleep time, sociodemographic variables, occupational variables, mental health

Jolijn R van Leeuwen,1 Luca Quartuccio,2 Juliana Bordignon Draibe,3 Iva Gunnarson,4 Ben Sprangers,5 Y K Onno Teng1 1Center of Expertise for Lupus-, Vasculitis- and Complement-Mediated Systemic Diseases (Luvacs), Department of Internal Medicine - Nephrology Section, Leiden University Medical Center, Leiden, the Netherlands; 2Division of Rheumatology, Department of Medicine, University of Udine, Udine, Italy; 3Department of Nephrology, Bellvitge University Hospital, Bellvitge Biomedical Research Institute (IDIBELL), Hospitalet de Llobregat, Barcelona, Spain; 4Division of Rheumatology, Department of Medicine, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden; Karolinska University Hospital, Stockholm, Sweden; 5Department of Nephrology, Ziekenhuis Oost Limburg Genk, Genk, BelgiumCorrespondence: Y K Onno Teng, Department of Nephrology, Leiden University Medical Center (LUMC), P.O. Box 9600, Leiden, 2300 RC, the Netherlands, Tel +31-71-5262148, Fax +31-71-5266868, Email Y.K.O.Teng@lumc.nlAbstract: Recently, avacopan has been approved for the treatment of ANCA-associated vasculitis (AAV). Avacopan is an inhibitor of the C5a-receptor, which plays an important role in chemotaxis and the amplification loop of inflammation in AAV. In the most recent, international guidelines avacopan is recommended as steroid-sparing agents for the management of AAV. Here, we review the clinical trials that have led to demonstrate that avacopan is an effective treatment option in the management of AAV, where it can significantly reduce the cumulative dosage of glucocorticoids (GC). Despite the new guideline recommendations, clear guidance on how to employ avacopan in real-world clinical practice is lacking. We therefore also address in this review the data and clinical experience with avacopan obtained from real-world evidence. Combining preclinical studies, clinical trials, and real-world evidence helps to provide a better position of avacopan for the management of AAV in routine clinical practice, taking advantage of the GC-sparing effects of avacopan as a possible solution for the current challenge of reducing GC-toxicity in AAV patients. Furthermore, we delineate current knowledge gaps and future research areas that need to be addressed.Keywords: antineutrophil cytoplasmic antibody, ANCA, pauci-immune glomerulonephritis, complement, C5a inhibition, glucocorticoid toxicity

Grace Baldwin, John B Miller Retina Service, Massachusetts Eye and Ear, Department of Ophthalmology, Harvard Medical School, Boston, MA, USACorrespondence: John B Miller, Retina Service, Massachusetts Eye and Ear, Department of Ophthalmology, Harvard Medical School, Harvard Retinal Imaging Lab, 243 Charles St, Boston, MA, 02114, USA, Tel +1 (617) 573-3750, Fax +1 (617) 573-3698, Email John_Miller@meei.harvard.eduPurpose of Review: Intimate partner violence (IPV) is a leading cause of death and disability across the world. We sought to investigate the prevalence and clinical presentation of ocular injuries in IPV.Recent Findings: Literature review revealed 16 published studies that evaluated ocular injuries in IPV, of which the study types included 9 retrospective studies, 2 prospective, 1 review, 1 invited commentary, 2 case reports, and 1 population-based cross-sectional survey. These studies suggest that 45% of IPV incidents involve ocular injury. Various injury types have been described including traumatic cataract, dislocated lens, retinal detachment, intraocular hemorrhage, orbital and zygomaticomaxillary complex fractures, optic nerve avulsion, and open globe injuries. Implementation of IPV screening programs in various clinical settings, including an emergency department evaluating ocular trauma, suggests a positive association with identification of IPV and improving access to resources.Summary: Within IPV, ocular injuries are a prevalent and important cause of vision loss. Various injuries have been reported affecting nearly every anatomical region of the eye. Routine screening for IPV among patients that present with ocular injuries and evaluating for visual complaints among patients experiencing IPV are both important. Future work focused on prospective studies and evaluation of screening techniques may be impactful.Keywords: intimate partner violence, ocular injuries, trauma

Søren Valgreen Knudsen,1,2 Inge Kristensen,3 Nanna Kure-Biegel,4 Mickael Bech,5 Hanne Agerbak,6 Camilla Plambeck Hansen,7 Christina Mohr-Jensen,1,8 Jan Brink Valentin,2 Michael Bang Petersen,9 Jan Mainz1,2,10,11 1Psychiatry, Aalborg University Hospital, Aalborg, Denmark; 2Danish Center for Health Services Research, Department of Clinical Medicine, Aalborg University, Aalborg, Denmark; 3Danish Society for Patient Safety, Frederiksberg, Copenhagen, Denmark; 4Health and Care, Aarhus Municipality, Aarhus, Denmark; 5Department of Political Science and Public Management, University of Southern Denmark, Odense, Denmark; 6Local Government Denmark (KL), Copenhagen, Denmark; 7National Clinical Registries (RKKP), the Danish Clinical Quality Program, Aarhus, Denmark; 8Institute of Communication and Psychology, Aalborg University, Aalborg, Denmark; 9Department of Political Science, Aarhus University, Aarhus, Denmark; 10Department for Community Mental Health, Haifa University, Haifa, Israel; 11Department of Health Economics, University of Southern Denmark, Odense, DenmarkCorrespondence: Søren Valgreen Knudsen, Psychiatry, Aalborg University Hospital, Møllegade 10, 9000, Aalborg, Denmark, Tel +45 25215522, Email soeren.k@rn.dkIntroduction: The COVID-19 pandemic disrupted global economies, social structures, and public health systems. However, Denmark stood out as an exception, maintaining steady life expectancy during this period. This raises important questions about the factors that strengthened the Danish healthcare system and society against the pandemic’s challenges.Methods: The Danish healthcare system serves 5.8 million citizens with free care, advanced digital infrastructure, and comprehensive health registers. Under the auspices of the Danish Society for Patient Safety, insights from Denmark’s response to COVID-19 were collected from the onset of the pandemic. This paper builds on these collected experiences, covering crucial areas such as strategies to reduce transmission, digitalization, management of non-COVID diseases, tracking adverse events, workplace well-being, development and use of predictive models, and maintaining public trust. Patient-level data on contacts, contact types, and clinical procedures were obtained from health administrative systems and clinical quality registries. All results were reported as raw counts, with no statistical analyses applied.Results: During COVID-19, Denmark’s healthcare system demonstrated resilience by adapting swiftly, achieving a high vaccination rate, shifting to virtual care, enhancing response capacity through real-time adverse event tracking, and supporting healthcare workers through crisis teams minimizing prolonged sick leave. Predictive models accurately forecasted healthcare demands, while public health strategies focused on monitoring public behavior and trust in authorities.Discussion: A key lesson from Denmark’s handling of COVID-19 is that much of the observed resilience stemmed from pre-existing structures that could be reused, further developed, and expanded. This resilience was further enhanced by an unprecedented readiness for change, cross-sectoral and interdisciplinary collaboration, and the removal of typical barriers. These experiences aim to further improve the quality and resilience of healthcare in Denmark and inspire other countries’ healthcare systems. Moving forward, acknowledging chronic conflicts as the new normal, coupled with the reminder that “hope is not a strategy”, could serve as a pivotal approach.Keywords: health services research, crisis management, quality of care, patient safety, working wellbeing, adverse events

Kenneth Lado Sube,1 Joseph Daniel Wani Lako,2 Justin Bruno Tongun,3 Tatjana Gerber,4 Jurel Payii Mamur,4 Sekonjo Juliano Hamid Moto,4 Stephen Raimon Legge Jada,5 Joseph Nelson Siewe Fodjo,6 Adrian Dennis Hopkins,7 Charles D Mackenzie,8,9 Robert Colebunders6,10 1Department Ophthalmology, College of Medicine, University of Juba, Juba, South Sudan; 2Department of Biotechnology, College of Applied and Industrial Sciences, University of Juba, Juba, South Sudan; 3Department of Pediatrics and Child Health, College of Medicine, University of Juba, Juba, South Sudan; 4Catholic Diocese of Wau, Wau, Western Bahr El Ghazal State, South Sudan; 5Amref Health Africa, Juba, South Sudan; 6Global Health Institute, University of Antwerp, Antwerp, Belgium; 7Neglected and Disabling Diseases of Poverty Consultant, Gravesend, Kent DA11 OSL, UK; 8Cor-NTD, Task Force for Global Health, Atlanta, Georgia, USA; 9The END Fund, Neglected Tropical Diseases, New York, NY, USA; 10Department of Tropical Disease Biology, Liverpool School of Tropical Medicine, Liverpool, UKCorrespondence: Robert Colebunders, Global Health Institute, University of Antwerp, Antwerp, Belgium, Email robert.colebunders@uantwerpen.beIntroduction: Raga County is an onchocerciasis-endemic area in the Western Bahr El Ghazal state of South Sudan, known to have a high prevalence of blindness. The objective of this study was to determine the causes of eye disease and blindness in Raga County as well as to assess the relationship of eye diseases with other prevalent conditions like onchocerciasis and epilepsy.Methods: We reviewed unpublished pre-community directed treatment with ivermectin (CDTI) data about eye disease and onchocerciasis in Western Bahr El Ghazal including Raga. In addition, a cross-sectional study was conducted from 21st March to 2nd April 2023 in 11 villages in Raga County. Participants were persons with blindness or other eye/vision problems, recruited via a community-based approach. Two senior ophthalmic clinical officers, supervised by an experienced ophthalmologist, performed the following assessments on participants: visual acuity measurement with Snellen Charts, anterior chamber examination with a loupe, and fundoscopy to assess the posterior segment with direct and indirect ophthalmoscopes.Results: Pre-CDTI data showed that the most severe vision problems in villages with a high prevalence of O. volvulus infection were caused by onchocerciasis eye disease. During the 2023 survey, in total, 1559 persons (3,118 eyes) were examined (mean age: 47 ± 19.2 years, 58.4% male). The most frequent eye diagnosis was allergic conjunctivitis, observed in 1453 (46.6%) eyes of the participants. The main causes of blindness were onchocerciasis-related blindness (22.6%, caused by onchocerciasis chorioretinitis (9.4%), sclerosing keratitis, punctate keratitis (5.6%), and onchocerciasis optic neuropathy (7.6%)), and cataract (9.3%). A significantly higher proportion of persons with epilepsy presented with clinical signs of onchocerciasis including blindness (53.2%), compared to persons without epilepsy (32.5%) (p = 0.0007).Conclusion: Despite years of CDTI, the main causes of blindness in Raga County remain onchocerciasis-related blindness observed in 22.6% and cataract observed in 9.3% of the study participants. The study confirmed an epidemiological association between onchocerciasis and epilepsy.Keywords: Onchocerciasis, ocular disease, blindness, epilepsy, nodding syndrome, ivermectin

Steven Mullane,1 Jacob B Hicks,2 Kazi Sharmin,1 Camden Harrell,1 Angie Rock,1 Crystal Miller1 1BIOTRONIK Inc., Lake Oswego, OR, 97035, USA; 2BIOTRONIK NRO INC., Lake Oswego, OR, 97035, USACorrespondence: Steven Mullane, BIOTRONIK, Inc., 6024 Jean Road, Lake Oswego, OR, 97070, USA, Tel +503-201-3892, Email steven.mullane@biotronik.comBackground: As part of Electrophysiology Predictable and Sustainable Implementation of National Registries (EP PASSION), a multi-stakeholder collaboration between the US Food and Drug Administration (FDA), academic and society partners, and cardiovascular implantable electronic device manufacturers, a 5-year bradycardia lead study transitioned from a traditional post-approval study (PAS) to a real-world data (RWD) approach using a novel method to evaluate chronic cardiac lead complications.Methods: Lead complications were identified using a combination of diagnosis and procedure codes from 2013 to 2020 fee-for-service Medicare claims data along with BIOTRONIK device registration and Medical Device Reporting data from patients implanted between 2013 and 2015 with a Solia S lead. A proof-of-concept analysis was performed using McNemar’s test to compare lead complications reported in the traditional PAS with lead complications identified in the RWD. Kaplan–Meier survival and incidence rates were evaluated to determine real-world long-term safety.Results: The proof-of-concept analysis of 896 patients found in both traditional PAS and RWD sources demonstrated a 99.7% proportion of overall agreement in identifying lead complications (p = 0.0833). Following this validation, 1841 study leads from 1015 Medicare patients were analyzed. A total of 33 lead complications (attributable or possibly attributable to the study lead) were identified for a rate of 0.005 complications per lead-year. The complication-free rate at 5-years post-implant was 97.2% (95% CI: 96.07%, 98.06%).Conclusion: These results led to the first FDA approval for transition of a cardiac lead PAS to long-term safety reporting using RWD, paving the way for future real-world cardiac lead and device surveillance studies.ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01791127.Keywords: real-world data, real-world evidence, cardiac lead, pacemaker

Alexander Evans,1 Yasir Tarabichi,2 Wilson D Pace,3,4 Barry Make,5 Nicholas Bushell,6 Victoria Carter,7 Ku-Lang Chang,8 Chester Fox,9 MeiLan K Han,10 Alan Kaplan,11,12 Janwillem WH Kocks,13– 15 Chantal Le Lievre,6 Alexander Roussos,6 Neil Skolnik,10,16 Joan B Soriano,17 Barbara P Yawn,10 David Price1,6,7,18 1Observational and Pragmatic Research Institute, Singapore, Singapore; 2Center for Clinical Informatics Research and Education, MetroHealth, Cleveland, OH, USA; 3DARTNet Institute, Aurora, CO, USA; 4Department of Family Medicine, Anschutz Medical Campus University of Colorado, Aurora, CO, USA; 5Department of Medicine, National Jewish Hospital, Denver, CO, USA; 6Optimum Patient Care, Brisbane, Queensland, Australia; 7Optimum Patient Care, Oakington, Cambridge, UK; 8Lucas Research, a Centricity Research Company, Morehead City, NC, USA; 9University at Buffalo, Buffalo, NY, USA; 10University of Minnesota, Minneapolis, MN, USA; 11Family Physician Airways Group of Canada, Stouffville, Ontario, Canada; 12University of Toronto, Toronto, Canada; 13General Practitioners Research Institute, Groningen, the Netherlands; 14Groningen Research Institute Asthma and COPD (GRIAC), University of Groningen, University Medical Center Groningen, Groningen, the Netherlands; 15Department of Pulmonology, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Groningen, the Netherlands; 16Abington Jefferson Health, Jenkintown, PA, USA; 17School of Medicine, Universitat de les Illes Balears, Palma, Spain; 18Centre of Academic Primary Care, Division of Applied Health Sciences, University of Aberdeen, Aberdeen, UKCorrespondence: David Price, Observational and Pragmatic Research Institute, 22 Sin Ming Lane, &num;06-76, Midview City, Singapore, 573969, Singapore, Tel +65 3105 1489, Email dprice@opri.sgBackground: Preserved ratio impaired spirometry (PRISm) represents a population with spirometry results that do not meet standardized COPD obstruction criteria, yet present with high respiratory symptom burden and might benefit from respiratory management and treatment. We aimed to determine prevalence of PRISm in US primary care patients diagnosed with COPD, describe their demographic, clinical, and CT scan characteristics.Methods: An observational registry study utilizing the US APEX COPD registry, composed of patients diagnosed with COPD aged 35+ years. Demographic and clinical data were collected from EHRs and complemented by questionnaires. Multivariable logistic regression was performed to assess whether PRISm predicts lung function decline.Results: Prevalence of PRISm within a primary care population clinically diagnosed with COPD was 23.6% (678/2866, 95% CI 22.0– 25.1). Those with PRISm were more likely female (55.9% vs 46.9%), younger (66.3± 11.1 vs 69.2± 10.3 years), with a greater mean BMI (33.5± 9.2 vs 27.8± 7.2 kg/m2), more often African American or Hispanic (37.2% vs 26.3%), and with fewer current smokers (33.1% vs 36.8%) when compared to those meeting COPD spirometry criteria (all p< 0.05). Compared to COPD GOLD 0 patients, individuals with PRISm had greater BMI (33.5± 9.2 vs 30.6± 7.8), and were more likely current smokers (33.1% vs 23.4%), both p< 0.05. Patients with PRISm had similar respiratory symptoms (chronic bronchitis, CAT, and mMRC) to overall COPD patients, but more frequently than GOLD 0 COPD patients (p< 0.01). Emphysema was more commonly reported in CT scans from patients with PRISm 70.3% (260/369, 95% CI 65.8– 75.3) than those with GOLD 0 COPD 64.1% (218/340, 95% CI 58.8– 69.2) (p< 0.05). PRISm status was not predictive of lung function decline.Interpretation: One in four primary care patients with clinically diagnosed COPD in a large US registry fulfil the spirometric definition of PRISm rather than COPD, but suffers from emphysema in CT and significant respiratory symptoms.Keywords: APEX, COPD, PRISm, US primary care, COPD exacerbations, electronic health records, patient reported outcomes

Mohamed Mustaf Ahmed,1,2 Hassan Hakeem Kayode,3 Olalekan John Okesanya,4 Bonaventure Michael Ukoaka,5 Gilbert Eshun,6,7 Marina Ramzy Mourid,8 Olaniyi Abideen Adigun,9 Jerico Bautista Ogaya,10,11 Zeinab Omar Mohamed,1 Don Eliseo Lucero-Prisno III12– 14 1Faculty of Medicine and Health Sciences, SIMAD University, Mogadishu, Somalia; 2Institute for Global Health, SIMAD University, Mogadishu, Somalia; 3Department of Medical Laboratory Science, Oyo State Hospital Management Board, Oyo, Nigeria; 4Faculty of Medicine, Department of Public Health and Maritime Transport, University of Thessaly, Volos, Greece; 5Community and Clinical Research Division, First on-Call Initiative, Port Harcourt, Nigeria; 6Department of Medicine, Seventh Day Adventist Hospital, Asamang, Ghana; 7The Royal (Dick) School of Veterinary Studies and the Roslin Institute, University of Edinburgh, Midlothian, UK; 8Faculty of Medicine, Alexandria University, Alexandria, Egypt; 9Department of Medical Laboratory Science, Nigerian Defence Academy, Kaduna, Kaduna State, Nigeria; 10Department of Medical Technology, Institute of Health Sciences and Nursing, Far Eastern University, Manila, Philippines; 11Center for University Research, University of Makati, Makati City, Philippines; 12Department of Global Health and Development, London School of Hygiene and Tropical Medicine, London, UK; 13Research and Innovation Office, Southern Leyte State University, Sogod, Leyte, Philippines; 14Research and Development Office, Biliran Province State University, Naval, Biliran, PhilippinesCorrespondence: Mohamed Mustaf Ahmed, Email momustafahmed@simad.edu.soBackground: Antimicrobial resistance (AMR) is a critical global health concern that threatens the efficacy of existing antibiotics and poses significant challenges to public health and the economy worldwide. This review explores the potential of CRISPR-Cas systems as a novel approach to combating AMR and examines current applications, limitations, and prospects.Methods: A comprehensive literature search was conducted across multiple databases, including PubMed, Google Scholar, Scopus, and Web of Science, covering publications published from 2014 to August 2024. This review focuses on CRISPR-Cas technologies and their applications in AMR.Results: CRISPR-Cas systems have demonstrated efficacy in combating antimicrobial resistance by targeting and eliminating antibiotic-resistance genes. For example, studies have shown that CRISPR-Cas9 can effectively target and eliminate colistin resistance genes in MCR-1 plasmids, restoring susceptibility to carbapenems in bacteria such as E. coli and Klebsiella pneumoniae. Further molecular findings highlight the impact of CRISPR-Cas systems on various bacterial species, such as Enterococcus faecalis, in which CRISPR systems play a crucial role in preventing the acquisition of resistance genes. The effectiveness of CRISPR-Cas in targeting these genes varies due to differences in CRISPR locus formation among bacterial species. For instance, variations in CRISPR loci influence the targeting of resistance genes in E. faecalis, and CRISPR-Cas9 successfully reduces resistance by targeting genes such as tetM and ermB.Conclusion: CRISPR-Cas systems are promising for fighting AMR by targeting and eliminating antibiotic-resistant genes, as demonstrated by the effective targeting of colistin resistance genes on MCR-1 plasmids and their similar activities. However, the effectiveness of CRISPR-Cas is affected by variations in the CRISPR loci among bacterial species. Challenges persist, such as optimizing delivery methods and addressing off-target effects to ensure the safety and precision of CRISPR-Cas systems in clinical settings.Keywords: CRISPR-Cas systems, antimicrobial resistance, gene editing, bacteriophage delivery

Scovia Nalugo Mbalinda,1,&ast; Mark Kaddumukasa,2,&ast; Josephine Nambi Najjuma,3,&ast; Doreen R Birungi,2,&ast; Martin Ntambi Kaddumukasa,1,4,&ast; Jennifer B Levin,5,&ast; Carolyn Harmon Still,6,&ast; Christopher J Burant,7,&ast; Avani C Modi,8,&ast; Elly T Katabira,2,&ast; Martha Sajatovic5,&ast; 1Department of Nursing, College of Health Sciences, Makerere University, Kampala, Uganda; 2Department of Medicine, School of Medicine, College of Health Sciences, Makerere University, Kampala, Uganda; 3Department of Nursing, Mbarara University of Science and Technology, Mbarara, Uganda; 4Department of Medicine, Mulago Hospital, Kampala, Uganda; 5Neurological and Behavioral Outcomes Center, University Hospitals Cleveland Medical Center & Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, OH, 44106, USA; 6Louis Stokes VA Medical Center, Geriatric Research Education, and Clinical Center, Cleveland, OH, 44106, USA; 7Frances Payne Bolton School of Nursing, Case Western Reserve University, Cleveland, OH, 44106, USA; 8Cincinnati Children, S Hospital Medical Center, Cincinnati, Ohio, USA&ast;These authors contributed equally to this workCorrespondence: Scovia Nalugo Mbalinda, Email snmbalinda@gmail.comBackground: People of all ages are affected by epilepsy, a prevalent chronic brain illness that is primarily found in underdeveloped nations. It is very necessary to implement epilepsy self-management techniques to support individuals with epilepsy in order to impact outcomes related to epilepsy. The purpose of this 2-site randomised controlled experiment is to investigate this further, based on encouraging preliminary evidence.Methods: A total of 188 adult people with epilepsy (PWE) attending the neurology clinics at Mulago and Mbarara hospitals and consent to participate in the study will be recruited. They will be randomised into intervention versus enhanced treatment control (eTAU) study groups. The intervention group will receive 12-week “intensive” educational sessions and a 12-week remotely accessed telephone follow-up stage. The controls will continue in their usual care supplemented by written materials on epilepsy in their preferred language and tailored to the reading level of most patients at the clinic. SMART-U consists of 2 main components: a 12-week “intensive” group format stage and a 12-week remotely accessed telephone follow-up stage. SMART-U will be assessed for acceptability, fidelity, and efficacy compared to eTAU. The primary study outcome is the mean change in cumulative past 24-week seizure frequency (24 weeks prior to the study baseline compared to the 24-week follow-up). Seizure frequency will be via self-report with corroboration by family/support system informants whenever possible. Participants will self-report the seizure frequency (numeric count) that they experienced between baseline and 13 weeks and again between 13 and 24 weeks, and the mean change from baseline to 24 weeks in QOL.Discussion: The curriculum-guided Self-Management intervention for Reducing The epilepsy burden among Ugandans (SMART-U) program is anticipated to reduce the epilepsy burden seizure frequency and improve other health outcomes, including depression, functional status and health resource use.Trial Registration Number (TRN): NCT06139198.Date of registration: November142023.Keywords: self-management, epilepsy, targeted management, intervention

Ya-Qing Lin,1 Na Li,2 Yan-Li Wu,1 Jin-Bao Ma,3 Hai-Nv Gao,1 Xuan Zhang4 1Key Laboratory of Artificial Organs and Computational Medicine in Zhejiang Province, Shulan (Hangzhou) Hospital Affiliated to Shulan International Medical College, Zhejiang Shuren University, Hangzhou, People’s Republic of China; 2Zhejiang Provincial General Hospital of the Chinese People’s Armed Police Force, Hangzhou, Zhejiang, People’s Republic of China; 3Department of Drug-Resistance Tuberculosis, Xi’an Chest Hospital, Xi’an, People’s Republic of China; 4State Key Laboratory for Diagnosis and Treatment of Infectious Diseases, National Clinical Research Center for Infectious Diseases, National Medical Center for Infectious Diseases, Collaborative Innovation Center for Diagnosis and Treatment of Infectious Diseases, The First Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou, Zhejiang, People’s Republic of ChinaCorrespondence: Xuan Zhang, State Key Laboratory for Diagnosis and Treatment of Infectious Diseases, National Clinical Research Center for Infectious Diseases, National Medical Center for Infectious Diseases, Collaborative Innovation Center for Diagnosis and Treatment of Infectious Diseases, The First Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou, Zhejiang, People’s Republic of China, Tel/Fax +86-571-87236479, Email zhangxuanxz@zju.edu.cn Hai-Nv Gao, Key Laboratory of Artificial Organs and Computational Medicine in Zhejiang Province, Shulan (Hangzhou) Hospital Affiliated to Shulan International Medical College, Zhejiang Shuren University, Hangzhou, People’s Republic of China, Tel +86-571-56757279, Email hainv.gao@shulan.comPurpose: There is a lack of real-world data on the epidemiology, clinical manifestations, treatment effects, and prognosis of coronavirus disease 2019 (COVID-19) in patients with B-cell non-Hodgkin lymphoma (B-NHL). This study aimed to investigate the clinical features and prognostic factors of COVID-19 in patients with B-NHL.Patients and Methods: This study included individuals diagnosed with B-NHL who were also diagnosed with COVID-19 and hospitalized. A retrospective analysis was conducted, and univariate and multivariate logistic regression were used to identify independent factors affecting the duration of the positive-to-negative transition of COVID-19 nucleic acid test results and prognoses. Receiver operating characteristic curves were used to assess diagnostic accuracy and determine the optimal threshold.Results: Among 80 patients with COVID-19 and B-NHL, relapsed or refractory lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) accounted for 13.8% and 65% of cases, respectively. The mean age was 60.4 ± 13.0 years, and 50% of patients were women. The median duration of the positive-to-negative transition was 14 days (interquartile range [IQR], 17.2), and the median hospitalization duration was 12 days (IQR, 13). The rate of severe disease was 26.25%, and the 28-day mortality rate was 10.00%. Univariate and multivariate logistic regression analyses revealed that pathological classification of B-NHL, infection with COVID-19 within 3 months after the last dose of anti-CD20 monoclonal antibodies, and corticosteroid use were independent factors associated with a prolonged duration of the positive-to-negative transition. Compared with patients with DLBCL or FL and COVID-19, patients with B-NHL had longer nucleic acid test transition durations and higher rates of severe disease and mortality.Conclusion: In patients with B-NHL, infection with COVID-19 within 3 months after treatment with anti-CD20 monoclonal antibodies prolonged the positive-to-negative transition of nucleic acid test results and increased the risks of severe disease and 28-day mortality. Treatment with corticosteroids further prolonged this transition.Keywords: COVID-19 infection, B-cell non-Hodgkin lymphoma, clinical features, prognosis

Immaculate Mandera,1 Geoffrey Ayebazibwe,2 Alex Tumusiime,1 Topher Byamukama,3 Valence Mfitumukiza,1 John Bosco Tamu Munezero,1 Timothy Nduhukire,4 Everd B Maniple3 1Department of Nursing Sciences, Kabale University, Kampala, Uganda; 2Department of Pharmacology, Kabale University, Kampala, Uganda; 3Department of Community Health, Kabale University, Kampala, Uganda; 4Department of Pediatrics and Child health, Kabale University, Kampala, UgandaCorrespondence: Immaculate Mandera, Email imandera@kab.ac.ugBackground: Globally, > 1.1 million children had tuberculosis (TB) and > 214,000 died in 2022. The integration of pediatric TB screening should help in the identification and management of cases among children attending clinics at entry points. This study aimed to establish the extent of integrating pediatric TB screening into mainstream childcare activities and the factors affecting integration of TB screening among children.Methods: A cross-sectional design using both quantitative and qualitative methods. Simple random sampling was used to select and observe 40 participants for integration of TB screening in the routine assessment of children. Twenty key informants were interviewed and two focus group discussions conducted on the integration of pediatric TB screening.Results: Of the 302 children assessed, only 41.1% underwent pediatric TB screening integrated in their assessment. A binary logistic regression model using Wald chi-square showed that a cadre having worked at outpatient department (OPD) and young child clinic (YCC) significantly affected integration, with a p-value of 0.002 and 95% CI (1.040– 1.152) and a p-value of 0.002 and 95% CI (1.000– 1.519). Participants who had 3 to 5 years in service were 7.05 times more likely to integrate pediatric TB screening at the OPD and Cadres who had over 6 years in service were 6.32 times more likely at the YCC. Being a nurse or a midwife was associated with an increased likelihood of integrating pediatric tuberculosis screening. Knowledge, skills, and confidence gaps in screening and assessing for tuberculosis in children among staff and lack of necessary logistics were identified barriers.Conclusion: The integration of pediatric TB screening in routine assessments at the OPD/YCC was low. Focus more on HC IIIs to improve health workers’ involvement and capacity to integrate TB screening at entry points in health facilities and provide logistics.Keywords: Pediatric, tuberculosis, integration and screening

Joo Sung Shim,1 Youhyun Kim,1 Taeho Yuh,1 Jii Bum Lee,2 Hye Ryun Kim,2 Min Hee Hong,2 Byoung Chul Cho,2 Sun Min Lim2 1Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Republic of Korea; 2Division of Medical Oncology, Department of Internal Medicine, Yonsei Cancer Center, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Republic of KoreaCorrespondence: Sun Min Lim, Division of Medical Oncology, Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine, Seoul, 03722, Republic of Korea, Tel +82-2-2228-1946 ; +82-10-2520-3969, Email Limlove2008@yuhs.acPurpose: Small-cell lung cancer (SCLC) accounts for approximately 10– 15% of all lung cancers and is characterized by a high recurrence rate, early metastasis, and poor prognosis. Before the FDA approved lurbinectedin for SCLC that progressed on or after platinum-based chemotherapy in 2020, topotecan was the sole second-line option associated with hematological toxicities and modest efficacy. Lurbinectedin received conditional approval in Korea in September 2022 for metastatic SCLC progression, with the same indications. Real-world data on its efficacy remains scarce owing to its recent implementation.Patients and Methods: Patients with metastatic SCLC who progressed on or after first-line therapy (n = 51) at Yonsei Cancer Center, Seoul, received lurbinectedin at 3.2 mg/m². Efficacy data, including tumor response, progression, survival, and demographics, were recorded.Results: A total of fifty-one patients received lurbinectedin between April 2023 and March 2024, with thirty-four patients being eligible for the assessment. At diagnosis, approximately one-third of the patients were female, 3% had a poor performance status with an Eastern Cooperative Oncology Group Performance Score (ECOG PS ≥ 2), and the median age was 68. Most patients (80%) had extensive disease. Overall objective response rate (ORR) and disease control rate (DCR) were 20% and 47%, respectively. The median progression-free survival (PFS) was 2.8 months, and the median overall survival (OS) was 3.3 months. Never smokers showed prolonged OS compared with current/former smokers (Smokers; 3.0 vs 7.3 months). Common adverse effects were nausea (53%), loss of appetite (24%), general weakness (18%), anemia (29%), neutropenia (12%), dizziness (6%), alopecia (6%), thrombocytopenia (3%), and pneumonia (3%). Overall, 24% of the patients experienced grade ≥ 3 adverse events (AEs), with the most common being anemia (9%) and neutropenia (9%).Conclusion: Real-world data suggest that lurbinectedin is a viable option for patients with SCLC who have progressed on or after platinum-based chemotherapy.Keywords: SCLC, lurbinectedin, real-world evidence, second line

Pierre Louis Bernard,1 Xavier de la Tribonniere,2 Alessandra Pellecchia,2 Lucie Gamon,3 Fanchon Herman,3 Marie-Christine Picot,3 Nathalie J Raffort,4 Thierry Paillard,5 Jean-Baptiste Robiaud,6 Gregory Ninot,7 Jean Bousquet,8 Hubert Blain6 1Euromov Digital Health in Motion, Université de Montpellier, IMT Mines d’Ales, France; 2Transversal Patient Education Unit (UTEP), University Hospital of Montpellier, Montpellier, France; 3Centre d’Investigation Clinique 1411, University Hospital of Montpellier, Montpellier, France; 4Balaruc-les-bains balneotherapy centre, Balaruc-les-bains, France; 5Movement, Balance, Performance and Health Laboratory, University of Pau and Pays de l’Adour, Tarbes, France; 6Department of Geriatrics, University of Montpellier, Montpellier, France; 7Desbrest Institute of Epidemiology and Public Health UMR 1318 Inserm - University of Montpellier, Montpellier, France; 8Institute of Allergology, Charite - Universitätsmedizin Berlin, Berlin, GermanyCorrespondence: Hubert Blain, Email h-blain@chu-montpellier.frBackground: The effects on gait and posture of balneotherapy in fallers are unknown. We assessed the effects on physical functioning and fear of falling of a balneotherapy program alone or combined with a physical activity and educational program in older adult fallers.Methods: A multicenter randomized controlled trial enrolled patients aged 65 or older referred to a 3-week balneotherapy program, and screened for risk of falling (a history of falls in the last year and a timed up and go test or a five chair rising test > 12 sec or a 4-meter walk test > 4 sec). In addition to balneotherapy, patients had either no intervention (controls) or twelve 60-minute sessions of physical activity including 15 minutes of health education and three 90-minute sessions of an educational program (intervention).Results: There were 118 control and 105 intervention patients. The balneotherapy program alone had a clinically significant effect on (i) the grip strength, (ii) the five chair rising test, (iii) the 4-meter walk test, and (iv) the short physical performance battery (Cohen’s d 0.29– 0.46). It had no effect on (i) the maximum time stood on one foot, and (ii) the timed up and go test. Furthermore, it worsened the falls efficacy scale (d = 0.27). Adding a physical activity and educational program significantly improved (i) the time stood on one foot (Cohen’s d =− 0.34), and (ii) the timed up and go test (d=- 0.44), (iii) and reduced the concern about falling (Falls Efficacy scale, d=− 0.25), and (iv) the fear of falling (d=− 0.34).Conclusion: Older patients referred to a balneotherapy program and at high risk of falling when screened at the entrance of the center should be offered an additional physical and educational program to further improve the functional effects of balneotherapy on the timed up and go test, balance, and the fear of falling.Keywords: balneotherapy, falls, physical activity, educational program, fear of falling, physical performances

Continued methodological advances have enabled numerous statistical approaches for the analysis of summary statistics from genome-wide association studies. Genetic correlation analysis within specific regions enables a new strategy for identifying pleiotropy. Genomic regions with significant ‘local’ genetic correlations can be investigated further using state-of-the-art methodologies for statistical fine-mapping and variant colocalisation. We explored the utility of a genome-wide local genetic correlation analysis approach for identifying genetic overlaps between the candidate neuropsychiatric disorders, Alzheimer’s disease (AD), amyotrophic lateral sclerosis (ALS), frontotemporal dementia, Parkinson’s disease, and schizophrenia. The correlation analysis identified several associations between traits, the majority of which were loci in the human leukocyte antigen region. Colocalisation analysis suggested that disease-implicated variants in these loci often differ between traits and, in one locus, indicated a shared causal variant between ALS and AD. Our study identified candidate loci that might play a role in multiple neuropsychiatric diseases and suggested the role of distinct mechanisms across diseases despite shared loci. The fine-mapping and colocalisation analysis protocol designed for this study has been implemented in a flexible analysis pipeline that produces HTML reports and is available at: https://github.com/ThomasPSpargo/COLOC-reporter.

Dan-Dan Li,1,&ast; Xue Yang,1,&ast; Yang Yang,2,&ast; Li-Hua Zhao,1 Tian-Tian Zhang,3 Yi-Nan Wang,1 Jian-Bin Su,1 Li-Hua Wang,4 Hai-Yan Shi3 1Department of Endocrinology, Affiliated Hospital 2 of Nantong University, and First People’s Hospital of Nantong City, Nantong, 226006, People’s Republic of China; 2Department of General Practice, Affiliated Hospital 2 of Nantong University, and First People’s Hospital of Nantong City, Nantong, 226006, People’s Republic of China; 3Department of Hepatobiliary Surgery, Affiliated Hospital 2 of Nantong University, and First People’s Hospital of Nantong City, Nantong, 226006, People’s Republic of China; 4Department of Nursing, Affiliated Hospital 2 of Nantong University, and First People’s Hospital of Nantong City, Nantong, 226006, People’s Republic of China&ast;These authors contributed equally to this workCorrespondence: Li-Hua Wang, Department of Nursing, Affiliated Hospital 2 of Nantong University, and First People’s Hospital of Nantong City, Nantong, 226006, People’s Republic of China, Email wlh512512@163.com Hai-Yan Shi, Department of Hepatobiliary Surgery, Affiliated Hospital 2 of Nantong University, and First People’s Hospital of Nantong City, Nantong, 226006, People’s Republic of China, Email 1198827119@qq.comBackground: Physical activity (PA) exerts an important influence on glycemic control in type 2 diabetes (T2D) patients. Alterations in body composition in patients with T2D may be involved in the overall pathophysiologic process, but PAs and alterations in body composition have been poorly studied.Methods: A total of 615 patients with T2D were selected by convenient sampling. The patients were investigated with the International Physical Activity Questionnaire (IPAQ-S). Moreover, biochemical indices were collected, and the progression of the body composition of the subjects was determined via dual-energy X-ray absorptiometry (DXA). The variables included lumbar bone mineral density (LSBMD), femoral neck bone mineral density (FNBMD), hip bone mineral density (HBMD), whole-body bone mineral density (TBMD), limb skeletal muscle mass index (ASMI), whole-body fat percentage (B-FAT) and trunk fat percentage (T-FAT). Moreover, the levels of physical activity (high level of physical activity [H-PA], medium level of physical activity [M-PA] and low level of physical activity [L-PA]) were divided into three groups to analyze the changes in patient body composition with changes in physical activity level.Results: One-way analysis of variance showed that β-CTX, TP1NP, HbA1c, B-FAT and T-FAT increased significantly (p< 0.05), while 25(OH)D, LSBMD, FNBMD, HBMD, TBMD and ASMI decreased significantly (p< 0.001) with the decrease of physical activity. However, there was no significant difference in serum lipids between lnHOMA-ir and lnHOMA-β (p> 0.05). Multiple linear regression model was established to gradually adjust for clinical confounding factors. It was found that physical activity level was independently positively correlated with LSBMD, FNBMD, HBMD, TBMD, and ASMI, and was independently negatively correlated with B-FAT and T-FAT in patients with type 2 diabetes.Conclusion: A lack of physical activity is an independent risk factor for decreased bone mineral density, decreased skeletal muscle content and increased fat content in patients with T2D.Keywords: type 2 diabetes, physical activity, body composition, correlation

Xiao-Dong Huang,1,&ast; Jia-Bao Chen,2,&ast; Xiao-Yun Dong,1 Wei-Long Wang,1 Jin Zhou,1 Zhen-Feng Zhou1 1Department of Anesthesiology, Hangzhou Women’s Hospital (Hangzhou Maternity and Child Health Care Hospital, Hangzhou First People’s Hospital Qianjiang New City Campus, Zhejiang Chinese Medical University), Hangzhou, People’s Republic of China; 2Department of Anesthesiology, Zhejiang Provincial People’s Hospital (People’s Hospital of Hangzhou Medicine College), Hangzhou, People’s Republic of China&ast;These authors contributed equally to this workCorrespondence: Zhen-Feng Zhou, Department of Anesthesiology, Hangzhou Women’s Hospital (Hangzhou Maternity and Child Health Care Hospital, Hangzhou First People’s Hospital Qianjiang New City Campus, Zhejiang Chinese Medical University), Hangzhou, 310008, People’s Republic of China, Tel +86-571-56005077, Email zhenfeng9853@163.comPurpose: This study aimed to investigate the influence of fentanyl on the effective dose of remimazolam-induced sedation in elderly female patients undergoing general anesthesia.Patients and Methods: Sixty female patients aged 65– 80 years undergoing selective general anesthesia were randomized into two groups: Group R+F received an initial dose of remimazolam (7.5 mg) with fentanyl (1 μg/kg), while Group R received remimazolam alone. Dosing adjustments (± 2.5 mg) were made based on the response of the preceding patient using the up-and-down allocation technique. The ED50 and ED95 were calculated using a sequential formula and probit regression. Probit regression was also used to assess the relative potency of remimazolam between groups. Sedation levels were evaluated using the Modified Observer’s Assessment of Alertness/Sedation (MOAA/S) scale.Results: The ED50 for remimazolam was significantly lower in Group R+F compared to Group R (p= 0.007). Probit regression estimated the ED50 and ED95 values for Group R+F at 4.878 mg (95% CI, 3.845– 5.859) and 8.184 mg (95% CI, 6.636– 13.546), respectively. In contrast, Group R demonstrated ED50 and ED95 values of 6.733 mg (95% CI, 5.533– 8.068) and 11.298 mg (95% CI, 9.101– 19.617), respectively.Conclusion: This study provides compelling evidence that the administration of 1 μg/kg of fentanyl significantly reduces the required sedative dose of remimazolam by approximately 30% during induction in elderly patients. Importantly, the concomitant use of 1 μg/kg of fentanyl does not increase the risk of adverse effects such as hypotension, respiratory depression.Keywords: remimazolam, fentanyl, effective dose, elderly

Summary Background: Malaria remains one of the most common threats to child survival in Nigeria. Chloroquine (CQ) is the first line drug of choice against uncomplicated malaria. In view of reports indicating an increasing resistance of P. falciparum to CQ, a regular surveillance of malaria therapy requires constant evaluation of its efficacy and that of suitable alternatives. Objective: To compare the current efficacy of CQ with that of sulphadoxine/pyrimethamine (SP) in the treatment of P falciparum infection in Plateau State. Patients and Methods: Using a 14-day protocol, an open randomized study of the efficacy of CQ and SP in the treatinent of uncomplicated P. falciparum infection was conducted in 109 febrile children under five years of age in the Barkin Ladi Local Government Area of Plateau State. Adequate clinical response (ACR), adequate clinical and parasitological response (ACPR) and clinical efficacy (CE) were assessed in the two treatment groups. Results: Out of the 708 children screened for P. falciparum parasitaemia, 378 (53.4 percent) tested positive. One hundred and nine of the 115 children who qualified for enrollment, completed the study. Fifty-four and 55 children received CQ and SP, respectively. The mean (SD) duration of illness before presentation at the hospital was 1.5 (0.71) days. The means of age, temperature, packed cell volume and parasite counts on admission to the study were similar in the two treatment groups. Thirty-nine (75 percent) of the 52 children who received CQ, and in respect of whom the data was complete, attained clinical cure compared to 52 (94.5 percent) of 55 children on SP (p=0.013). Twenty-seven (51.9 percent) of 52 children treated with CQ versus 48 (87.3 percent) of 55 children on SP achieved adequate clinical and parasitological cure (p=0.00010). Thirty (57.7 percent) of 52 children on CQ versus 48 (87.3 percent) of 55 children who received SP were clinically cured (p = 0.0012). Failure to achieve fever clearance by day 14 was noted in eight (16.7 percent) of 48 children on CQ against four (7.3 percent) of 55 children on SP. Conclusion: Although both drugs fell short of a hundred percent cure rate, CQ performed less creditably than SP in the treatment of uncomplicated malaria. There appears to be an urgent need to seek other effective alternative first-line anti-malarial drugs in the country.

Summary : Eighty-two (87 per cent) of the 94 cases of post-neonatal tetanus patients seen in the department of paediatrics, University College Hospital, Ibadan, over an 11-year period were aged five years and above. Per sistent occurrence of this preventable condition for which an effective vaccine is available indicates deficiencies in the health system of the country. Although, a case fatality rate of 12 per cent com pared favourably with those of centres employing more sophisticated treatment modalities, mor bidity was high with patients spending an average of 23 days (range 3 to 76 days) in hospital. Al though no reliable record of tetanus immunization was obtained in 37 of the patients, 34, 8 and 15 patients received doses of DPT immunization of 0, 1 – 2 and 3, respectively, during infancy. No patient had tetanus toxoid (TT) administered after infancy. The findings indicate that the current Expanded Programme on Immunisation (EPI) recommended by the WHO for developing coun tries, of which three doses of DPT are given during infancy with no provision for booster doses, is inadequate for tetanus prevention during childhood. It is suggested that a clause be added to the EPI schedule, advising two extra doses of TT between ages four to six years and 11 to 12 years (entry into primary school and secondary school, respectively) for all children. In order to ensure compli ance, these booster doses of TT could be made prerequisites for entry into these schools.

Emmanuel Munyaneza,1 Belson Rugwizangoga,1,2 Emmanuel Rusingiza,1,2 Jean Berchmans Niyibizi,2 Simon Rutayisire Kanyandekwe,1 Jean Claude Byiringiro,1,2 Florence Masaisa1,2 1Clinical Education and Research Division, University Teaching Hospital of Kigali, Kigali, Rwanda; 2School of Medicine and Health Sciences, University of Rwanda, Kigali, RwandaCorrespondence: Emmanuel Munyaneza, Clinical Education and Research Division, University Teaching Hospital of Kigali (CHUK), KN 4 Avenue (Avenue de la Paix), P. O. Box 655, Kigali, Rwanda, Email emmanuel.munyaneza@chuk.rw; emamunyaneza@gmail.comBackground: Continuous professional development (CPD) is an important pillar in healthcare service delivery. Health professionals at all levels and disciplines must continuously update their knowledge and skills to cope with increasing professional demands in the context of a continuously changing spectrum of diseases. This study aimed to assess the CPD programs available in healthcare facilities (HFs) in Rwanda.Methodology: Semi-structured interviews were conducted using purposive sampling. Accordingly, the respondents belonged to different categories of health professionals, namely nurses, midwives, laboratory technicians, pharmacists, general practitioners, and specialist doctors. Thirty-five participants from district, provincial, and national referral hospitals were interviewed between September and October 2020. A thematic analysis was conducted using Atlas ti.7.5.18, and the main findings for each theme were reported as a narrative summary.Results: The CPD program was reported to be available, but not for all HPs and HFs, because of either limited access to online CPD programs or limited HF leaders. Where available, CPD programs have sometimes been reported to be irrelevant to health professionals and patients’ needs. Furthermore, the planning and implementation of current CPD programs seldom involves beneficiaries. Some HFs do not integrate CPD programs into their daily activities, and current CPD programs do not accommodate mentorship programs. The ideal CPD program should be designed around HPs and service needs and delivered through a user-friendly platform. The motivators for HPs to engage in CPD activities include learning new things that help them improve their healthcare services and license renewal.Conclusion: This study provides an overview of the status and perceptions of the CPD program in HFs in Rwanda and provides HPs’ insights on the improvements in designing a standardized and harmonized CPD program in Rwanda.Keywords: continuous professional development, healthcare professionals, program, Rwanda

Sang-Soo Kim,1,2 Manish Moghe,1 Antonina Rait,1 Kathryn Donaldson,1 Joe B Harford,2 Esther H Chang1 1Department of Oncology, Lombardi Comprehensive Cancer Center, Georgetown University Medical Center, Washington, DC, USA; 2SynerGene Therapeutics, Inc, Potomac, MD, USACorrespondence: Esther H Chang, Lombardi Comprehensive Cancer Center, Georgetown University, 3970 Reservoir Road N.W., Research Building E420, Washington, DC, 20057, USA, Email change@georgetown.eduPurpose: Atypical teratoid rhabdoid tumor (ATRT) is a deadly, fast-growing form of pediatric brain cancer with poor prognosis. Most ATRTs are associated with inactivation of SMARCB1, a subunit of the chromatin remodeling complex, which is involved in developmental processes. The recent identification of SMARCB1 as a tumor suppressor gene suggests that restoration of SMARCB1 could be an effective therapeutic approach.Methods: We tested SMARCB1 gene therapy in SMARCB1-deficient rhabdoid tumor cells using a novel tumor-targeted nanomedicine (termed scL-SMARCB1) to deliver wild-type SMARCB1. Our nanomedicine is a systemically administered immuno-lipid nanoparticle that can actively cross the blood-brain barrier via transferrin receptor-mediated transcytosis and selectively target tumor cells via transferrin receptor-mediated endocytosis. We studied the antitumor activity of the scL-SMARCB1 nanocomplex either as a single agent or in combination with traditional treatment modalities in preclinical models of SMARCB1-deficient ATRT.Results: Restoration of SMARCB1 expression by the scL-SMARCB1 nanocomplex blocked proliferation, and induced senescence and apoptosis in ATRT cells. Systemic administration of the scL-SMARCB1 nanocomplex demonstrated antitumor efficacy as monotherapy in mice bearing ATRT xenografts, where the expression of exogenous SMARCB1 modulates MYC-target genes. scL-SMARCB1 demonstrated even greater antitumor efficacy when combined with either cisplatin-based chemotherapy or radiation therapy, resulting in significantly improved survival of ATRT-bearing mice.Conclusion: Collectively, our data suggest that restoring SMARCB1 function via the scL-SMARCB1 nanocomplex may lead to therapeutic benefits in ATRT patients when combined with traditional chemoradiation therapies. Keywords: lipid nanoparticle, nanodelivery, SMARCB1, gene therapy, atypical teratoid rhabdoid tumor

Melanie Gauthier,1,2 Julien Pierson,3 David Moulin,1 Manon Mouginot,1 Valerie Bourguignon,1 Wassim Rhalloussi,1 Jean-Baptiste Vincourt,1 Dominique Dumas,1 Danièle Bensoussan,1,2 Pascal Chastagner,1,4 Cédric Boura,3 Veronique Decot1,2 1CNRS UMR 7365 IMoPA, Université de Lorraine, Nancy, France; 2Cell Therapy and Tissue Bank Unit, Nancy University Hospital, Vandoeuvre-Les-Nancy, France; 3CNRS UMR7039 CRAN, Université de Lorraine, Nancy, France; 4Pediatric Oncology Department, Nancy University Hospital, Vandoeuvre-Les-Nancy, FranceCorrespondence: Veronique Decot, CNRS UMR 7365, IMoPA, Campus Brabois Santé, 9 av de la foret de Haye, Vandoeuvre-Les-Nancy, 54000, France, Tel +0033 – 649574720, Email veronique.decot@univ-lorraine.frPurpose: Medulloblastoma (MB) is the most prevalent paediatric brain tumour. Despite improvements in patient survival with current treatment strategies, the quality of life of these patients remains poor owing to the sequelae and relapse risk. An alternative, or, in addition to the current standard treatment, could be considered immunotherapy, such as Natural Killer cells (NK). NK cells are cytotoxic innate lymphoid cells that play a major role in cancer immunosurveillance. To date, the mechanism of cytotoxicity of NK cells, especially regarding the steps of adhesion, conjugation, cytotoxic granule polarisation in the cell contact area, perforin and granzyme release in two and three dimensions, and therapeutic efficacy in vivo have not been precisely described.Materials and Methods: Each step of NK cytotoxicity against the three MB cell lines was explored using confocal microscopy for conjugation, Elispot for degranulation, flow cytometry, and luminescence assays for target cell necrosis and lysis and mediators released by cytokine array, and then confirmed in a 3D spheroid model. Medulloblastoma-xenografted mice were treated with NK cells. Their persistence was evaluated by flow cytometry, and their efficacy in tumour growth and survival was determined. In addition, their effects on the tumour transcriptome were evaluated.Results: NK cells showed variable affinities for conjugation with MB target cells depending on their subgroup and cytokine activation. Chemokines secreted during NK and MB cell co-culture are mainly associated with angiogenesis and immune cell recruitment. NK cell cytotoxicity induces MB cell death in both 2D and 3D co-culture models. NK cells initiated an inflammatory response in a human MB murine model by modulating the MB cell transcriptome.Conclusion: Our study confirmed that NK cells possess both in vitro and in vivo cytotoxic activity against MB cells and are of interest for the development of immunotherapy.Keywords: cancer, medulloblastoma, immune cells, adoptive transfer

Sai-Hong Ignatius Ou,1 Xiuning Le,2 Misako Nagasaka,1 Thanyanan Reungwetwattana,3 Myung-Ju Ahn,4 Darren WT Lim,5 Edgardo S Santos,6 Elaine Shum,7 Sally CM Lau,7 Jii Bum Lee,8 Antonio Calles,9 Fengying Wu,10 Gilberto Lopes,11 Virote Sriuranpong,12 Junko Tanizaki,13 Hidehito Horinouchi,14 Marina C Garassino,15 Sanjay Popat,16 Benjamin Besse,17 Rafael Rosell,18 Ross A Soo19 1University of California Irvine School of Medicine, Chao Family Comprehensive Cancer Center, Orange, CA, USA; 2University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA; 3Division of Medical Oncology, Department of Medicine, Faculty of Medicine, Ramathibodi Hospital, Mahidol University, Bangkok, Thailand; 4Department of Hematology and Oncology, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Republic of Korea; 5Duke-NUS School of medicine, National Cancer Center Singapore, Republic of Singapore; 6Charles E. Schmidt College of Medicine, Florida Atlantic University, Boca Raton, FL, 33431, USA; 7NYU Langone Perlmutter Cancer Center, NY, NY, USA; 8Yonsei Cancer Center Yonsei University, Seoul, Republic of Korea; 9Department of Medicine, Division of Medical Oncology, Early Drug Development and Phase I Unit, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid, 28007, Spain; 10Shanghai Chest hospital, Tongji University School of Medicine, Shanghai, People’s Republic of China; 11Department of Medicine, Division of Medical Oncology, Sylvester Comprehensive Cancer Center at the University of Miami and the Miller School of Medicine, Miami, FL, 33136, USA; 12Chulalongkorn University, King Chulalongkorn Memorial Hospital, Bangkok, Thailand; 13Department of Medicine, Kindai University School of Medicine, Osaka, Japan; 14Department of Thoracic Oncology, National Cancer Center Hospital Tokyo, Tokyo, Japan; 15Department of Medicine, Division of Medical Oncology-Hematology, University of Chicago Medicine, Chicago, IL, USA; 16Royal Marsden Hospital, London, Imperial College, London, UK; 17Gustave Roussy Cancer Campus, Villejuif, France; Paris-Saclay University, Orsay, France; 18Department of Hematology-Oncology, National University Cancer Institute, National University Hospital Singapore, Republic of Singapore; 19IOR, Quirón-Dexeus University Institute; ICO, Catalan Institute of Oncology; IGTP, Germans Trias i Pujol Research Institute, Barcelona, SpainCorrespondence: Sai-Hong Ignatius Ou, University of California School of Medicine, Department of Medicine, Division of Hematology-Oncology, Chao Family Comprehensive Cancer Center, 200 South Manchester Avenue, Suite 400, Orange, CA, 92868, USA, Tel +1 714-456-5153, Fax +1 714-456-2242, Email Siou@hs.uci.eduAbstract: The year 2024 is the 20th anniversary of the discovery of activating epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations in non-small cell lung cancer (NSCLC). Since then, tremendous advances have been made in the treatment of NSCLC based on this discovery. Some of these studies have led to seismic changes in the concept of oncology research and spurred treatment advances beyond NSCLC, leading to a current true era of precision oncology for all solid tumors. We now routinely molecularly profile all tumor types and even plasma samples of patients with NSCLC for multiple actionable driver mutations, independent of patient clinical characteristics nor is profiling limited to the advanced incurable stage. We are increasingly monitoring treatment responses and detecting resistance to targeted therapy by using plasma genotyping. Furthermore, we are now profiling early-stage NSCLC for appropriate adjuvant targeted treatment leading to an eventual potential “cure” in early-stage EGFR+ NSCLC which have societal implication on implementing lung cancer screening in never-smokers as most EGFR+ NSCLC patients are never-smokers. All these advances were unfathomable in 2004 when the five papers that described “discoveries” of activating EGFR mutations (del19, L858R, exon 20 insertions, and “uncommon” mutations) were published. To commemorate this 20th anniversary, we assembled a global panel of thoracic medical oncology experts to select the top 20 papers (publications or congress presentation) from the 20 years since this seminal discovery with December 31, 2023 as the cutoff date for inclusion of papers to be voted on. Papers ranked 21 to 30 were considered “honorable mention” and also annotated. Our objective is that these 30 papers with their annotations about their impact and even all the ranked papers will serve as “syllabus” for the education of future thoracic oncology trainees. Finally, we mentioned potential practice-changing clinical trials to be reported. One of them, LAURA was published online on June 2, 2024 was not included in the list of papers to be voted on but will surely be highly ranked if this consensus survery is performed again on the 25th anniversay of the discovery EGFR mutations (i.e. top 25 papers on the 25 years since the discovery of activating EGFR mutations).Keywords: EGFR mutations, expert panel, top 20 papers, 20th anniversary, NSCLC

Background and Aim: Osteoporosis significantly compromises the quality of life of postmenopausal women. There are DALY (Disability-Adjusted Life Years) losses for postmenopausal women who suffer from osteoporosis. Therefore, this study was taken up with the objective to determine prevalence of osteopenia and osteoporosis among postmenopausal women and to study the association of their anthropometric parameters and lifestyle factors with their bone mineral density (BMD). To study the determinants of BMD among postmenopausal women with special reference to anthropometric and lifestyle factors in an urban slum. Materials and Methods: A community-based, cross-sectional study was conducted in an urban slum of Mumbai. The study was conducted among 148 postmenopausal women. BMD of the study group was measured using portable, noninvasive Calcaneum Ultrasound Bone Densitometer, and T-score reading was noted. Lifestyle factors and dietary habits were assessed through a prestructured, validated questionnaire. Body mass index (BMI) was calculated with a standard procedure. No trial was conducted in the study. Statistical Package for Social Sciences (version 20) was used for statistical analysis. Results: The prevalence of osteopenia among study participants was found to be 43.9% and that of osteoporosis was 12.8%. Their BMI was in the range of 16.44–39.18 kg/m2. Walking, stretching exercises, and yoga were the form of exercise being practiced by 29.1% of postmenopausal women. Conclusions: BMD was significantly associated with age, socioeconomic status, BMI, exercise, walking, and consumption of fruits. Negative correlation was found between duration since menopause and BMD T-score reading, which implied that duration since menopause had an inverse relationship with BMD.

Summary: The three types of severe anaemic crises recognised in sickle-cell anaemia (SCA) are aplastic, acute splenic sequestration and hyperhaemolytic. However, among 104 consecutive SCA cases admitted to the Children Emergency Ward of the University College Hospital, Ibadan with severe anaemic crises recently, were ten (9.6 percent) children who had mixed features and did not fall neatly into any of the three recognised categories. The distributions of the sex and admission haematocrits in these ten children with mixed' anaemic crises were similar to those of the 94 others with easily classified (pure) anaemic crises. However, using statistical test appropriate for the small numbers involved, Salmonella bacteraemia was significantly more common (5/10) among the patients with ‘mixed' anaemic crises than in those (5/94) with pure crises (P=0.0006). The relative risk of Salmonella bacteraemia in ‘mixed' crises was 9.4 times that among those with pure crises (95%CI=3.28-26.98). Although none of the “mixed cases died, compared with a mortality of 9.6 percent among the 'pure cases, the difference was not significant (P=0.42). Bacteraemia appears to be associated with mixed' indeterminate) anaemic crises in SCA. This finding suggests that such patients would benefit from appropriate antibiotic therapy.

Introdução: A doença hemolítica do feto e do recém-nascido (DHRN) caracteriza-se como a destruição dos glóbulos vermelhos através de anticorpos maternos transferidos por via transplacentária. Esses anticorpos se manifestam pela incompatibilidade do fator Rh entre a mãe e o feto. Ademais, a relevância do levantamento dos dados da doença é necessária para mostrar a importância da tipagem sanguínea e triagem de anticorpos reflexos desde a primeira consulta do pré-natal, com a finalidade de estabelecer o acompanhamento e tratamento imediatamente se o diagnóstico for realizado. Objetivo: Analisar internações por doença hemolítica do feto e do recém-nascido ocorridos em Santa Catarina em 2023. Material e: m étodos: Trata-se de um estudo ecológico, descritivo e quantitativo realizado em junho de 2024, utilizando dados do Sistema de Informações Hospitalares do SUS (SIH/SUS) disponíveis no TABNET/DATASUS e do Departamento de Análise Epidemiológica e Vigilância de Doenças Não Transmissíveis (DAENT). A pesquisa abrangeu as variáveis do ano de processamento; faixa etária; caráter de atendimento; sexo e óbitos ocorridos entre o período de janeiro de 2023 a dezembro de 2023 em Santa Catarina. Resultados: No estado de Santa Catarina, tivemos um total de 39 internações devido à doença hemolítica do recém-nascido em 2023. Ao analisar o gênero, houve 23 internações, todas de caráter urgente, da população masculina com destaque em Florianópolis e Timbó com 4 internações cada, os outros municípios apresentaram 1 ou nenhuma internação. Apenas 2 evoluíram para óbito, 1 no Vale do Itajaí e 1 no meio oeste e na serra catarinense. Em relação ao sexo feminino, representam 16 internações, 100% de caráter urgente, dos municípios afetados tivemos o destaque de Florianópolis e Criciúma com 2 internações cada, os outros contaram com apenas 1 ou nenhuma internação, e nenhum evoluiu para óbito. Discussão: Este estudo mostra a importância de realizar o diagnóstico precocemente e o tratamento eficaz, a fim de diminuir as internações e óbitos por DHRN, principalmente, em cidades como Florianópolis, Timbó e Criciúma que se destacaram com 6, 4 e 2 internações no ano de 2023, respectivamente. Ao explorar outros estudos é notável a carência do conhecimento por parte das gestantes e o atendimento ineficaz por parte dos profissionais da saúde. Outrossim, o custo de aproximadamente 603,31 reais por internação. Além disso, é indispensável a compreensão da incidência em locais que possuem destaque nas internações de DHRN, por meio da promoção de políticas públicas e distribuição recursos suficientes, com objetivo de evitar novos casos. Conclusão: A análise do número de internações por doença hemolítica do recém-nascido nesse intervalo de tempo revela que todos os casos foram em caráter de urgência. O predomínio encontra-se no sexo masculino, com maior concentração em Florianópolis e Timbó. O resultado demostra que os casos de óbitos foram somente no sexo masculino. Recomenda-se a realização de novos estudos que abordem outras variáveis sobre essa problemática, no sentido de contribuir e potencializar o diagnóstico e tratamento precoce, evitando uma internação de urgência caracterizada com maior gravidade.

Introdução: A aplasia eritrocitária pura (AEP) é uma síndrome que cursa com anemia, reticulocitopenia grave e ausência de precursores eritróides na medula óssea. Na sua forma adquirida, pode ser primária ou secundária, sendo a última, associada frequentemente com distúrbios autoimunes, linfoproliferativos, neoplasias sólidas, infecções e drogas. A abordagem terapêutica tem como base terapias imunossupressoras, sendo a ciclosporina A a medicação mais comprovadamente eficaz. Objetivo: Relatar um caso de uma paciente com Aplasia Eritrocitária Pura Secundária a Lúpus Eritematoso Sistêmico refratária a diversas linhas de tratamento. Relato de caso: Paciente feminina, 38 anos, com diagnóstico de Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) em uso de hidroxicloroquina e prednisona, procurou a Emergência do Hospital de Clínicas de Porto Alegre devido a quadro de fadiga intensa, tontura e dispneia com início há um mês, em piora progressiva. Apresentava-se em regular estado geral, hidratada, hipocorada, afebril, normotensa, taquicárdica e com sopro sistólico. Exames da admissão demonstravam hemoglobina 2,7 g/dL, leucócitos 20.000/mm3, segmentados 12.000/mm3, plaquetas 421.000/mm3, reticulócitos 1.700 μ/L (0,21%). Biópsia de medula óssea e mielograma evidenciando ausência de representante eritróides, sem anormalidade significativa nas demais linhagens. Apresentava parvovírus B19 não detectável, tomografia computadorizada de tórax sem evidência de timoma, FAN 1:1280 padrão nuclear pontilhado fino denso e Anti-DNA não reagente. Iniciado uso de prednisona 1 mg/kg/dia, sem resposta significativa. Introduzido ciclosporina, todavia, paciente não tolerou o uso da medicação devido a quadro de hipertensão, edema de membros inferiores e periorbital, com resolução após a suspensão da medicação. Introduzido ciclofosfamida posteriormente, tendo a paciente permanecido sem incremento nos níveis de hemoglobina. Foi realizado uso de imunoglobulina humana 2 g/kg em 2 dias, azatioprina e tacrolimus, respectivamente, mantendo refratariedade a todos os tratamentos instituídos e dependência transfusional frequente. Paciente desenvolveu sobrecarga de ferro secundária a múltiplas transfusões, necessitando fazer uso de quelante de ferro (Deferasirox). Discussão: A suspeita de aplasia eritrocitária pura deve ser considerada em pacientes com anemia isolada e reticulocitopenia acentuada e este caso ilustra a complexidade do manejo da AEP em pacientes com LES, devido à refratariedade a múltiplas terapias imunossupressoras e à necessidade de abordagens individualizadas. A sobrecarga de ferro por transfusões frequentes é um desafio adicional. O tratamento da AEP adquirida é desafiador, com respostas variáveis às terapias imunossupressoras, exigindo monitorização cautelosa. A AEP é uma condição multifacetada que requer uma abordagem diagnóstica e terapêutica abrangente. A identificação precisa da etiologia subjacente é crucial para direcionar o tratamento adequado e melhorar os resultados clínicos.

Objetivos: O linfoma de Hodgkin (LH) é uma neoplasia hematológica caracterizada pela proliferação clonal de linfócitos nos linfonodos, com a presença de células de Reed-Sternberg. A extensão e localização do tumor define o estadiamento da doença, que segue a classificação de Lugano. O trabalho teve como objetivo caracterizar o perfil clínico-epidemiológico, imunohistoquímico e de resposta ao tratamento de pacientes adultos com LH. Material e métodos: Foi realizado um estudo descritivo observacional retrospectivo, empregando coleta de dados de prontuários médicos de pacientes adultos com diagnóstico de LH entre os anos de 2006 e 2018 no Centro de Oncologia Osvaldo Leite do Hospital de Urgência de Sergipe. Em um questionário semiestruturado foram coletados dados referentes a: idade, sexo, data de nascimento, data do diagnóstico e início do tratamento, sintomas, imunohistoquímica e reposta ao tratamento. Resultados: Foram analisados 54 prontuários, dos quais foram excluídos 23 por falta de informações, restando 31 para o estudo. A média de idade foi de 30,9 anos (18-67), sendo 51,6% do sexo masculino. Os sinais e sintomas mais comuns foram linfonodomegalia (81,5%), tosse (18,5%) e perda de peso (18,5%). A imunohistoquímica apresentou positividade para Ki-67 (100%), PAX5 (100%), CD30 (93,5%), CD15 (89,2%) e CD20 (36,7%). O tempo médio entre o diagnóstico e início do tratamento foi de 40 dias (2-125). Vinte e dois (70,9%) pacientes responderam bem ao esquema terapêutico com doxorrubicina, bleomicina, vimblastina e dacarbazina (ABVD) e continuam em remissão completa (RC) até a presente data. Nove pacientes (25,8%) foram refratários ou apresentaram remissão parcial (RP) ao ABVD, sendo submetidos a outra(s) linha(s) de tratamento e aos imunobiológicos brentuximabe e nivolumabe. Três pacientes foram submetidos ao transplante de medula óssea autólogo (TMO). Discussão: Estudos epidemiológicos demonstraram que a taxa de mortalidade por LH foi reduzida nos últimos anos devido à redução do tempo entre o diagnóstico e início do tratamento, melhoria na eficácia das técnicas diagnósticas e aprimoramento dos protocolos de tratamento. Neste estudo, apesar da média razoável, o tempo entre diagnóstico e tratamento variou bastante, em virtude de falta de medicamentos e não comparecimento dos pacientes na data estipulada, por vezes ocorrido por carência de recursos financeiros. A taxa de RC com ABVD ficou um pouco abaixo em relação aos dados da literatura (> 80%). O número de pacientes que fizeram uso dos imunobiológicos, geralmente administrados em pacientes com doença avançada, como terapia de salvamento ou antes do TMO, foi pequeno. Isso pode ser explicado pela janela temporal do estudo, visto que a aprovação dos imunobiológicos no Brasil ocorreu após o ano de 2014. Em conformidade com a literatura, o PAX-5 é o marcador imunohistoquímico mais sensível e confiável para o LH, tendo positividade de 100% nos pacientes. O CD20 pode estar relacionado à melhora ou piora do desenvolvimento clínico. No presente estudo, 75% dos pacientes CD20 positivos apresentaram um bom desfecho clínico, com RC. Conclusão: Conclui-se que o período entre a data do diagnóstico e a data do início do tratamento, bem como fatores socioeconômicos podem influenciar no prognóstico e resposta ao tratamento dos pacientes. Apesar disso, o esquema terapêutico ABVD continua tendo altas taxas de RC para o linfoma de Hodgkin.

Introdução: O linfoma plasmablástico (PbL) é uma neoplasia hematológica rara e agressiva, geralmente associada ao vírus Epstein-Barr (EBV) e frequentemente observada em pacientes imunocomprometidos, como aqueles com infecção pelo HIV. Apresentamos o caso de um paciente masculino de 56 anos com diagnóstico concomitante de HIV e evolução desfavorável. Caso clínico: Em outubro de 2023, paciente masculino de 56 anos foi admitido no HEG para investigação de ptose e perda de acuidade visual com exames de imagem demonstrando massa etmoidal extensa. O histórico médico incluía um carcinoma espinocelular de orofaringe tratado cirurgicamente em Maringá-PR em novembro de 2021, seguido de radioterapia até fevereiro de 2022, porém com perda de vínculo posterior. Paciente foi submetido à biópsia microcirúrgica cerebral endoscópica que permitiu estabelecer o diagnóstico de PbL, risco IPI intermediário-baixo. O paciente possuía imunohistoquímica positiva para CD10, MUM1, CD138, Ki-67 90%. A ressonância magnética do crânio demonstrava lesão expansiva multilobulada ocupando células etmoidais posteriores, recessos olfatórios das fossas nasais e seios esfenoidais, medindo aproximadamente 25 × 45 × 55 mm. Optamos pela internação para início de tratamento onde atribuímos também diagnóstico de HIV em fase SIDA e sífilis latente tardia. Foi proposto um regime quimioterápico intensivo com ixazomibe combinado com EPOCH (etoposídeo, prednisona, vincristina, ciclofosfamida e doxorrubicina). Paciente apresentou uma resposta inicial favorável, com melhora na acuidade visual e ausência de reações adversas significativas à infusão recebendo alta hospitalar. Alguns dias após alta hospitalar paciente faleceu em seu município de origem, sendo a causa exata do óbito não determinada. Discussão: O PbLé um subtipo raro e altamente agressivo de linfoma não-Hodgkin, frequentemente associado ao HIV. A apresentação clínica deste caso foi complexa, envolvendo múltiplos sítios anatômicos e complicações significativas, como a amaurose. O diagnóstico definitivo foi obtido através de uma combinação de exames histopatológicos e de imagem, que revelaram uma lesão expansiva infiltrativa com características agressivas. O manejo do PbLé desafiador devido à sua agressividade e à necessidade de um regime quimioterápico intensivo. Por se tratar de doença pouco prevalente, não há grandes coortes disponíveis, alguns estudos demonstram benefícios no uso de inibidores de proteassoma. Propusemos ixazomibe considerando facilidade posológica e perfil de tolerância favorável, já que o paciente deveria ser exposto também ao regime EPOCH. Apesar da boa resposta inicial o paciente faleceu por provável complicação relacionada ao diagnóstico. Conclusão: Este caso ilustra a complexidade e a agressividade do PbL, especialmente em pacientes com múltiplas comorbidades, especialmente no cenário de diagnóstico tardio. A importância de um diagnóstico precoce e de um seguimento rigoroso é fundamental para manejo de doenças agressivas e de prognóstico limitado como o PbL.

Introdução: O linfoma primário do osso (LPO) é uma condição rara, responsável por cerca de 3% a 5% de todos os tumores malignos ósseos e 4% a 7% de todos os Linfomas Não Hodgkin extranodais. A maioria dos pacientes tem entre 50 e 70 anos de idade com predominância no sexo masculino. O Linfoma Não Hodgkin Difuso de Grandes Células B (LNH DGCB) é o subtipo mais comum de linfoma ósseo e se apresenta com lesões ósseas destrutivas, solitárias ou múltiplas. Clinicamente, se manifestam por dor local, massa palpável, fratura patológica, e alguns pacientes ainda podem evoluir com sintomas B (febre, sudorese noturna e perda de peso). Apresentação do caso: Paciente do sexo masculino, 46 anos, HIV positivo em uso de TARV com carga viral indetectável, com queixa de dor em região ilíaca direita há três meses, de característica aguda e pulsátil, associada à deambulação. Nega febre e perda ponderal e refere sudorese noturna esporádica. Procurou ortotopedista que solicitou ressonância magnética de bacia, que evidenciou massa em crista ilíaca direita com 65 × 45 × 42 mm. Biópsia da lesão compatível com LNH DGCB, com imunohistoquímica expressando CD20+, CD10-, BCL6+, MUM-1. Tomografias de tórax e abdome sem linfonodomegalias. Paciente com diagnóstico de LNH DGCB primário ósseo, estágio IE, IPI 1. Submetido a 6 ciclos de quimioterapia com protocolo R-CHOP apresentando remissão completa. Recaída precoce do linfoma com massa em região ilíaca direita de extensão retroperitonial. Submetido a esquema de 4 ciclos de quimioterapia de resgate com protocolo GDP apresentando remissão parcial. Consolidação com transplante de células tronco hematopoiéticas (TCTH) autólogo com protocolo LACE em janeiro de 2024 com remissão completa. Discussão: O LPO é um tipo de linfoma que se manifesta com uma ou mais massas no osso, sem acometimento linfonodal. Os pacientes com HIV possuem mais frequentemente sintomas B e acometimento extranodal, como o primário ósseo relatado acima. O LPO geralmente tem prognóstico mais favorável do que a doença nodal clássica. O tratamento consite em 6 ciclos de quimioimunoterapia com o protocolo R-CHOP e a consolidação com radioterapia também pode ser utilizada. Nesse caso, o paciente apresentou uma recaída de doença precoce e foi tratado com protocolo quimioterápico de segunda linha e consolidação com TCTH autólgo. Na recaída precoce o resgate com terapia celular, CART cell CD19, está associada a maior sobrevida global, mas essa terapia não está disponível no SUS.

Introdução: O Linfoma Não Hodgkin Difuso de Grandes Células B (LNHDGCB) é o subtipo de linfoma B de alto grau mais comum. A doença se manifesta com linfonodomegalia, que pode ser localizada ou generalizada, e o acometimento extranodal pode acontecer em 30% dos casos. O sistema nervoso central (SNC) pode ser acometido tanto ao diagnóstico como na recaída, pode ser isolado ou sincrônico a doença sistêmica e está associado a um pior prognóstico. Relato de caso: Paciente do sexo feminino, 34 anos, sem comorbidades prévias com queixa de dispneia progressiva associada a sintomas B. Procurou emergência e realizou tomografia de tórax que evidenciou massa bulky mediastinal. Submetida a biópsia da massa com diagnóstico de LNHDGCB, tipo ABC. TC de abdome de estadiamento evidenciando lesão pancreática, renal, anexial, retrouterina, duodenal e ovariana bilateral. Diagnóstico de LNH DGCB, tipo ABC, estágio IVBX, IPI 4 e IPI SNC 4 (alto risco). Submetida a 6 ciclos de quimioterapia com protocolo R-CHOP e em seguida 2 ciclos de Metotrexato em altas doses sistêmico profilático. Paciente evoluindo com progressão de doença em SNC (nódulos em parênquima) e aumento das massas abdominais. Submetida a quimioterapia de resgate com protocolo com Citarabina e Metotrexato em altas doses e consolidação com TCTH autólogo com condicionamento BuCyVP em abril 2021. Resposta parcial ao TCTH autólogo, com progressão rápida de doença sendo submetida a cuidados paliativos. Discussão: Pacientes com LNHDGCB com IPI SNC elevado apresentam alta chance de recaída da doença em SNC e a profilaxia com Metotrexato em altas doses apesar de indicada por alguns grupos não parece ser efetiva de acordo com estudos recentes. O LNHDGCB com acometimento de SNC tem um prognóstico reservado e a única opção curativa é a quimioterapia que contemple drogas que ultrapassem a barreira hematoencefálica e a consolidação com TCTH autólogo com condicionamento que contemple principalmente Tiotepa, droga não disponível no SUS. A terapia celular com CART cell CD19 é uma opção efetiva para pacientes com LNHDGCB recaído mesmo com acometimento do SNC, o que não acontece nesse cenário com os anticorpos biespecíficos antiCD20 x CD3 que não penetram o SNC.

Caso clínico: Pacientemasculino,32 anos, encaminhado em 07/2023 para HEGpara investigação de síndrome linfoproliferativa. Previamente hígido, sem vícios, eminvestigação de obstrução nasal suspeita de pólipo nasal. Foi submetido à abordagem cirúrgica em 04/2023 com ressecção da massa. Paciente persistiu com obstrução nasal, além do surgimento de úlcera dolorosa em palato, sudorese noturna e febre aferida. A imunohistoquímica favorecia o diagnóstico de linfoma de células T/NK extranodal tipo nasal (ENKL). Paciente em internação apresentava laboratoriais sem alterações relevantes, sorologias negativas para hepatites B e C, HIV, HTLV. PCR EBV detectado 639 cópias/mL. Líquor sem acometimento. PET-CTdemonstrava lesão expansiva na cavidade nasalmedindo 80 × 55 × 60 mm (SUVmax de 24,4), também com metabolismo em linfonodos cervicais, espessamento do corpo gástrico, linfonodosperigástricos, mesentéricos e áreas focais do cólon transverso. Diante do diagnóstico, proposto tratamento com 2 ciclos de SMILE modificado (Dexametasona 40 mg D1-D4, MTX 2 g/m2 D1, etoposídeo 100 mg/m2 D2-D4, ifosfamida 1500 mg/m2 D2-D4, pegasparaginase 1500 UI/m2) com início em julho de 2023 associado a tratamento radioterápico (40Gy/20fx em fossa nasal e palato). O primeiro ciclo resultou em toxicidade hematológica G4, hepática G2 e pancreática (pancreatite aguda G3) manejado apenas com medidas clínicas. O segundo ciclo foi marcado por náusea e vômitosG4, mucosite G3 e hiporexia G3, resultando em déficit calórico, necessidade de dieta enteral e posteriormente nutrição parenteral. Após indução apresentava ganho de peso e melhora dos sintomas B. PET em 09/2023 atingindo Deauville 2-3. Em 10/2023 foi submetido à transplante alogênico com irmão, 36 anos, HLA 12/12, condicionamento RIC com esquema BuFlu e posterior infusão de CTHP (6,2 × 106 de CD34/kg) e imunoprofilaxia com CSA + MMF + CyPT. Recebeu alta hospitalar no D+21, boa evolução, com redução progressiva dos imunossupressores e submetido à manejo clínico de DECH crônico moderado de pele e boca. Atualmente paciente em recuperação de performance e em resposta completa, sem captação em PET-CT de 07/24. Discussão: O ENKLé uma neoplasia rara e agressiva, caracterizada pela infiltração na cavidade nasal e áreas adjacentes, está associado ao EBV e é mais prevalente na Ásia e América Latina. O diagnóstico é desafiador e depende de uma combinação de exames clínicos, histopatológicos e imunohistoquímicos. O tratamento do ENKL é complexo e envolve abordagens multimodais. O regime SMILE é frequentemente utilizado, porém possui alta taxa de toxicidade, conforme demonstrado no caso em questão. No cenário em questão optamos pelo emprego do transplante alogênico como terapia de consolidação considerando o acometimento difuso da doença, envolvendo diversas topografias. Apesar dos avanços terapêuticos, o prognóstico do ENKL permanece reservado, com OS em 3 anos variando entre 30-50%. O manejo de efeitos colaterais é crucial para melhorar sobrevida e qualidade de vida dos pacientes. Conclusão: ENKLé uma neoplasia agressiva com um tratamento desafiador. A abordagem multimodal, combinando quimioterapia, radioterapia e, em alguns casos, TCTH alogênico, oferece a melhor chance de remissão e cura. No entanto, a toxicidade do tratamento continua sendo obstáculo significativo no cuidado desses pacientes.

Objetivos: O LGCBPM é um subtipo raro de linfoma B com origem tímica, que corresponde a 4% dos linfomas não Hodgkin e, apesar do curso agressivo, possui uma alta taxa de resposta completa (RC) e sobrevida global (SG) satisfatória. O objetivo deste trabalho é analisar características epidemiológicas, clínicas e o prognóstico de pacientes com LGCBPM acompanhados nos últimos 10 anos, no serviço de Hematologia do HUPE. Material e métodos: Estudo retrospectivo e observacional de pacientes com LGCBPM acompanhados no HUPE de 25/07/2014 a 25/07/2024. Realizada coleta de dados do prontuário, sendo analisadas características demográficas, clínicas, da doença e do desfecho clínico. Foram avaliadas taxas de resposta e SG. Características demográficas e da doença foram analisadas por estatística descritiva. SG foi estimada pelo método de Kaplan-Meier. Resultados: Foram avaliados 22 pacientes com LGCBPM, com idade mediana ao diagnóstico de 36 anos e 77% do sexo feminino. Todos os pacientes apresentavam massa mediastinal bulky, 16 pacientes (72,7%) sintomas B, 12 pacientes (54,5%) síndrome de veia cava superior e 10 pacientes (45%) trombose. Pelo score ECOG, 13 pacientes (47%) tinham performance status (OS) ≥ 2. Quanto ao estadiamento, 17 pacientes (78,3%) possuíam doença estágio I e II, mas 54,5% com extensão extranodal por contiguidade. O protocolo R-CHOP foi a escolha de tratamento em 95% dos pacientes e ocorreu atraso na administração do Rituximab em 85,7%, devido à demora na dispensação da medicação pelo Ministério de Saúde. Apenas 25% dos pacientes realizaram radioterapia (RT) de consolidação e o principal motivo foi progressão de doença (PD). Na reavaliação, 13 pacientes (65%) obtiveram RC e 5 pacientes (25%) PD. Além disso, 4 pacientes (21%) tiveram recaída de doença. A mediana de SG foi de 28,6 meses (IC 95% 2,2-55,0) e 40,9% dos pacientes estavam em remissão na data de corte dos dados. Discussão: O LGCBPM ocorre principalmente em jovens e no sexo feminino. A apresentação clínica é localizada em 75% dos casos, mas a doença bulky está presente em 50%. As características epidemiológicas da nossa coorte foram semelhantes às descritas na literatura. Por outro lado, as características clínicas foram divergentes, com mais pacientes da nossa coorte apresentando doença bulky, complicações locais e OS-ECOG elevado, provável reflexo do diagnóstico tardio e, consequentemente, doença mais avançada à admissão. O tratamento consiste em Rituximab associado à quimioterapia tipo CHOP, sendo a RT utilizada como consolidação pós R-CHOP. Recentemente, um estudo randomizado demonstrou que a RT de consolidação pode ser omitida se o paciente apresenta RC documentada por PET-TC, independente do protocolo quimioterápico utilizado. O atraso no início do Rituximab e o perfil de pacientes com OS-ECOG elevado por doença mais localmente avançada pode ter relação direta com o pior desfecho observado nos nossos pacientes. Conclusão: As características clínicas da doença na nossa coorte e o desfecho pós-tratamento inferior ao da literatura sugerem a necessidade de implementação de políticas de saúde que permitam o diagnóstico precoce e tratamento adequado desses pacientes no Sistema Único de Saúde (SUS).

Introdução: O linfoma plasmablástico (LPB) é um linfoma raro e agressivo, CD20-negativo, de mau prognóstico com as opções de tratamento disponíveis. É uma patologia normalmente associada à infecção pelo vírus da imunodeficiência humana e com poucos casos relatados com acometimento de sistema nervoso central (SNC). Objetivo: Relatar o caso de um paciente com diagnóstico de LPB com lesão em SNC, assim como seu diagnóstico e tratamento . Relato do Caso: Paciente masculino, 51 anos, portador do vírus da imunodeficiência humana (HIV) que já realizou tratamentos prévios de neurocriptococose, neurotoxoplasmose e tuberculose pulmonar, iniciou em março de 2024 com ptose palpebral e rinorreia à esquerda. Ressonância de crânio apresentava lesão expansiva em seio cavernoso direito de 1,7 × 1,2 cm. Os exames laboratoriais na chegada não mostravam alterações. Considerando a dificuldade de abordagem diagnóstica, foi iniciado tratamento empírico para neurotoxoplasmose e neurocriptococose, sem melhora sintomática. Durante o mês de abril, paciente evoluiu com lesão ulcerada na axila direita. Realizada biópsia da lesão axilar, a qual teve estudo imunohistoquímico compatível com linfoma plasmablástico com EBER (ISH) positivo e Ki67 100%. Foi iniciada quimioterapia com protocolo EPOCH (Etoposide, Prednisona, Vincristina, Ciclofosfamida e Doxorrubicina) com plano de 6 ciclos. Até o momento foram realizados 2 ciclos, apresentando regressão completa da lesão axilar e melhora dos sintomas oculares, com a ressonância de encéfalo demonstrando redução das dimensões da lesão expansiva localizada no seio cavernoso direito, que mede atualmente cerca de 1,0 × 0,8 cm nos maiores eixos axiais. Discussão: Estima-se que o LPB represente 2% de todos os linfomas relacionados com o HIV. Afeta indivíduos de todas as idades e sexos, embora a maioria dos pacientes sejam adultos, com predominância masculina. Os locais extranodais mais comumente afetados incluem a cavidade oral, o trato gastrointestinal, os gânglios linfáticos, os seios paranasais e a pele. Os locais menos comumente afetados incluem osso esquelético, trato geniturinário, sistema nervoso central, fígado e pulmão. Um estudo retrospectivo multicêntrico de 50 pacientes com LPB e HIV positivos diagnosticados e tratados entre 2000 e 2010 revelou uma sobrevida mediana de 11 meses. A maioria dos dados sobre o tratamento são extrapolados do tratamento do Linfoma Não Hodgkin associado ao HIV, com poucos estudos direcionados especificamente para a neoplasia relatada. O caso do nosso paciente é ainda mais peculiar, visto a raridade do acometimento do SNC. Considerando o relatado, nota-se a importância de que sejam realizados estudos prospectivos para que a doença e o seu tratamento sejam melhor elucidados, garantindo uma melhor sobrevida dos pacientes acometidos por essa patologia.

Introdução: A PTLD corresponde à neoplasia maligna secundária mais comum após transplante de orgãos sólidos, excluindo-se câncer de pele não melanoma e neoplasia uterina in situ. Em contrapartida, corresponde à minoria das neoplasias secundárias após transplante de medula óssea. A incidência cumulativa depende do orgão transplantado e grau da imunossupressão em 5 anos, variando de 1 a 3% após o transplante renal. Relato de caso: Paciente masculino, 43 anos, com diagnóstico de doença renal crônica sem etiologia definida, transplantado renal há 9 anos e em uso de imunossupressão com Micofenolato, Tacrolimus e Prednisona. Apresentou colite por Citomegalovírus há 1 ano e Paracoccidioidomicose há 2 anos, ambas tratadas. Em março de 2023, iniciou com lesões ulceradas progressivas em membros e tronco, com biópsia de pele compatível com PTLD polimórfica (PTLDp). Reduzida imunossupressão com retirada de Tacrolimus e posterior estabilização do quadro. No entanto, em março de 2024, apresentou episódio de crise convulsiva tônico-clônica, com realização de ressonância magnética de crânio, que evidenciou múltiplos focos com captação periférica de contraste de distribuição randômica no parênquima cerebral. Foi procedida biópsia de lesão fronto-parietal esquerda, com imunohistoquímica sugerindo Linfoma Difuso de Grandes Células B com positividade para vírus Epstein-Barr (EBV), compatível com PTLD monomórfica (PTLDm). Paciente interna no Hospital Universitário Pedro Ernesto (HUPE) em 04/06/24 com programação de tratamento com Rituximabe associado a Radioterapia (RT) craniana total, porém evolui com síndrome de hipertensão intracraniana e morte encefálica 5 dias após a admissão. Discussão: A PTLD caracteriza-se por um espectro heterogêneo de desordens linfoproliferativas, em sua maioria derivadas de células B e em 52 a 80% dos casos associada à infecção latente pelo vírus EBV. Divide-se em 5 subtipos histológicos clássicos, com destaque para PTLDm e PTLDp, além de outros subtipos mais raros. A principal estratégia terapêutica corresponde a redução da imunossupressão e 25% dos pacientes alcançam resposta completa sem tratamento adicional, apesar do risco de rejeição do enxerto. Outras terapias incluem o uso de Rituximabe isolado ou associado a quimioterapia tipo CHOP, além de estratégias antivirais específicas, como uso de células T modificadas com ação em células EBV positivas. No caso de doença recaída ou refratária, há possibilidade do uso do Brentuximabe, realização de transplante autólogo de medula óssea e de terapia com células CAR T. Em relação ao Linfoma Primário de Sistema Nervoso Central (SNC) PTLD, este subtipo pode se apresentar como PTLDm ou PTLDp e está mais associado ao transplante renal. A terapêutica pode incluir RT craniana total e/ou uso de altas doses de Metotrexato em associação a imunoterapia, porém o prognóstico é reservado nesses casos. O aumento da sobrevida dos pacientes após transplantes de órgãos sólidos provocou o aumento da incidência de PTLD nos últimos anos, fazendo-se necessário aumento da suspeição diagnóstica da doença nesse grupo de pacientes e novas estratégias terapêuticas que possam atender essa rara e desafiadora entidade clínica.

Introdução: A doença de Castleman multicêntrica idiopática (DCMi) é um raro distúrbio benigno que cursa com hiperplasia de múltiplos linfonodos, associados a liberação desregulada de citocinas. A descrição de hipereosinofilia nesses pacientes é rara, porém pode estar associada ao mecanismo da doença. Objetivo: Descrever um caso de paciente com diagnóstico de DCMi com síndrome hipereosinofílica associada. Relato de Caso: Paciente masculino, 32 anos, negro, admitido no Hospital de Clínicas de Porto Alegre por transtorno depressivo grave com risco de suicídio. Paciente com histórico de tabagismo, uso de cocaína, álcool, e maconha em abstinência, relatou escurecimento cutâneo generalizado com xerodermia, associado a prurido iniciados há 1 ano, além de perda ponderal 34%, e poliartralgia simétrica de padrão inflamatório. Referiu uso de corticoide oral no período, com discreta melhora no uso. Na avaliação inicial, paciente apresentava leucocitose (15.100/mm3) com eosinofilia (8.210/mm3), e discreta trombocitose (435.000/mm3). Demais exames demonstraram VSG 78 mm e FAN 1:320 com padrão nuclear pontilhado fino. As sorologias para hepatites B e C, HIV e sífilis foram negativas. Nos exames de imagem, foi observado linfadenomegalia generalizada, sem hepatoesplenomegalia, sem outras alterações. Foi realizado biópsia cutânea que demonstrou dermatite psoriasiforme com infiltrado eosinofílico, sugestivo de eczema crônico, e biópsia de linfonodo inguinal que demonstrou histiocitose sinusal, plasmocitose e eosinofilia com infiltrado plasmocitário perivascular, sem granulomas, HHV-8 negativo, sugestivo de doença de Castleman Multicêntrica idiopática (DCMi). A pesquisa de mutação para FIP1L1/PDGFRa foi negativa. Foi então realizado o diagnóstico de DCMi com síndrome hipereosinofílica associada. Paciente recebeu terapia inicial com prednisona 2 mg/kg/dia, porém sem resposta. Devido a gravidade do quadro clínico, foi optado por realizar quimioterapia com ciclofosfamida, vincristina e prednisona (CVP). O paciente realizou dois ciclos de quimioterapia, com melhora parcial dos sintomas clínicos (redução do prurido e do espessamento cutâneo, e redução 50% da eosinofilia), porém paciente abandonou tratamento devido a recaída da dependência química. Discussão: A doença de Castleman Multicêntrica idiopática (DCMi) é uma das formas de apresentação de Doença de Castleman, caracterizada por envolvimento de múltiplos linfonodos, hepatoesplenomegalia, citopenias e disfunções orgânicas decorrentes da produção inadequada de citocinas inflamatórias, principalmente a IL-6. A etiologia ainda é desconhecida, podendo estar associada a doenças autoimunes, neoplasias e infecções. A associação com síndrome hipereosinofílica é rara, podendo ser consequência do aumento principalmente da IL-5. No caso relatado, o paciente não possuía fatores associados evidentes, e a mutação de FIP1L1/PDGFRa para hipereosinofilia primária foi negativo. O tratamento preconizado da DCMi é com siltuximab, um anticorpo monoclonal anti-IL-6, porém corticosteroides em monoterapia ou associados a quimioterapia, e imunomoduladores podem ser utilizados. Devido a dificuldade para acesso do siltuximab no Brasil, foi optado por realizar quimioterapia com CVP, obtendo boa resposta clínica inicialmente, inclusive dos sintomas relacionados à hipereosinofilia, até abandono de tratamento pelo paciente. O prognóstico é variável, podendo atingir uma sobrevida global de 77% em 5 anos.

Introdução: A Leucemia linfocítica crônica (LLC) é uma neoplasia hematológica de células B que está entre as mais frequentes em adultos. A mediana de idade no diagnóstico é de 70 anos, sendo a maior prevalência em homens. Em alguns casos, o comportamento indolente não oferece necessidade de tratamento, porém os pacientes apresentam alto risco de complicações infecciosas relacionadas a alterações imunes celulares e humorais. Em 92% dos casos, estes episódios de infecções são ocasionados por bactérias ou vírus. A síndrome de Richter é considerada uma complicação da LLC, sendo a mesma o desenvolvimento de Linfoma de Hodgkin ou linfoma difuso de grandes células nestes pacientes. A avaliação histológica é necessária para a sua confirmação e posterior tratamento. Objetivo: Descrever um raro caso de histoplasmose disseminada em paciente com história de LLC como diagnóstico diferencial de Síndrome de Richter. Descrição do caso: Paciente de 63 anos com histórico de doença arterial oclusiva crônica em membro inferior direito, em 2021 procurou emergência médica por dor local com progressiva piora. Foi então internado com diagnóstico de osteomielite crônica. Exames complementares demonstraram leucocitose com linfocitose persistente, e a imunofenotipagem de sangue periférico evidenciou marcadores positivos para CD19, CD20, CD200, CD 43, CD45, CD79, com resultado sugestivo de linfocitose B monoclonal. A TC de abdome evidenciou linfonodos retroperitoneais, maiores de 1.4 cm. Após o tratamento de osteomielite, o paciente seguiu acompanhamento ambulatorial, e novo exame confirmou o diagnóstico de leucemia linfocítica crônica. Em maio de 2024, o paciente busca a emergência por apresentar febre de até 39,5°C, sudorese, odinofagia e marcada prostração há um mês. Neste período, havia recebido tratamento com múltiplos antibióticos, sem melhora dos sintomas. Na chegada, apresentava hipotensão, taquicardia e confusão, sem outros achados significativos no exame físico. Foi iniciado protocolo de sepse com antibióticos de amplo espectro e monitorização em leito de UTI. Após 48 horas de tratamento, o paciente evoluiu sem melhora dos sintomas. Foram realizadas TCs com aumento do tamanho da tonsila direita, com pequenos focos hipodensos de permeio, inespecíficos, e múltiplas linfonodomegalias em cadeias cervicais bilaterais, axilares, mesentéricas e no hilo hepático, com aumento a nível para-aórtico até 4.6 cm. O rastreio infeccioso foi negativo. Diante da hipótese de transformação de LLC para linfoma agressivo, foi realizada nova IFT de SP com mesmo padrão fenotípico de linfócitos B. Realizada biópsia da tonsila, com evidência de microrganismos intracelulares encapsulados e coloração para prata positiva, sugestivos de infecção por Histoplasma capsulatum. Realizado tratamento com Anfotericina B durante 6 semanas com evolução favorável, e posteriormente recebeu alta em uso de itraconazol por tempo indeterminado. Conclusão: Apesar da suspeita de Síndrome de Richter, o resultado anatomopatológico evidenciou Histoplasmose disseminada. Esta é uma apresentação muito rara, visto que as infecções fúngicas acontecem em apenas 0.5% dos casos. Devido às alterações imunes próprias da patogenia da LLC, as complicações infecciosas têm uma alta incidência nesses pacientes, com mortalidade relacionada de 30-50%, e podendo chegar a 80% em doenças fúngicas invasivas. A abordagem multidisciplinar é fundamental para diagnóstico e tratamento oportunos para evitar desfechos desfavoráveis.

Introdução: A leucemia linfoblástica aguda B (LLA-B) é uma neoplasia caracterizada pela proliferação de linfoblastos associada a um pior prognóstico em adultos. O tratamento envolve quimioterapia intensiva, porém recaída ou refratariedade (R/R) é frequente e representa um desafio. Nesse contexto, o blinatumomab, um anticorpo biespecífico, surgiu como alternativa para o tratamento de pacientes com LLA-B R/R, estimulando uma resposta imunológica, promovendo a destruição dos blastos. A medicação apresenta um perfil de toxicidade distinto, com a síndrome de liberação de citocinas (CRS) e neurotoxicidade associada a células efetoras imunes (ICANS), exigindo monitoramento cuidadoso. Objetivo: Avaliar a eficácia e a segurança do blinatumomab no tratamento da LLA-B R/R em serviço SUS. Material e métodos: Descrevemos 3 pacientes que receberam blinatumomab para tratamento de LLA-B R/R em 2023 e 2024. Resultados: Paciente 1: Mulher, diagnosticada com LLA pré-B em 2014 aos 14 anos, Ph negativo, submetida ao esquema GBTLI 2009, apresentou recaída tardia com lesão vertebral e em SNC em 2022. Foi refratária ao protocolo de quimioterapia institucional, submetida ao tratamento de resgate com esquema MEC seguido por um transplante haploidêntico de medula óssea. No seguimento apresentou recaída extramedular em mama, foi iniciado blinatumomab, mas por ICANS grau 3 o tratamento foi suspenso, seguindo por progressão de doença e óbito em 2024. Paciente 2: Homem, linfoma linfoblástico em 2021 aos 33 anos, Ph negativo, submetido ao protocolo institucional de quimioterapia e transplante haploidêntico atingindo resposta completa. Apresentou recaída em 2023, foi refratário ao esquema de resgate hyper-CVAD. Foi iniciado blinatumomab, porém evoluiu com quadro de encefalite, não sendo possível afastar ICANS e o tratamento foi suspenso. O paciente teve piora da funcionalidade, evoluindo para óbito 30 dias depois. Paciente 3: Homem, diagnosticado com LLA-B em 2023 aos 68 anos, Ph positivo, submetido a protocolo institucional de quimioterapia com imatinib, sem resposta. Exposto ao esquema hyper-CVAD e dasatinib, mantendo DRM positiva. Optado por associar blinatumomab com dasatinib como ponte para transplante alogênico, porém apresentou ICANS grau 3, levando à suspensão definitiva do tratamento. O paciente atingiu DRM negativa mesmo após 1 ciclo incompleto, mas teve queda de performance, sendo contraindicado o tratamento alogênico. Discussão: A análise desses casos destaca a complexidade do tratamento da LLA-B R/R. O blinatumomab não é previsto pelo CONITEC para pacientes maiores de 18 anos, dificultando o acesso fora desse contexto. Como resultado, os pacientes tendem a ser tratados em estágios avançados da doença, com piora funcional, o que dificulta a introdução de novos tratamentos intensivos. Diante desse cenário, nossos pacientes enfrentaram efeitos adversos intoleráveis, principalmente neurológicos, que limitaram a eficácia do tratamento. Conclusão: O blinatumomab demonstrou potencial para melhorar a resposta ao tratamento em pacientes com LLA-B R/R, mas os efeitos adversos foram significativos e limitaram sua eficácia. A vigilância contínua e a introdução precoce do tratamento, além da individualização das abordagens terapêuticas, são essenciais para otimizar os resultados e melhorar a sobrevida e a qualidade de vida desses pacientes. A ampliação do acesso ao blinatumomab e o manejo das toxicidades são fundamentais para maximizar os benefícios deste tratamento.

Objetivos: A leucemia linfoblástica aguda (LLA) é uma neoplasia maligna de células linfoides que ocorre principalmente na infância, mas também afeta adultos. A taxa de cura é elevada em crianças, cerca de 90%, enquanto em adultos está entre 20-40%. O objetivo desse trabalho é descrever o perfil clínico-epidemiológico e a sobrevida dos pacientes adultos com LLA em um hospital universitário no Rio de Janeiro. Material e métodos: Estudo retrospectivo e observacional de pacientes com LLA acompanhados no Hospital Universitário Pedro Ernesto (HUPE) de 01/01/2012 a 01/03/2024. Os dados foram coletados do prontuário, sendo analisadas características demográficas, clínicas, da doença e do desfecho clínico. Foram avaliadas taxas de resposta e sobrevida global. Características demográficas e da doença foram avaliadas por estatística descritiva. A sobrevida global foi estimada pelo método de Kaplan-Meier e a comparação entre grupos pelo teste de Log-rank. Resultados: Foram avaliados 43 pacientes com diagnóstico de LLA, com idade mediana ao diagnóstico de 42 anos e 41% do sexo feminino. Quanto ao fenótipo, 33 pacientes (76,7%) apresentaram diagnóstico de LLA-B, dos quais 8 (24,2%) eram cromossomo Philadélfia (Ph) positivo, e 10 (23,3%) pacientes com LLA-T. O sistema nervoso central (SNC) era infiltrado em 10 pacientes (23,3%). O protocolo de tratamento mais realizado foi o HyperCVAD (55,9%), associado a um inibidor de tirosina quinase (ITK) nos pacientes Ph+; seguido do protocolo CALGB 10403 (25,6%) e do BFM 2009 (16,3%). A resposta completa (RC) pós indução foi atingida em 31 pacientes (72%), com doença residual mensurável (DRM) negativa em 34,8%. A mediana de sobrevida foi de 11,9 meses (IC 95% 5,5-18,2), com taxa de recaída de 23,3%. Os pacientes com LLA-T mostraram as piores taxas de RC pós indução e sobrevida global. Os pacientes submetidos ao CALGB 10403 apresentaram maior sobrevida comparado aos demais protocolos. Discussão: A nossa coorte apresentou distribuição fenotípica semelhante aos dados presentes na literatura. Foi observada maior proporção de pacientes com SNC infiltrado ao diagnóstico comparada aos estudos, que evidenciam uma incidência de 5-11% em pacientes adultos, o que está associado a um pior prognóstico. Nos pacientes com LLA-T, dados mostram sobrevida semelhante ou melhor à LLA-B, porém os resultados neste estudo foram inferiores, o que pode estar associado à presença de características de pior prognóstico neste grupo, como maior acometimento de SNC, proporção de fenótipo Early-T e leucometria acima de 100.000. A realização de regimes inspirados em protocolos infantis nos pacientes adultos jovens com LLA Ph-, como o CALGB 10403, tem sido associada ao aumento da sobrevida nessa população comparado a protocolos para adultos. Na LLA recaída/refratária, o tratamento consiste em imunoterapia e consolidação com TCTH alogênico e representa um desafio. A falta de acesso a imunoterapia no Sistema Único de Saúde (SUS) pode ter contribuído para o pior desfecho nesses pacientes. Conclusão: Embora a LLA seja potencialmente curável em adultos, os desafios permanecem significativos, especialmente para pacientes mais velhos e com doença recaída/refratária. Novas terapias, a avaliação do risco genético e a aplicação de estratificação de risco baseada em DRM são essenciais para melhorar esse desfecho.

Introdução: Diabetes Insípidus Central pode ser uma rara complicação de Leucemia Mieloide Aguda (LMA) ou Síndrome Mielodisplásica e está intimamente associada a anormalidades citogenéticas, incluindo a deleção parcial ou completa do cromossomo 7 (aproximadamente 80% dos casos) e anormalidades estruturais do cromossomo 3, como inv(3)(q21;q26) e t(3;3)(q21;q26). Objetivo: Relatar um caso de paciente com diagnóstico Leucemia Mieloide Aguda com alterações relacionadas à Mielodisplasia que apresentou Diabetes Insípidus como complicação da doença hematológica de base. Relato de caso: Paciente feminina, 51 anos, previamente diagnosticada com Diabetes Mellitus tipo 2, procurou atendimento médico devido a quadro de astenia, mal estar e inapetência há 1 semana, sendo encaminhada a Emergência do Hospital de Clínicas de Porto Alegre devido a suspeita de Leucemia Aguda, após realizar hemograma com visualização de 19% de blastos. Apresentava-se em bom estado geral, afebril, hidratada, corada, sem linfonodomegalias palpáveis e sem hepatoesplenomegalia. Exames laboratoriais na internação evidenciando hemoglobina 11 g/dL, leucócitos 43.000/mm3, segmentados 870/mm3, blastos 33.490/mm3, plaquetas 122.000/mm3 e sódio 155 mEq/L. Mielograma e biópsia de medula óssea compatíveis com Leucemia Mieloide Aguda, imunofenotipagem de medula óssea sugerindo LMA relacionada a Mielodisplasia e cariótipo demonstrando inv(3q) e monossomia 7. Foi realizado esquema quimioterápico de indução com citarabina e daunorrubicina (7+3), entretanto a paciente não obteve remissão, permanecendo com blastos em sangue periférico. Apresentou neutropenia febril, sendo feito diagnóstico de colite pseudomembranosa durante a investigação de quadro diarreico. Paciente evoluiu de forma satisfatória ao tratamento com vancomicina via oral cessando os episódios diarreicos, apesar disso, o sódio sérico se apresentava em ascensão, atingindo o valor de 169mEq/L em vigência de terapia de correção com soro glicosado 5%. Paciente apresentava-se euglicêmica e poliúrica, com osmolaridade urinária de 142 mOsm/kg H2O (VR 250-900 mOsm/kg H2O) e osmolaridade sérica 321 mOsm/kg H2O (VR 285-310 mOsm/kg H2O). O teste de restrição hídrica e resposta à vasopressina apoiaram o diagnóstico de Diabetes Insípidus Central. Efetuada ressonância magnética do encéfalo, sem alterações. Foi iniciada administração de desmopressina e a paciente evoluiu com normalização do sódio sérico e resolução da poliúria. A paciente, com doença refratária, necessitou realizou esquema quimioterápico de resgate com FLAG-Daunorrubicina, mantendo níveis adequados de sódio em uso de desmopressina spray nasal, contudo não atingiu remissão de doença, necessitando iniciar o terceiro esquema de resgate com MEC e atualmente encontra-se internada tratando neutropenia febril, sem lesões neurológicas. Discussão: Relatamos um caso de Diabetes Insípidus Central como complicação rara da Leucemia Mieloide Aguda com alterações relacionadas à Mielodisplasia, associada a alterações citogenéticas nos cromossomos 3 e 7, estreitamente envolvidos na fisiopatologia da doença, ainda pouco compreendida. Essa apresentação é associada a prognóstico desfavorável, sendo o transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas provavelmente o único tratamento eficaz.

Introdução: A neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas (NCDPB) é um subtipo raro de malignidade de células dendríticas, correspondendo a cerca de 0,44% de todas as neoplasias hematológicas. Geralmente apresenta-se com um comportamento agressivo com rápida disseminação sistêmica, sendo a apresentação leucêmica rara. Objetivo: Descrever um caso de paciente com diagnóstico de NCDPB com apresentação leucêmica, com curso indolente prévio. Relato de caso: Paciente do sexo masculino, 24 anos, pardo, sem comorbidades prévias, foi admitido no Hospital de Clínicas de Porto Alegre em fevereiro de 2024 apresentando múltiplas máculas e placas mucocutâneas violáceas, e nódulo violáceo em membro superior direito medindo 6,9 × 5,6 × 1,8 cm com evolução desde 2021, e com relato de perda ponderal de 10 kg e febre vespertina inciadas em dezembro de 2023. No exame físico, apresentava linfonodomegalias generalizadas e hepatoesplenomegalia. Os exames da admissão demonstraram anemia (Hb 10,40 g/dL), leucocitose 22.790/mm3 com presença de 56% de blastos, e plaquetopenia (18.000/mm3), sorologias para hepatites B e C, sífilis e HIV negativas. Foi avaliado com tomografias que confirmaram os achados do exame clínico, sem evidência de acometimento do sistema nervoso central. Paciente submetido a avaliação medular, com aspirado de medula óssea apresentando medula hipercelular com 92% de blastos, que na imunofenotipagem apresentou uma população positiva para cTCL1 forte, CD123 forte, CD56 forte, HLA-DR forte, CD117 fraco, nTdT fraco, CD36, CD38, CD4 e CD45 forte, compatível com neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas. e com cariótipo complexo. Iniciado protocolo Hyper-CVAD com plano de consolidação com transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) alogênico em primeira remissão. No momento, o paciente apresenta medula em remissão, com resolução completa das lesões mucocutâneas, e segue realizando o protocolo quimioterápico enquanto aguarda busca por doador não-aparentado compatível. Discussão: A neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas é uma neoplasia hematológica rara, e de comportamento agressivo. A forma leucêmica representa menos de 1% dos casos de leucemia aguda, e cerca de 0,7% dos casos de linfomas cutâneos. Possui predominância no sexo masculino (3:1), sendo descrito em todas as faixas etárias. A apresentação clínica é variada, podendo apresentar um curso clínico indolente, seguido de rápida disseminação sistêmica, como pode ser observado no caso relatado. A característica imunofenotípica é a presença de CD123, além de outros marcadores como o TCF4, TCL1, CD303 e CD304, além do CD4 e/ou CD56. O cariótipo, assim como no nosso caso, é complexo em até 75% dos casos. Devido a ontogenia das células dendríticas plasmocitoides, ainda não existe um consenso da melhor terapia de indução, porém protocolos baseados no tratamento de leucemia linfoblástica aguda tem apresentado melhores resultados. O tagraxofusp, um anticorpo anti-CD123, é uma opção com altas taxas de resposta, porém ainda não está aprovado no Brasil. O transplante de células-tronco hematopoiéticas alogênico como consolidação ainda continua sendo a melhor opção terapêutica, proporcionando redução da taxa de recaída e maior sobrevida global.

Introdução: Leucemia aguda de fenótipo misto abrange um grupo heterogêneo raro em que a atribuição de uma única linhagem de origem não é possível. O imunofenótipo mieloide combinado com linhagem B e T é ainda mais raro e, geralmente, apresenta morfologia de Leucemia Linfoide Aguda. Relatamos o caso de um paciente com essa patologia, assim como seu diagnóstico e tratamento. Relato do caso: Paciente feminina, 69 anos, com história de anemia hemolítica autoimune de anticorpos quentes e trombocitose essencial prévias, que vinha sem tratamento, iniciou em março de 2024 com astenia intensa. Procurou emergência para avaliação. Exames de sangue na chegada apresentavam 5,3 g/dL de hemoglobina, 6400 leucocitos/mm3 com 12% de blastos, 117 mil plaquetas, sorologias não reagentes, desidrogenase lática de 904 U/L e reticulócitos 16000/uL. Realizada biópsia de medula óssea para elucidação diagnóstica. Imunofenotipagem compatível com leucemia aguda secundária a trombocitose essencial, de população majoritária de linhagem mieloide, mas considerando a presença de populações imaturas da linhagem dendrítica plasmocitóide e de linfoide B anômala (CD7+) aventou-se a possibilidade de leucemia aguda de linhagem ambígua, podendo ser leucemia trilinhagem - das 26,8% de células imaturas, 20,7% com linhagem mieloide, 4,3% com linhagem dendrítica plasmocitóide e 1,8% com a linhagem linfoide B Cariótipo com a presença da del (5q). BCR-ABL não detectado. Paciente iniciou tratamento com ciclofosfamida e azacitidina. No momento, em acompanhamento, já tendo realizados três ciclos, sem intercorrências e sem perda da qualidade de vida até o momento, último hemograma com 12,1 g/dL de hemoglobina, 7 mil e 860 leucócitos/mm3 sem blastos e 223 mil plaquetas. Discussão e conclusão: A leucemia aguda trilinhagem (LAT) é uma doença rara que acomete menos de 1% das leucemias agudas. Adultos com LAT tendem a ter prognóstico pior com sobrevida global inferior a um ano. Considerando a morfologia do fenótipo misto, o tratamento em geral cursa com esquemas linfoides de tratamento. A pesquisa do gene BCR-ABL sempre deve ser considerada, visto que a adição de inibidores da tirosino quinase melhoram o prognóstico destes pacientes. Outras considerações importantes que podem influenciar na terapia são a avaliação do grau de expressão da MPO e a presença de mutações específicas mieloides, como foi o caso da nossa paciente. No momento, a informação agregada sobre a LAT não é facilmente disponível para a comunidade médica, assim como, não estão estabelecidos critérios universais de gravidade e de protocolos de seguimento. Isso denota a importância do estudo desta patologia, considerando que ainda não existem ensaios controlados para orientar a terapia correta para essa patologia.

A leucemia mieloide aguda (LMA) é uma doença heterogênea e agressiva com taxa de sobrevida global em 5 anos de 31,9% relatada em dados de registro norte-americano. A classificação da LMA pela Organização Mundial da Saúde, pela European Leukemia Net e pelo Consenso Internacional foi atualizada em 2022 para revisar critérios diagnósticos, estratificação de risco e diretrizes de tratamento. Estima-se que mais de 90% das LMAs possam ser classificadas com base em marcadores genético-moleculares, que podem estar associados a características clínico-patológicas distintas. No entanto, as principais diretrizes de caracterização e tratamento da LMA foram geradas a partir de grandes coortes de pacientes caucasianos. A população brasileira tem uma das constituições genéticas mais heterogêneas do mundo e, que podem influenciar nos perfis clínicos e genômicos da LMA. Neste estudo, analisamos retrospectivamente uma coorte histórica de adultos com LMA recém diagnosticados, atendidos no serviço de hematologia do Instituto Nacional de Câncer (INCA), entre 2000-2023. O projeto encontra-se aprovado no Comitê de Ética em Pesquisa. Foram obtidos dados clínicos e laboratoriais dos pacientes por revisão de prontuário eletrônico e registros do Laboratório de Biologia Molecular. No total, 377 pacientes acima de 18 anos foram estudados. Dentre estes, 52 casos de leucemia promielocítica aguda (LPA) foram identificados por meio da detecção da translocação t(15;17)(q22;q21) ou por amplificação do gene de fusão PML::RARa. Na análise dos 325 pacientes com LMA não LPA foram identificados 111 (34%) casos de LMA de novo, 36 (11%) de LMA secundária a tratamento, 75 (23%) de LMA com alterações relacionadas a mielodisplasia, 11 (3,4%) de transformação de mielofibrose primária e 28,5% (92) dos casos não tiveram o status definido. A distribuição entre homens e mulheres foi equilibrada. A mediana de idade ao diagnóstico foi de 53 anos, variando de 18 a 88 anos. Ao diagnóstico, a mediana de leucócitos foi de 27.465/μL (184- 498.310), de plaquetas foi de 41.000/μL (1.000 - 753.000) e do percentual de blastos foi 65% (3% - 100%). Na avaliação citogenética, 49% (92/188) apresentaram cariótipo normal e 19,5% (37/188) apresentaram alterações citogenéticas de alto risco. Quanto aos genes de fusão, 7,5% (12/160) apresentaram RUNX1::RUNX1T1,13,6% (22/162) CBFB::MYH11 e nenhum paciente apresentou BCR::ABL. O perfil mutacional mostrou que 20% (17/85) dos pacientes apresentaram mutação em NPM1 e 30,8% (28/91) em FLT3-ITD, sendo oito pacientes duplo-mutados. O esquema de tratamento aplicado à maioria (67%,172/255) dos pacientes foi de quimioterapia intensa conforme o protocolo 7+3, enquanto 20% (49/255) receberam esquemas de baixa intensidade. Do total de 281 pacientes com informação disponível, 45 foram submetidos a transplante alogênico de medula óssea. O tempo mediano de acompanhamento foi de 210 dias (0 - 6.409). A mediana de idade reportada nesta coorte foi menor do que em registros internacionais, no entanto, está de acordo com outros estudos brasileiros. Por outro lado, os dados laboratoriais e genéticos estão de acordo com dados de coortes internacionais. A compreensão das características genéticas e clínicas na população brasileira pode contribuir para o entendimento da biologia da doença e para o manejo mais eficaz da LMA.

Objetivos: A leucemia mieloide aguda (LMA) é uma neoplasia hematológica caracterizada pela produção anormal de blastos mieloides. Apresenta rápida progressão, complexidade no tratamento e alta taxa de mortalidade. Este trabalho teve como objetivo analisar o perfil epidemiológico dos pacientes diagnosticados com LMA em um centro de oncologia de Sergipe, visando descrever características clínicas, classificação de risco, e tratamento. Material e métodos: Trata-se de um estudo descritivo, exploratório e retrospectivo. Foi realizada uma análise documental nos prontuários e dados do Registro de Câncer de pacientes adultos com LMA no período de 2013 a 2020, no Hospital de Urgência de Sergipe. Foram avaliados os seguintes dados: idade, sexo, incluindo diagnóstico, imunofenotipagem, citogenética e tratamento. Análises estatísticas empregaram o GraphPad Prism para a curva de Kaplan-Meier para sobrevida global (SG) e a significância pelo log-rank. Resultados: Foram analisados 126 registros de pacientes LMA, dos quais 46 foram a óbito. A SG em dois anos foi analisada considerando os anos de 2014 a 2020, e o ano de 2013 foi excluído por falta de dados. No biênio 2014-15 a SG foi de 14%; nos dois biênios seguintes: 2016-17 e 2018-19, houve um aumento significativo da SG em ambas de 60% (p = 0,0366). No ano de 2020 houve redução da SG para 31%. Dos pacientes vivos, foram inicialmente analisados 21 prontuários para detalhamento dos dados. A idade variou de 21 anos a 74 anos (Md: 37), sendo 13 (61,9%) do sexo masculino. A imunofenotipagem avaliada em 16 prontuários apresentou positividade para os marcadores de linhagem mieloide: CD13, CD33, MPO e CD71; e de imaturidade celular: CD34, HLA-DR e CD117. Quatro pacientes apresentaram fenótipos aberrantes de infidelidade de linhagem: CD19, CD2, CD7 e CD56. Na análise citogenética, 13 pacientes apresentaram critérios citogenéticos favoráveis e um adverso. Em relação aos subtipos de LMA, sete eram de leucemia promielocítica aguda (LPA). O tratamento foi baseado no protocolo 7+3, que combina 7 dias de citarabina com 3 dias de uma antraciclina. O tratamento das LPAs foi mercaptopurina, metotrexato e retinóides. Discussão: De acordo com a literatura, a taxa de SG em cinco anos nos Estados Unidos foi de 28% para a década de 2010 a 2017. Neste estudo, a taxa média no quadriênio 2016-19 foi de 60%. A baixa taxa de SG no biênio 2014-15 pode estar relacionada à falta de medicamentos antineoplásicos em Sergipe naquele período, o que acabou prejudicando o tratamento. Por outro lado, o ano de 2020 foi o primeiro ano da pandemia da COVID-19, nos quais os serviços de saúde foram prejudicados pelo lockdown e pelo receio dos pacientes buscarem o tratamento. Em relação aos fenótipos aberrantes no prognóstico e sobrevida, observou-se que embora quatro deles os apresentassem, a maioria tinha critérios citogenéticos favoráveis, indicando maior influência destes últimos no prognóstico. Conclusão: Conclui-se a partir desse estudo que apesar dos problemas relatados nos anos 2014,2015 e 2020, as taxas de sobrevida global para leucemia mieloide aguda resultaram em aproximadamente 70%. Os fenótipos aberrantes não apresentaram associação com a resposta ao tratamento.

A eritrocitose é caracterizada por aumento da massa eritrocitária, com níveis elevados de hematócrito e/ou de hemoglobina. A eritrocitose, na maioria dos casos, é adquirida, enquanto a forma congênita é rara. A Policitemia Vera (PV) é uma neoplasia mieloproliferativa, causada pela mutação JAK2V627F. Neste caso, a eritrocitose adquirida é primária pois a presença da mutação nos progenitores eritroides leva à sinalização intracelular constitutiva e hipersensibilidade à eritropoietina. As manifestações clínicas da PV incluem tromboses, eventos hemorrágicos e risco de transformação em mielofibrose e/ou leucemia mieloide aguda. A eritrocitose adquirida secundária (ESA) possui um amplo espectro de diagnósticos diferenciais, como a doença pulmonar obstrutiva crônica. Em pacientes com eritrocitose idiopática (EI), o sequenciamento de próxima geração (NGS) alvo-dirigido tem auxiliado na abordagem diagnóstica, visto que, na forma congênita diferentes mutações foram descritas, acometendo genes que afetam a sinalização em resposta a citocinas nas células hematopoiéticas, genes que regulam a via de hipóxia, genes relacionados ao metabolismo da hemoglobina ou que codificam globinas. A maioria dos estudos foi realizada em populações caucasianas, mas compreender as características genéticas da eritrocitose em diferentes populações pode ajudar na identificação de novas mutações e na interpretação da patogenicidade das variantes. O objetivo deste trabalho foi investigar as características clínicas e genéticas da eritrocitose. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Instituto Nacional de Câncer (INCA) e foram incluídos pacientes com 18 anos ou mais, referidos ao Laboratório de Biologia Molecular. Dados clínicos e laboratoriais foram coletados dos prontuários médicos. A investigação molecular incluiu PCR alelo específico para JAK2V617F, rastreamento de mutações nos éxons 12 e 14 de JAK2 por Sanger e/ou High Resolution Melting. Um painel customizado foi utilizado para rastrear por NGS mutações em 22 genes. Pacientes com PV estavam proporcionalmente distribuídos entre os sexos, com idade média ao diagnóstico de 69 anos, significativamente maior do que na EI (56 anos) e ESA (48 anos) (p < 0,001). Na PV, o hematócrito, a contagem de leucócitos e de plaquetas foram mais elevados do que na ESA e na EI (p < 0,001). Os pacientes com EI eram predominantemente homens. A seguir, 12 pacientes com EI foram selecionados para o NGS. Durante a análise das variantes, 41,5% foram categorizadas como benignas/provavelmente benignas, 58% como VUS ou não previamente descritas, e 0,5% como patogênicas/provavelmente patogênicas. Em média, 36 variantes foram detectadas por amostra, e variantes potencialmente relevantes foram observadas nos genes: VHL, EPAS1, HBB, HSF1 e HIF3A, incluindo 6 variantes novas. A variante patogênica encontrada em VHL foi confirmada como germinativa após análise de amostra de swab oral do mesmo paciente por sequenciamento de Sanger. O diagnóstico da eritrocitose representa um desafio devido às características clínicas associadas a diferentes etiologias. Neste trabalho, descrevemos características clínicas e moleculares de pacientes com PV, ESA e EI. Seis variantes novas e uma variante patogênica/provavelmente patogênica foram identificadas. O painel customizado de NGS desenvolvido surge como uma ferramenta valiosa para identificar variantes genéticas subjacentes à eritrocitose.

Introdução: Hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) é uma patologia hematopoiética clonal cujas principais manifestações são anemia hemolítica, eventos trombóticos e evolução à falência medular. Mielofibrose primária (MFP) é uma síndrome mieloproliferativa caracterizada por proliferação anormal megacariocítica e granulocítica resultando em fibrose medular avançada. Enquanto a coexistência de HPN com aplasia medular e síndromes mielodisplásicas está bem estabelecida na literatura, poucos relatos são descritos do diagnóstico simultâneo de HPN e MPF. Objetivo: Descrever um caso de paciente com diagnóstico simultâneo de HPN e MFP. Relato de caso: Paciente masculino de 62 anos encaminhado ao ambulatório de hematologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre para investigação de bicitopenia, identificada em exames pré-operatórios. Na primeira consulta, apresentava anemia (hemoglobina 8,2 g/dL, VCM 96fL e HCM 31pg) hipoproliferativa (reticulócitos 4,2%, índice corrigido de 1,15), sem hiperbilirrubinemia indireta, porém LDH elevado (865u/L) e teste da antiglobulina direta negativo. Além disso, observou-se leucopenia com neutropenia (leucócitos totais 2500/uL, 1350/uL segmentados). O paciente negou histórico de eventos trombóticos, bem como sintomas distônicos. Investigado com citometria de fluxo de sangue periférico, que identificou o clone HPN dentro das linhagens neutrofílica (70,1%), monocítica (77,8%) e eritróide (22,7%). Foi iniciado o tratamento com eculizumabe e após quatro meses de uso regular da medicação o paciente seguia com piora progressiva das citopenias e da necessidade de suporte transfusional, apesar da redução considerável do LDH (de 961u/L para 497u/L com o tratamento). Foi realizada biópsia de medula óssea (MO) que mostrou MO hipercelular, com hiperplasia e atipia da série megacariocítica, associada a fibrose reticular (MF3) e colagênica acentuadas. O cariótipo da MO não identificou anormalidades clonais. Foi detectada a mutação no exon 9 do gene da calreticulina, enquanto as mutações JAK2, BCRABL e MPL foram negativas. Desta forma, foi firmado o diagnóstico de mielofibrose primária, classificada como risco intermediário-2 pelo Dynamic International Prognostic Scoring System e o paciente foi encaminhado para transplante de medula óssea. Discussão: A coexistência destas raras patologias está descrita em escassos relatos de caso, porém na maioria deles a HPN foi diagnosticada diversos anos após a identificação da síndrome mieloproliferativa. É notável a complexidade do manejo da associação destas graves condições devido à escassez de estudos. No nosso caso, o tratamento com eculizumabe mostrou eficácia no controle da hemólise intravascular porém houve progressão das citopenias e da necessidade transfusional. Apesar da ausência de consenso quanto à conduta, estudos recentes favorecem o transplante de MO nestes casos. Em conclusão, o diagnóstico adequado desta rara associação tem implicações terapêuticas relevantes e há necessidade de novos estudos para definição da melhor terapia para estes pacientes.

Introduction: Chronic Myeloid Leukemia (CML) represents a paradigm in oncology, characterized by the hallmark Philadelphia chromosome resulting from the t(9;22) reciprocal translocation. This abnormal chromosome gives rise to the BCR::ABL1 fusion gene, which encodes a constitutively active tyrosine kinase protein driving leukemogenesis. The use of tyrosine kinase inhibitors (TKI) have revolutionized CML treatment, demonstrating remarkable efficacy. However, TKI resistance, primarily attributed to point mutations within the BCR::ABL1 kinase domain (KD) remains a significant clinical challenge, affecting approximately 20-30% of patients. The gold standard technique for monitoring mensurable residual disease in CML is the quantitative PCR (qPCR), while Sanger sequencing is utilized to identify KD mutations upon relapse. Objective: This study aims to address the specific challenges posed by two BCR::ABL1 splicing variants — the deletion of exon 7 (Δ7) and the insertion of 35 base pairs between exons 8 and 9 (INS35) — in the molecular monitoring of CML patients. These splicing events occur frequently in CML, observed in approximately 20-25% of cases. Concurrent occurrence of alternative splicing variants with point mutations complicates the detection of low-frequency mutations, potentially leading to mislead or misinterpret results. Additionally, splicing variants are detected by qPCR and incorporated into the Molecular Response (MR) calculation, which may result in poorer MR outcomes, as literature suggests these variants exhibit reduced sensitivity to TKIs. Methods: To address these challenges in CML management, we developed a PCR-based technique coupled with fragment analysis to accurately identify these variants prior to sequencing. We validated this test with 30 samples with Δ7 and/or INS35, prior identified by the Sanger sequence. Moreover, we designed a specific qPCR assay to quantify splicing variants exclusively. Results and conclusion: We performed in silico modeling of the wild-type versus Δ7 and INS35 BCR::ABL1 isoforms, showing the KD disruption caused by the early stop codon resulting from the frameshift caused by Δ7 and INS35. Additionally, our findings indicate that this molecular approach enables highly accurate and sensitive identification of splicing variants, even at very low levels. We observed that these events are independent of CML status, also occurring in healthy donor samples. Furthermore, Δ7 and INS35 are present throughout the longitudinal patient follow-up and are not associated with TKI failure. However, Δ7 with a variant allele frequency (VAF) greater than 0.15 is more prevalent in samples with higher BCR::ABL1 transcript counts, whether at diagnosis, failure, or relapse. This study highlights how Δ7 and INS35 can confound mutational testing results and demonstrates how to overcome these challenges for a more precise analysis of point mutations in CML patients carrying splicing variants.

Objectives: Amyloidosis results of tissue deposition of misfolded proteins aggregates, leading to localized or systemic forms. Over 40 proteins are amyloidogenic, the main 2 being immunoglobulin light chain (AL) and transthyretin (ATTR). Mass spectrometry (MS) is the gold-standard for subtyping amyloid. Despite MS commercial availability in Brazil since 2019, amyloidosis remains underdiagnosed with nearly a years delay, underscoring the need for ongoing medical education and specialized referral centers. Limited access to MS due to regional disparities and health system heterogeneity led to the implementation of a diagnostic support program (DSP) operated by a pharmaceutical company. This study aims to describe the occurrence of amyloid subtypes in Brazil using DSP data. Materials and methods: This observational, cross-sectional study analyzes data from DSP database between January 2022 and May 2024. Eligible patients were ≥18 years, with biopsy-proven amyloidosis confirmed by Congo red staining and consented to data collection/publication. Amyloid was extracted by laser microdissection, processed by protein denaturation, trypsin digestion and resulting peptides analyzed by MS (QExactiveHF-X mass spectrometer coupled with NanoUltimate liquid chromatography). Protein identification used bioinformatics (MaxQuant v.4.2.1, FragPipe v.13 platforms against UniProt/SwissProt database). The techniques were conducted at Grupo Fleury Laboratory. Sociodemographic characteristics, biopsy sites and MS results were analyzed using descriptive statistics. Results: 403 patients were included. Median age was 65 years (56-74), 52% were male, and 65% from the southeast region. AL was the predominant subtype in Brazil (76%), followed by ATTR (7%), both present in in all regions of the country. AA and AHL types were reported only in the southeast region. Only one case of AA amyloidosis was observed, in the gastrointestinal tract. Abdominal fat and kidney were the most common sites of biopsy (23% and 22%), followed by bone marrow (15%). This pattern was consistent across most regions, except in the south, where abdominal fat and bone marrow were equally used (24.1% each), and heart biopsies were the third most common (17.2%). AL amyloidosis was mainly identified in the kidney and bone marrow (29%; 14%), and ATTR in abdominal fat, and heart (35%; 30%). Discussion: This study is the first to analyze a Brazilian national cohort with amyloidosis, providing a comprehensive overview of amyloidosis subtypes and their geographical distribution across different country regions. AL is the most common subtype in Brazil, followed by ATTR, consistent with findings in Europe and the United States. Abdominal fat is the main biopsy site nationwide, following international recommendations for diagnosing amyloidosis and avoiding invasive organ biopsies. Conclusion: The widespread use of MS on a national scale, facilitated by the creation of a DSP, has proven to be a relevant tool in the diagnosis of amyloidosis in Brazil. It allows for accurate amyloid subtyping, contributes to epidemiological information, improves the diagnostic process and enables the correct treatment of patients. Additionally, it strengthens the establishment of a reference laboratory with expertise in the field in Brazil, with the potential to become a reference center in Latin America. Financial disclosure: The development of this study was funded by Janssen-Cilag Ltda

Objetivos: O mieloma múltiplo (MM) é uma neoplasia hematológica caracterizada pela expansão clonal plasmocitária e produção de imunoglobulina monoclonal, com provável evolução de quadro para destruição óssea, falência renal, supressão hematopoética e infecções. O objetivo deste trabalho foi analisar casos de mieloma múltiplo a partir do diagnóstico e tratamento, relacionando-os aos seus respectivos marcadores imunofenotípicos. Material e métodos: Tratando-se de um estudo descritivo observacional retrospectivo, decorrente da análise e coleta de dados de prontuários dos pacientes do Centro de Oncologia Osvaldo Leite do Hospital de Urgência de Sergipe - HUSE, diagnosticados com MM no período de 2014 a 2018. As informações foram extraídas em questionário semiestruturado como idade, sexo, data de nascimento, data do diagnóstico e do início do tratamento, protocolo terapêutico e resposta ao tratamento com remissão completa (RC), remissão parcial (RP), recidiva e refratariedade, foram associadas ao perfil imunofenotípico. Resultados: Foram analisados 29 prontuários, a idade variou de 22 a 82 anos, com mediana de 58 anos, sendo 48,3% do sexo feminino. O perfil imunofenotípico revelou 89,7% dos pacientes com CD138+, 82,8% com CD38+, 69,0% com CD56+, 55,2% cadeia leve κ+ e 13,8% λ+. O CD56- foi observado em 13,8% dos pacientes. Dos quatro pacientes refratários/recidivados, três eram CD56+. O tempo médio entre o diagnóstico e o início do tratamento foi de 30,5 dias (1 a 81). O protocolo terapêutico mais utilizado foi o regime triplo VCd (velcade + ciclofosfamida + dexametasona), utilizado por 24,1% dos pacientes, seguido do regime duplo Cd = 20,7%, CTd (T para talidomida) = 13,8%, VTd = 10,3% e Cd + melfalano = 6,9%. Dentre os 16 prontuários com informações sobre resposta ao tratamento, observou-se RP em 62,5%, RC em 12,5%, recidivados e refratários, ambos 12,5%. Cinco pacientes foram elegíveis para o transplante autólogo de células tronco hematopoéticas (TCTH). Discussão: Os prontuários foram analisados mediante presença e acessibilidade de informações. A mediana 58 anos de idade para os pacientes com MM se aproxima dos dados da literatura (61 anos). A expressão do CD138 e CD38 é empregada no diagnóstico e acompanhamento da resposta ao tratamento. O CD56+ promove o crescimento das células do mieloma, diminuição da apoptose e adesão às células estromais. Quando a expressão do CD56 está diminuída pode reduzir a resposta ao tratamento, porém, há estudos que inferem resultados positivos. Um estudo empregando Cd ou CTd em pacientes CD56+ demonstrou alta taxa de RP e melhor prognóstico. A escolha pela dexametasona nos regimes é corroborada pela literatura por sua baixa toxicidade. A lenalidomida presente no protocolo atual padrão, foi somente aprovada em 2017 no Brasil. Logo, os regimes VTd ou VCd foram utilizados na época do estudo como melhor opção terapêutica disponível. Conclusão: O mieloma múltiplo acometeu igualmente ambos os sexos. Os protocolos VCd e Cd foram mais utilizados, mas outros regimes (VTd, CTd, e Cd + melfalano) foram aplicados em outros casos. Ademais, além dos CD38+ e CD38+, o CD56+ é o marcador imunofenotípico mais recorrente, não havendo consenso da sua expressão e influência na resposta ao tratamento. Por isso, monitorar as alterações imunofenotípicas em pacientes com MM pode ser benéfico para adaptar estratégias terapêuticas e melhorar o prognóstico.