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12 results on '"Mycotoxines et Toxicologie Comparée des Xénobiotiques (MET)"'

1. Determination of bromadiolone residues in fox faeces by LC/ESI-MS in relationship with toxicological data and clinical signs after repeated exposure

Author

Jacques Barrat, Patrick Giraudoux, Philippe Berny, Michaël Cœurdassier, Mickaël Sage, Isabelle Fourel, VetAgro Sup - Institut national d'enseignement supérieur et de recherche en alimentation, santé animale, sciences agronomiques et de l'environnement (VAS), Laboratoire Chrono-environnement - UFC (UMR 6249) (LCE), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Franche-Comté (UFC)-Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC), Mycotoxines et Toxicologie Comparée des Xénobiotiques (MET), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Ecole Nationale Vétérinaire de Lyon (ENVL), Laboratoire d'études et de recherches sur la rage et la pathologie des animaux sauvages, AFSSA, Laboratoire Chrono-environnement - CNRS - UBFC (UMR 6249) (LCE), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Franche-Comté (UFC), Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC)-Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC), Agence Française de Sécurité Sanitaire des Aliments (AFSSA), Laboratoire Chrono-environnement ( LCE ), Université Bourgogne Franche-Comté ( UBFC ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Université de Franche-Comté ( UFC ), Mycotoxines et Toxicologie Comparée des Xénobiotiques ( MET ), and Institut National de la Recherche Agronomique ( INRA ) -Ecole Nationale Vétérinaire de Lyon ( ENVL )

Subjects
Spectrometry, Mass, Electrospray Ionization, Liver and blood plasma bromadiolone residues, 040301 veterinary sciences, Vulpes, Bromadiolone, [ SDV.TOX.ECO ] Life Sciences [q-bio]/Toxicology/Ecotoxicology, Foxes, 010501 environmental sciences, 01 natural sciences, Biochemistry, Second Generation Anticoagulant Rodenticide (SGAR), Secondary poisoning hazard, 0403 veterinary science, Toxicology, Excretion, Feces, chemistry.chemical_compound, Animal science, Blood-clotting time, Limit of Detection, [CHIM.ANAL]Chemical Sciences/Analytical chemistry, Secondary poisoning, Animals, Rodenticide, Chromatography, High Pressure Liquid, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, 0105 earth and related environmental sciences, General Environmental Science, Faeces, biology, Pesticide residue, Anticoagulants, Rodenticides, 4-Hydroxycoumarins, Environmental Exposure, 04 agricultural and veterinary sciences, Environmental exposure, biology.organism_classification, Exposure monitoring, chemistry, [SDV.TOX]Life Sciences [q-bio]/Toxicology, [SDV.TOX.ECO]Life Sciences [q-bio]/Toxicology/Ecotoxicology, [SDE.BE]Environmental Sciences/Biodiversity and Ecology
Abstract

International audience; In many countries, the fox (Vulpes vulpes), predator of small mammals, is particularly affected by anticoagulant rodenticides such as bromadiolone due to secondary poisoning. Nevertheless, to date, no method of exposure monitoring is applicable in the field over large areas, and no toxicological data are available concerning sensitivity of foxes to bromadiolone. The aim of this work was to compare excretion kinetics of bromadiolone in fox faeces with clinical and haemostatic effects after repeated exposure to intoxicated voles. A sensitive method for the quantification of bromadiolone excretion in fox faeces and plasma was developed, using liquid chromatography combined with electrospray ionisation mass spectrometry (LC-ESI-MS). The LoD was 0.9 μg/kg and 0.15 μg/L, and the LoQ was 3.0 μg/kg and 0.5 μg/L, in faeces and in plasma, respectively. Four captive foxes were fed for 2 or 5 days with water voles (Arvicola terrestris Sherman) spiked with bromadiolone at concentrations close to those measured in the field. Faeces and blood were collected for bromadiolone titration, and blood-clotting tests were performed to monitor fox health daily during ten days and then every 3-4 days until the end of the experiment (D28). Then, after euthanasia, a complete necropsy was performed, and levels of bromadiolone residues in the liver were determined. Bromadiolone residues were detected in faeces 15 hours after the first exposure. They increased dramatically during the exposure period and then gradually decreased, but they remained detectable at the end of the experiment, i.e., 26 days after the last exposure. Bromadiolone residues in plasma showed a similar pattern but were no longer detectable 7 to 24 days after the last exposure. Two foxes presented very severe external haemorrhages, requiring the administration of the antidote vitamin-K1. Bromadiolone residues in faeces and their relationships with exposure and other directmarkers that were measured is discussed. Liver residues and the toxicity data of our study will help to interpret data from fox carcasses collected by wildlife disease surveillance networks. These findings provide a basis for programs aiming to monitor the exposure of wild fox populations to bromadiolone using non-invasive methods based on standard sampling and analysis of residues in faeces.

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2010
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2. Impacts des produits phytopharmaceutiques sur la biodiversité et les services écosystémiques. Synthèse de l’expertise scientifique collective

Author

Leenhardt, Sophie, Mamy, Laure, Pesce, Stéphane, Sanchez, Wilfried, Achard, Anne Laure, Amichot, Marcel, Artigas, Joan, Aviron, Stéphanie, Barthélémy, Carole, Beaudouin, Rémy, Bedos, Carole, Bérard, Annette, Berny, Philippe, Bertrand, Cédric, Bertrand, Colette, Betoulle, Stéphane, Bureau-Point, Ève, Charles, Sandrine, Chaumot, Arnaud, Chauvel, Bruno, Coeurdassier, Michael, Corio-Costet, M.-F., Coutellec, Marie-Agnès, Crouzet, Olivier, Doussan, Isabelle, Fabure, Juliette, Fritsch, Clémentine, Gallai, Nicola, Gonzalez, Patrice, Gouy, Véronique, Hedde, Mickael, Langlais, Alexandra, Le Bellec, Fabrice, Leboulanger, C, Le Gall, Morgane, Le Perchec, Sophie, Margoum, Christelle, Martin-Laurent, Fabrice, Mongruel, Rémi, Morin, Soizic, Mougin, Christian, Munaron, Dominique, Nelieu, Sylvie, Pélosi, Céline, Rault, Magali, Sabater, Sergi, Stachowski-Haberkorn, Sabine, Sucre, Eliott, Thomas, Marielle, Tournebize, Julien, Direction de l'Expertise scientifique collective, de la Prospective et des Etudes, Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Ecologie fonctionnelle et écotoxicologie des agroécosystèmes (ECOSYS), AgroParisTech-Université Paris-Saclay-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), RiverLy - Fonctionnement des hydrosystèmes (RiverLy), Institut Français de Recherche pour l'Exploitation de la Mer (IFREMER), Département Ecosystèmes aquatiques, ressources en eau et risques - INRAE (AQUA), Institut Sophia Agrobiotech (ISA), Université Nice Sophia Antipolis (1965 - 2019) (UNS), COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Université Côte d'Azur (UCA), Laboratoire Microorganismes : Génome et Environnement (LMGE), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Clermont Auvergne (UCA), Biodiversité agroécologie et aménagement du paysage (UMR BAGAP), Ecole supérieure d'Agricultures d'Angers (ESA)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Agro Rennes Angers, Institut national d'enseignement supérieur pour l'agriculture, l'alimentation et l'environnement (Institut Agro)-Institut national d'enseignement supérieur pour l'agriculture, l'alimentation et l'environnement (Institut Agro), Laboratoire Population-Environnement-Développement (LPED), Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Aix Marseille Université (AMU), Stress Environnementaux et BIOsurveillance des milieux aquatiques (SEBIO), Institut National de l'Environnement Industriel et des Risques (INERIS)-Université de Reims Champagne-Ardenne (URCA)-Université Le Havre Normandie (ULH), Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-SFR Condorcet, Université de Reims Champagne-Ardenne (URCA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Reims Champagne-Ardenne (URCA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Environnement Méditerranéen et Modélisation des Agro-Hydrosystèmes (EMMAH), Avignon Université (AU)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Mycotoxines et Toxicologie Comparée des Xénobiotiques (MET), Ecole Nationale Vétérinaire de Lyon (ENVL)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Centre de recherches insulaires et observatoire de l'environnement (CRIOBE), Université de Perpignan Via Domitia (UPVD)-École Pratique des Hautes Études (EPHE), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre Norbert Elias (CNELIAS), École des hautes études en sciences sociales (EHESS)-Avignon Université (AU)-Aix Marseille Université (AMU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Laboratoire de Biométrie et Biologie Evolutive - UMR 5558 (LBBE), Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-VetAgro Sup - Institut national d'enseignement supérieur et de recherche en alimentation, santé animale, sciences agronomiques et de l'environnement (VAS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Agroécologie [Dijon], Université de Bourgogne (UB)-Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Agro Dijon, Laboratoire Chrono-environnement (UMR 6249) (LCE), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Franche-Comté (UFC), Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC)-Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC), Santé et agroécologie du vignoble (UMR SAVE), Université de Bordeaux (UB)-Institut des Sciences de la Vigne et du Vin (ISVV)-Ecole Nationale Supérieure des Sciences Agronomiques de Bordeaux-Aquitaine (Bordeaux Sciences Agro)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Dynamique et durabilité des écosystèmes : de la source à l’océan (DECOD), Institut Français de Recherche pour l'Exploitation de la Mer (IFREMER)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Office français de la biodiversité (OFB), Groupe de Recherche en Droit, Economie et Gestion (GREDEG), COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Côte d'Azur (UCA), Laboratoire d'Etude et de Recherche sur l'Economie, les Politiques et les Systèmes Sociaux (LEREPS), Université Toulouse Capitole (UT Capitole), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Université Toulouse - Jean Jaurès (UT2J), Université de Toulouse (UT)-Institut d'Études Politiques [IEP] - Toulouse-École Nationale Supérieure de Formation de l'Enseignement Agricole de Toulouse-Auzeville (ENSFEA), Environnements et Paléoenvironnements OCéaniques (EPOC), Observatoire aquitain des sciences de l'univers (OASU), Université Sciences et Technologies - Bordeaux 1 (UB)-Institut national des sciences de l'Univers (INSU - CNRS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Sciences et Technologies - Bordeaux 1 (UB)-Institut national des sciences de l'Univers (INSU - CNRS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-École Pratique des Hautes Études (EPHE), Ecologie fonctionnelle et biogéochimie des sols et des agro-écosystèmes (UMR Eco&Sols), Centre de Coopération Internationale en Recherche Agronomique pour le Développement (Cirad)-Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Agro Montpellier, Institut de l'Ouest : Droit et Europe (IODE), Université de Rennes (UR)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Fonctionnement agroécologique et performances des systèmes de cultures horticoles (UPR HORTSYS), Centre de Coopération Internationale en Recherche Agronomique pour le Développement (Cirad), Département Performances des systèmes de production et de transformation tropicaux (Cirad-PERSYST), MARine Biodiversity Exploitation and Conservation (UMR MARBEC), Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Institut Français de Recherche pour l'Exploitation de la Mer (IFREMER)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Montpellier (UM), Direction pour la Science Ouverte (DipSO), Aménagement des Usages des Ressources et des Espaces marins et littoraux - Centre de droit et d'économie de la mer (AMURE), Institut Français de Recherche pour l'Exploitation de la Mer (IFREMER)-Université de Brest (UBO)-Institut Universitaire Européen de la Mer (IUEM), Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Institut national des sciences de l'Univers (INSU - CNRS)-Université de Brest (UBO)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Institut national des sciences de l'Univers (INSU - CNRS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Ecosystèmes aquatiques et changements globaux (UR EABX), Institut méditerranéen de biodiversité et d'écologie marine et continentale (IMBE), Avignon Université (AU)-Aix Marseille Université (AMU)-Institut de recherche pour le développement [IRD] : UMR237-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Instituto Catalán de Investigación del Agua - ICRA (SPAIN) (ICRA), Physiologie et biotechnologie des Algues (PBA), Biotechnologies et Ressources Marines (BRM), Institut Français de Recherche pour l'Exploitation de la Mer (IFREMER)-Institut Français de Recherche pour l'Exploitation de la Mer (IFREMER), Unité de Recherches Animal et Fonctionnalités des Produits Animaux (URAFPA), Université de Lorraine (UL)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Hydrosystèmes continentaux anthropisés : ressources, risques, restauration (UR HYCAR), Ministère de la Transition Ecologique, Ministère de l'Agriculture et de l'Alimentation, Ministère de l'Enseignement Supérieur et de la Recherche, INRAE, and IFREMER Institut Francais de Recherche pour l'Exploitation de la Mer

Subjects
Services écosystèmiques, [SDV.EE.ECO]Life Sciences [q-bio]/Ecology, environment/Ecosystems, Pesticides -- Toxicologie, [SDV]Life Sciences [q-bio], Biodiversité, Produits phytopharmaceutiques
Abstract

International audience; Chaque année, entre 55 000 et 70 000 tonnes de substances actives phytopharmaceutiques, incluant celles utilisables en agriculture biologique et de biocontrôle, sont vendues sur le territoire français métropolitain et d’outre-mer et sont utilisées pour la protection des cultures ou l’entretien des jardins, espaces végétalisés et infrastructures (JEVI). Dans le même temps, le rapport sur l’évaluation mondiale de la biodiversité et des services écosystémiques établi en 2019 par la Plateforme intergouvernementale scientifique et politique sur la biodiversité et les services écosystémiques (IPBES) dresse le bilan alarmant d’une érosion sans précédent de la biodiversité. La pollution chimique générée par les activités humaines, incluant les produits phytopharmaceutiques (PPP), est identifiée parmi les causes de cette érosion. Cette pollution s’ajoute à d’autres pressions, comme les destructions d’habitats causées par l’urbanisation, l’intensification des pratiques agricoles et sylvicoles, et les conséquences du changement climatique. Face à ce constat, la réglementation européenne en matière de mise sur le marché des PPP vise un degré élevé de protection, avec en particulier pour principe d’éviter tout effet inacceptable sur l’environnement. Toutefois, elle ne parvient pas complètement à atteindre cet objectif, en raison notamment d’une prise en compte insuffisante de la diversité des interactions telles qu’elles se produisent dans l’environnement (entre substances, entre organismes, avec une variété de facteurs physico-chimiques, etc.).C’est dans ce contexte que les ministres chargés de l’Environnement, de l’Agriculture et de la Recherche ont sollicité INRAE et l’Ifremer pour réaliser un état des lieux des connaissances scientifiques relatives aux impacts des PPP sur la biodiversité et les services écosystémiques. La précédente expertise scientifique collective (ESCo) portant sur Pesticides, agriculture et environnement avait été réalisée en 2005. Leprésent exercice consiste à en actualiser les résultats, en les élargissant à l’ensemble du continuum terre-mer et en incluant les usages de PPP relevant des zones non agricoles (JEVI). A la différence de celle de 2005, cette ESCo est positionnée en aval de l’utilisation des PPP, pour traiter du devenir et des impacts de ces substances une fois introduites dans l’environnement. Elle ne traite pas des pratiques ou systèmes agricoles permettant de réduire les utilisations de PPP, ni des stratégies préventives de régulation des bioagresseurs. Ces thématiques font l’objet d’autres travaux en cours, notamment une autre ESCo conduite par INRAE sur la gestion des couverts végétaux pour la régulation naturelle des bioagresseurs dont les résultats sont attendus à l’automne 2022. Ces deux exercices s’inscrivent dans le cadre du Plan Ecophyto II+, en complément de l’expertise Pesticides et santé humaine publiée par l’Inserm en 2021.Le périmètre de la présente ESCo couvre les différents milieux (terrestre, atmosphérique, aquatiques continental et marin, à l’exception des eaux souterraines) dans leur continuité, du lieu d’application jusqu’à l’océan, en France métropolitaine et d’outre-mer, à partir de connaissances produites ou transposables dans ce type de contexte (climat, PPP utilisés, biodiversité présente, etc.). Il intègre tous les produits destinés à la protection des cultures ou à l’entretien des JEVI, qu’il s’agisse de PPP conventionnels ou de produits ou agents de biocontrôle, dès lors qu’ils sont susceptibles de se retrouver dans l’environnement du fait d’une utilisation actuelle ou plus ancienne. Le cadre d’analyse mis en place considère la biodiversité dans ses dimensions structurelle et fonctionnelle, et il intègre la question des services écosystémiques. L’attention est ainsi plus particulièrement portée sur des travaux qui documentent la mise en évidence des risques et des effets dans des conditions environnementales réalistes, et à des niveaux d’organisation biologique (ex. individu, population, communauté, écosystème) susceptibles de faciliter le lien à établir avec la biodiversité ainsi qu’avec les fonctions et services écosystémiques.; Impacts des produits phytopharmaceutiques sur la biodiversité et les services écosystémiques Synthèse de l'expertise scientifique collective-Mai 2022 Direction de l'expertise scientifique collective, de la prospective et des études (DEPE)

Published
2022

3. Oligogalacturonic Acid Inhibits Vascular Calcification by Two Mechanisms

Author

Hodroge, Ahmed, Trecherel, Eric, Cornu, Marjorie, Darwiche, Walaa, Mansour, Ali, Ait-Mohand, Katia, Verissimo, Thomas, Gomila, Cathy, Schembri, Carole, da Nascimento, Sophie, Elboutachfaiti, Redouan, Boullier, Agnès, Lorne, Emmanuel, Courtois, Josiane, Petit, Emmanuel, Toumieux, Sylvestre, Kovensky, José, Sonnet, Pascal, Massy, Ziad, Kamel, Saïd, Rossi, Claire, Ausseil, Jérome, Mycotoxines et Toxicologie Comparée des Xénobiotiques (MET), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Ecole Nationale Vétérinaire de Lyon (ENVL), Mécanismes physiologiques et conséquences des calcifications cardiovasculaires: rôle des remodelages cardiovasculaires et osseux, Université de Picardie Jules Verne (UPJV)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Laboratoire de parasitologie mycologie, Lab-STICC_ENSTAB_CACS_COM, Laboratoire des sciences et techniques de l'information, de la communication et de la connaissance (Lab-STICC), Institut Mines-Télécom [Paris] (IMT)-IMT Atlantique Bretagne-Pays de la Loire (IMT Atlantique), Institut Mines-Télécom [Paris] (IMT)-École Nationale d'Ingénieurs de Brest (ENIB)-École Nationale Supérieure de Techniques Avancées Bretagne (ENSTA Bretagne)-Université de Bretagne Sud (UBS)-Université de Brest (UBO)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Bretagne Loire (UBL)-Institut Mines-Télécom [Paris] (IMT)-IMT Atlantique Bretagne-Pays de la Loire (IMT Atlantique), Institut Mines-Télécom [Paris] (IMT)-École Nationale d'Ingénieurs de Brest (ENIB)-École Nationale Supérieure de Techniques Avancées Bretagne (ENSTA Bretagne)-Université de Bretagne Sud (UBS)-Université de Brest (UBO)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Bretagne Loire (UBL), Institut de Chimie Organique et Analytique (ICOA), Université d'Orléans (UO)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), North Hospital, Génie Enzymatique et Cellulaire (GEC), Université de Technologie de Compiègne (UTC)-Université de Picardie Jules Verne (UPJV)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Pharmacochimie moléculaire et structurale, Institut des sciences du Médicament -Toxicologie - Chimie - Environnement (IFR71), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Paris - Chimie ParisTech-PSL (ENSCP), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Paris - Chimie ParisTech-PSL (ENSCP), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université de Picardie Jules Verne (UPJV), Biologie des Plantes et Innovation - UR UPJV 3900 (BIOPI), Inserm, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Réanimations [CHU Amiens-Picardie], CHU Amiens-Picardie, OTR3 Sarl, OTR3, Institut des Sciences Moléculaires (ISM), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-École Nationale Supérieure de Chimie et de Physique de Bordeaux (ENSCPB)-Université Sciences et Technologies - Bordeaux 1-Université Montesquieu - Bordeaux 4-Institut de Chimie du CNRS (INC), Laboratoire des Glucides (LG), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Université de Picardie Jules Verne (UPJV), Laboratoire de Glycochimie, des Antimicrobiens et des Agro-ressources - UMR CNRS 7378 (LG2A ), Université de Picardie Jules Verne (UPJV)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Service Néphrologie/Dialyse [AP-HP Ambroise-Paré], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpital Ambroise Paré [AP-HP], Unité de recherche sur les mécanismes de la résorption osseuse (UMRO), Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Tours-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), École Nationale d'Ingénieurs de Brest (ENIB)-Université de Bretagne Sud (UBS)-Université de Brest (UBO)-École Nationale Supérieure de Techniques Avancées Bretagne (ENSTA Bretagne)-Institut Mines-Télécom [Paris] (IMT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Bretagne Loire (UBL)-IMT Atlantique Bretagne-Pays de la Loire (IMT Atlantique), Institut Mines-Télécom [Paris] (IMT)-École Nationale d'Ingénieurs de Brest (ENIB)-Université de Bretagne Sud (UBS)-Université de Brest (UBO)-École Nationale Supérieure de Techniques Avancées Bretagne (ENSTA Bretagne)-Institut Mines-Télécom [Paris] (IMT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Bretagne Loire (UBL)-IMT Atlantique Bretagne-Pays de la Loire (IMT Atlantique), Institut Mines-Télécom [Paris] (IMT), Université d'Orléans (UO)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Paris- Chimie ParisTech-PSL (ENSCP)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Paris- Chimie ParisTech-PSL (ENSCP)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Laboratoire des Polysaccharides Microbiens et Végétaux, IUT d’Amiens, Amiens, Université Montesquieu - Bordeaux 4-Université Sciences et Technologies - Bordeaux 1-École Nationale Supérieure de Chimie et de Physique de Bordeaux (ENSCPB)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Laboratoire des Glucides UMR6219, Laboratoire de Glycochimie, des antimicrobiens et des agro-ressource (LG2A ), Service de Néphrologie [Ambroise Paré], Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines (UVSQ)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-Hôpital Ambroise Paré, Laboratoire de Pharmacie Clinique (UMRO), Faculté de Pharmacie d'Amiens, Centre hospitalier universitaire d'Amiens (CHU Amiens-Picardie), Ecole Nationale Vétérinaire de Lyon (ENVL)-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Picardie Jules Verne (UPJV), Université Montesquieu - Bordeaux 4-Université Sciences et Technologies - Bordeaux 1-École Nationale Supérieure de Chimie et de Physique de Bordeaux (ENSCPB)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Service de Parasitologie-Mycologie [CHRU LIlle], Institut de Microbiologie [CHRU Lille], Pôle de Biologie Pathologie Génétique [CHU Lille], Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille)-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille)-Pôle de Biologie Pathologie Génétique [CHU Lille], Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille)-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), École Nationale d'Ingénieurs de Brest (ENIB)-Université de Bretagne Sud (UBS)-Université de Brest (UBO)-École Nationale Supérieure de Techniques Avancées Bretagne (ENSTA Bretagne)-Institut Mines-Télécom [Paris] (IMT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Bretagne Loire (UBL)-IMT Atlantique (IMT Atlantique), Institut Mines-Télécom [Paris] (IMT)-École Nationale d'Ingénieurs de Brest (ENIB)-Université de Bretagne Sud (UBS)-Université de Brest (UBO)-École Nationale Supérieure de Techniques Avancées Bretagne (ENSTA Bretagne)-Institut Mines-Télécom [Paris] (IMT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Bretagne Loire (UBL)-IMT Atlantique (IMT Atlantique), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université d'Orléans (UO)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Paris - Chimie ParisTech-PSL (ENSCP), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Paris - Chimie ParisTech-PSL (ENSCP), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université de Picardie Jules Verne (UPJV)-Transfrontalière BioEcoAgro - UMR 1158 (BioEcoAgro), Université d'Artois (UA)-Université de Liège-Université de Picardie Jules Verne (UPJV)-Université du Littoral Côte d'Opale (ULCO)-Université de Lille-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-JUNIA (JUNIA), Université catholique de Lille (UCL)-Université catholique de Lille (UCL)-Université d'Artois (UA)-Université de Liège-Université du Littoral Côte d'Opale (ULCO)-Université de Lille-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-JUNIA (JUNIA), Université catholique de Lille (UCL)-Université catholique de Lille (UCL), Mécanismes physiopathologiques et conséquences des calcifications vasculaires - UR UPJV 7517 (MP3CV), Université de Picardie Jules Verne (UPJV)-CHU Amiens-Picardie, and Université Montesquieu - Bordeaux 4-Université Sciences et Technologies - Bordeaux 1 (UB)-École Nationale Supérieure de Chimie et de Physique de Bordeaux (ENSCPB)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)

Subjects
[SDV.SP]Life Sciences [q-bio]/Pharmaceutical sciences, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS
Abstract

International audience

Published
2017
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4. Adaptative evolution of the Vkorc1 gene in Mus musculus domesticus is influenced by the selective pressure of anticoagulant rodenticides

Author

Véronique Lambert, Etienne Benoit, Virginie Lattard, Joffrey Goulois, Lionel Legros, Mycotoxines et Toxicologie Comparée des Xénobiotiques. Centre de recherche Auvergne-Rhône-Alpes, (UMR 1233 MTCX), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Rongeurs Sauvages, Risques Sanitaires et Gestion des Populations - UR 1233 (RS2GP), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-VetAgro Sup - Institut national d'enseignement supérieur et de recherche en alimentation, santé animale, sciences agronomiques et de l'environnement (VAS), Liphatech, Mycotoxines et Toxicologie Comparée des Xénobiotiques (MET), and Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Ecole Nationale Vétérinaire de Lyon (ENVL)

Subjects
0301 basic medicine, VKORC1 Gene, Biodiversité et Ecologie, coagulation inhibitors, 030204 cardiovascular system & hematology, Biology, rodenticide selectivity, Genetic recombination, Biodiversity and Ecology, 03 medical and health sciences, selective pressure, 0302 clinical medicine, mus musculus domesticus, Genotype, anticoagulant rodenticide, Missense mutation, Ecology, Evolution, Behavior and Systematics, Nature and Landscape Conservation, Original Research, vitamin K epoxide reductase 1, Genetics, vitamine k, Ecology, anticoagulant, mutations, pression de sélection, Phenotype, rodenticide, 3. Good health, vitamin k, 030104 developmental biology, selection pressure, mutation, Vitamin K epoxide reductase, House mice, VKORC1, anticoagulant rodenticides, [SDE.BE]Environmental Sciences/Biodiversity and Ecology
Abstract

Anticoagulant rodenticides are commonly used to control rodent pests worldwide. They specifically inhibit the vitamin K epoxide reductase (VKORC1), which is an enzyme encoded by the Vkorc1 gene, involved in the recycling of vitamin K. Therefore, they prevent blood clotting. Numerous mutations of Vkorc1 gene were reported in rodents, and some are involved in the resistant to rodenticides phenotype. Two hundred and sixty‐six mice tails were received from 65 different locations in France. Coding sequences of Vkorc1 gene were sequenced in order to detect mutations. Consequences of the observed mutations were evaluated by the use of recombinant VKORC1. More than 70% of mice presented Vkorc1 mutations. Among these mice, 80% were homozygous. Contrary to brown rats for which only one predominant Vkorc1 genotype was found in France, nine missense single mutations and four double mutations were observed in house mice. The single mutations lead to resistance to first‐generation antivitamin K (AVKs) only and are certainly associated with the use of these first‐generation molecules by nonprofessionals for the control of mice populations. The double mutations, probably obtained by genetic recombination, lead to in vitro resistance to all AVKs. They must be regarded as an adaptive evolution to the current use of second‐generation AVKs. The intensive use of first‐generation anticoagulants probably allowed the selection of a high diversity of mutations, which makes possible the genetic recombination and consequently provokes the emergence of the more resistant mutated Vkorc1 described to date.

Published
2017
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5. Comparison of Mucosal, Subcutaneous and Intraperitoneal Routes of Rat Leptospira Infection

Author

Patrick Belli, Marc Artois, Zoheira Djelouadji, Anne Laure Zilber, Angeli Kodjo, Delphine Grezel, Rongeurs Sauvages, Risques Sanitaires et Gestion des Populations - UR 1233 (RS2GP), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-VetAgro Sup - Institut national d'enseignement supérieur et de recherche en alimentation, santé animale, sciences agronomiques et de l'environnement (VAS), Mycotoxines et Toxicologie Comparée des Xénobiotiques (MET), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Ecole Nationale Vétérinaire de Lyon (ENVL), Zilber, Anne-Laure, and Djelouadji, Zoheira

Subjects
0301 basic medicine, Male, Brown rat, Physiology, Urine, Pathology and Laboratory Medicine, Serology, weils-disease, carrier, blood, norvegicus, brazil, model, interrogans, pulmonary leptospirosis, real-time pcr, Medicine and Health Sciences, Administration, Mucosal, Colonization, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, Leptospira, Mammals, biology, lcsh:Public aspects of medicine, Animal Models, Leptospirosis, 3. Good health, Specific Pathogen-Free Organisms, Bacterial Pathogens, Body Fluids, [SDV.BBM.BC]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Biomolecules [q-bio.BM], Leptospira Interrogans, Infectious Diseases, Medical Microbiology, Vertebrates, [SDV.TOX.ECO]Life Sciences [q-bio]/Toxicology/Ecotoxicology, medicine.symptom, Pathogens, Anatomy, Leptospira interrogans, Injections, Intraperitoneal, Research Article, lcsh:Arctic medicine. Tropical medicine, Histology, lcsh:RC955-962, Injections, Subcutaneous, 030106 microbiology, Excretion, [SDV.TOX.TCA]Life Sciences [q-bio]/Toxicology/Toxicology and food chain, Research and Analysis Methods, Asymptomatic, Microbiology, Rodents, 03 medical and health sciences, Model Organisms, medicine, Animals, Saliva, Microbial Pathogens, [SDV.BA.MVSA]Life Sciences [q-bio]/Animal biology/Veterinary medicine and animal Health, Bacteria, Inoculation, Public Health, Environmental and Occupational Health, Organisms, Biology and Life Sciences, lcsh:RA1-1270, Kidneys, Renal System, medicine.disease, biology.organism_classification, Rats, Immunology, Amniotes, Physiological Processes, [SDV.AEN]Life Sciences [q-bio]/Food and Nutrition
Abstract

Leptospirosis is a zoonosis found worldwide that is caused by a spirochete. The main reservoirs of Leptospira, which presents an asymptomatic infection, are wild rodents, including the brown rat (Rattus norvegicus). Experimental studies of the mechanisms of its renal colonization in rats have previously used an intraperitoneal inoculation route. However, knowledge of rat-rat transmission requires the use of a natural route of inoculation, such as a mucosal or subcutaneous route. We investigated for the first time the effects of subcutaneous and mucosal inoculation routes compared to the reference intraperitoneal route during Leptospira infection in adult rats. Infection characteristics were studied using Leptospira renal isolation, serology, and molecular and histological analyses. Leptospira infection was asymptomatic using each inoculation route, and caused similar antibody production regardless of renal colonization. The observed renal colonization rates were 8 out of 8 rats, 5 out of 8 rats and 1 out of 8 rats for the intraperitoneal, mucosal and subcutaneous inoculation routes, respectively. Thus, among the natural infection routes studied, mucosal inoculation was more efficient for renal colonization associated with urinary excretion than the subcutaneous route and induced a slower-progressing infection than the intraperitoneal route. These results can facilitate understanding of the infection modalities in rats, unlike the epidemiological studies conducted in wild rats. Future studies of other natural inoculation routes in rat models will increase our knowledge of rat-rat disease transmission and allow the investigation of infection kinetics., Author Summary Leptospirosis (infection with pathogenic Leptospira spp.) is a public health concern worldwide. The brown rat (Rattus norvegicus), as the most ubiquitous animal of urban wildlife, is potentially the primary source of Leptospira spp. for humans, dogs and livestock. For understanding the Leptospira maintenance in rat colonies, the experimental studies required the use of natural route of transmission between the rats. We investigated the effects of the mucosal and bite’s transmission (conjunctival-mucosal and subcutaneous routes) compared to the reference route (intraperitoneal) during infection in adult rats. With serology, we showed that the antibody production was independent of the inoculation route. By isolation, molecular and histological analyses, we found that the mucosal route was more efficient at renal colonization and leptospires excretion than the subcutaneous route. These results can be useful in understanding the infection modalities in rat that could prevent the human leptospirosis.

Published
2016
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6. First Observation of Leptospira interrogans in the Lungs of Rattus norvegicus

Author

Zoheira Djelouadji, Anne-Laure Zilber, Marc Artois, Patrick Belli, Angeli Kodjo, UMR 1233 MTCX Mycotoxines et Toxicologie Comparée des Xénobiotiques, Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), VetAgro Sup - Institut national d'enseignement supérieur et de recherche en alimentation, santé animale, sciences agronomiques et de l'environnement (VAS), Université de Lyon, Mycotoxines et Toxicologie Comparée des Xénobiotiques (MET), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Ecole Nationale Vétérinaire de Lyon (ENVL), UP Pathologie Morphologique et Clinique, Rongeurs Sauvages, Risques Sanitaires et Gestion des Populations - UR 1233 (RS2GP), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-VetAgro Sup - Institut national d'enseignement supérieur et de recherche en alimentation, santé animale, sciences agronomiques et de l'environnement (VAS), Laboratoire des Leptospires, Klaus P. Hunfeld, Zilber, Anne-Laure, and Ecole Nationale Vétérinaire de Lyon (ENVL)-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)

Subjects
0301 basic medicine, Serotype, Article Subject, [SDV]Life Sciences [q-bio], animal diseases, 030231 tropical medicine, 030106 microbiology, lcsh:Medicine, Kidney, General Biochemistry, Genetics and Molecular Biology, Serology, 03 medical and health sciences, 0302 clinical medicine, Blood serum, Leptospira, RNA, Ribosomal, 16S, medicine, Animals, Humans, Leptospirosis, Typing, Lung, General Immunology and Microbiology, biology, lcsh:R, General Medicine, biology.organism_classification, medicine.disease, bacterial infections and mycoses, Virology, 3. Good health, Rats, medicine.anatomical_structure, bacteria, Leptospira interrogans, Research Article
Abstract

We report the first two cases of pulmonary presence of leptospires in apparently healthy rats captured in a city park in Lyon (France). Only renal carriage ofLeptospirahas been described in the literature. Blood serology was performed in parallel with molecular and histological analyses of the kidney and lung samples. We isolated leptospires from the kidneys of two out of three seropositive wild rats. These results were confirmed by specific detection of pathogenicLeptospiraby real-time PCR. Moreover,LeptospiraDNA was detected in lung tissues. Immunohistochemistry and Warthin-Starry staining revealed that leptospires were present on the surface of the ciliated epithelium of the bronchi. Using PCR of therrs(16S) gene and Multispacer Sequence Typing, DNA extracts of the kidney and lung were identified as belonging toLeptospira interrogansserovar Icterohaemorrhagiae “CHU Réunion.” This first observation of the presenceLeptospirain the lung with simultaneous renal carriage will require further study in future on several target organs to gain a better understanding of theLeptospirainfection in wild rat.

Published
2016
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7. Distribution of Leptospira interrogans by multispacer sequence typing in urban norway rats (Rattus norvegicus): A survey in France in 2011-2013

Author

Anne-Laure Zilber, Dominique J. Bicout, Marc Artois, Angeli Kodjo, Zoheira Djelouadji, Florence Ayral, Ayral, FLorence, Zilber, Anne-Laure, VetAgro Sup - Institut national d'enseignement supérieur et de recherche en alimentation, santé animale, sciences agronomiques et de l'environnement (VAS), Mycotoxines et Toxicologie Comparée des Xénobiotiques (MET), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Ecole Nationale Vétérinaire de Lyon (ENVL), Techniques de l'Ingénierie Médicale et de la Complexité - Informatique, Mathématiques et Applications, Grenoble - UMR 5525 (TIMC-IMAG), Université Joseph Fourier - Grenoble 1 (UJF)-Institut polytechnique de Grenoble - Grenoble Institute of Technology (Grenoble INP )-VetAgro Sup - Institut national d'enseignement supérieur et de recherche en alimentation, santé animale, sciences agronomiques et de l'environnement (VAS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Rongeurs Sauvages, Risques Sanitaires et Gestion des Populations - UR 1233 (RS2GP), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-VetAgro Sup - Institut national d'enseignement supérieur et de recherche en alimentation, santé animale, sciences agronomiques et de l'environnement (VAS), USC 1233, WildTech Project [WP6], European Commission under the Food, Agriculture and Fisheries, European Project: 222633,EC:FP7:KBBE,FP7-KBBE-2007-2A,WILDTECH(2009), UMR 1233 MTCX Mycotoxines et Toxicologie Comparée des Xénobiotiques, Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), and VetAgro Sup - Institut national d'enseignement supérieur et de recherche en alimentation, santé animale, sciences agronomiques et de l'environnement (VAS)-Institut polytechnique de Grenoble - Grenoble Institute of Technology (Grenoble INP )-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Joseph Fourier - Grenoble 1 (UJF)

Subjects
DNA, Bacterial, Serotype, Microbiological culture, leptospira interrogans, [SDV]Life Sciences [q-bio], lcsh:Medicine, Biology, Bacterial genetics, law.invention, 03 medical and health sciences, Leptospira, law, medicine, Animals, Humans, Leptospirosis, rat, Typing, Cities, lcsh:Science, Polymerase chain reaction, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, 030304 developmental biology, 0303 health sciences, Multidisciplinary, 030306 microbiology, lcsh:R, medicine.disease, biology.organism_classification, Virology, Rats, 3. Good health, santé publique, épidémiologie, adn bactérien, mécanisme de transmission, lcsh:Q, Public Health, human activities, Leptospira interrogans, france, Research Article
Abstract

Background Urban leptospirosis has increasingly been reported in both developing and developed countries. The control of the disease is limited because our understanding of basic aspects of the epidemiology, including the transmission routes of leptospires among rat populations, remains incomplete. Through the ability to distinguish among Leptospira strains in rats, multispacer sequence typing (MST) could provide a modern understanding of Leptospira epidemiology; however, to our knowledge, the distribution of Leptospira strains among urban rat colonies has not been investigated using MST. Aims and Methodology The objective of this study was to identify the Leptospira strains present in rats (Rattus norvegicus) in Lyon (France) using MST and to characterize their spatial distribution. Kidneys and urine were collected from rats trapped live in seven locations in the city and in one suburban location. Each location was considered to represent a rat colony. Bacterial cultures and quantitative polymerase chain reaction (qPCR) assays were performed, and the L. interrogans DNA identified was then genotyped using MST. The distributions of Leptospira strains were spatially described. Key Results Among 84 wild rats, MST profiles were obtained in 35 of 37 rats that had a positive result for L. interrogans by bacterial culture and/or qPCR analyses. All of the MST profiles were related to reference strains previously isolated from human patients that belong to the serogroup Icterohaemorrhagiae and the serovars [strain(s)] Copenhageni [Wijinberg or M20] (n = 26), Icterohaemorrhagiae [CHU Reunion] (n = 7), Icterohaemorrhagiae [R1] (n = 1) and Copenhageni [Shibaura 9] (n = 1). Each colony was infected with leptospires having the same MST profile. Major Conclusions This study demonstrated that MST could be used for the purpose of field studies, either on culture isolates or on DNA extracted from kidneys and urine, to distinguish among L. interrogans isolates in rats. MST could thus be used to monitor their distributions in urban rats from the same city, thereby providing new knowledge that could be applied to explore the circulation of L. interrogans infection in rat colonies. Because the strains are related to those previously found in humans, this application of MST could aid in the source tracking of human leptospirosis, and the findings would be relevant for public health purposes according to the One Health principle.

Published
2015
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8. VKORC1 mutations detected in patients resistant to vitamin K antagonists are not all associated with a resistant VKOR activity

Author

Ahmed Hodroge, C. Moreau, Abdessalem Hammed, Virginie Lattard, Isabelle Fourel, Benjamin Matagrin, Etienne Benoit, Mycotoxines et Toxicologie Comparée des Xénobiotiques (MET), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Ecole Nationale Vétérinaire de Lyon (ENVL), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5), Agence Nationale pour la Recherche [RODENT 2009-CESA-008-03], DGER, VetAgro Sup - Institut national d'enseignement supérieur et de recherche en alimentation, santé animale, sciences agronomiques et de l'environnement (VAS), and Ecole Nationale Vétérinaire de Lyon (ENVL)-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)

Subjects
Vitamin, MECHANISM, Vitamin K, VKORC1 Gene, [SDV]Life Sciences [q-bio], Mutant, Blotting, Western, 030204 cardiovascular system & hematology, Biology, medicine.disease_cause, Mixed Function Oxygenases, 03 medical and health sciences, chemistry.chemical_compound, 0302 clinical medicine, [CHIM.ANAL]Chemical Sciences/Analytical chemistry, ANTICOAGULATION, Vitamin K Epoxide Reductases, PHENPROCOUMON, medicine, Humans, COMPLEX SUBUNIT-1 VKORC1, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, 030304 developmental biology, chemistry.chemical_classification, 0303 health sciences, Mutation, CAUSE WARFARIN RESISTANCE, SITE, Hematology, EPOXIDE REDUCTASE, Phenotype, Molecular biology, catalytic properties, GENE, 3. Good health, VKORC1, Enzyme, CARBOXYLATION, chemistry, Vitamin K antagonists, SUBSTITUTIONS, [SDV.TOX]Life Sciences [q-bio]/Toxicology, anticoagulant resistance, Vitamin K epoxide reductase, [SDE.BE]Environmental Sciences/Biodiversity and Ecology, mutation
Abstract

International audience; . Background: The VKORC1 gene codes for the VKORC1 enzyme, which is responsible for the reduction of vitamin K epoxide into vitamin K. VKORC1 enzyme is the target of vitamin K antagonists (VKA). Twenty-eight rare single mutations in the VKORC1 coding sequence have been reported from resistant patients receiving unusually high doses of VKA to achieve therapeutic anticoagulation. Objectives: It has been suggested that these mutations are responsible for the resistant phenotype, while biochemical consequences of these mutations on the VKORC1 enzyme have not yet been evaluated. Therefore, the aim of this study was to investigate the causality of the VKORC1 mutations in the resistance phenotype. Methods: Wild-type VKORC1 and its spontaneous mutants were expressed in Pichia pastoris and susceptibility to VKA was assessed by the in vitro determination of kinetic and inhibition constants. Results and Conclusions: The in vitro analysis revealed that six mutations only (A26P, A41S, V54L, H68Y, I123N and Y139H) were associated with increase in Ki, suggesting their involvement in the resistance phenotype observed in patients. A41S and H68Y led to selective resistance, respectively, to indane-1,3-dione and 4-hydroxycoumarine derivatives. The other mutations did not increase the Ki. Furthermore, 10 mutations (S52L, S52W, W59L, W59R, V66M, V66G, G71A, N77S, N77T and L128R) led to an almost complete loss of activity. These results suggest the existence of other resistance mechanisms.

Published
2012
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9. Les mutations spontanées du gène Vkorc1 chez l’homme et le rat : réalité de la résistance

Author

Hodroge, Ahmed, Mycotoxines et Toxicologie Comparée des Xénobiotiques (MET), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Ecole Nationale Vétérinaire de Lyon (ENVL), Université Claude Bernard - Lyon I, Etienne Benoît, Virginie Lattard, and STAR, ABES

Subjects
[SDV.SA]Life Sciences [q-bio]/Agricultural sciences, [SDV.SA] Life Sciences [q-bio]/Agricultural sciences, Recombinant protein, Coagulation, Clotting, Résistance, Homme, Vitamin K oxyde reductase complex 1 (VKORC1), Antivitamines K (AVK), Mutation, Rat, Humans, Protéine recombinante, Antivitamines K
Abstract

The antivitamines K (AVKs) are molecules which can be inhibiting the activation of PVKDs, preventing or delaying the blood clotting. Today, the treatment by AVKs is the first cause of iatrogenic accidents medicated in humans. In addition, the benefits are significantly higher than the risk so they are used to control the populations of rodent pests. The AVKs are acting as inhibitor for the enzyme VKORC1. The phenomena of hypersensitivity and the resistance to AVKs have been emerged and several spontaneous mutations have been discovered in the gene vkorc1. These mutations were associated with resistance despite the fact that this link has been never been demonstrated. The objective of this work is to confirm or deny these causal links. This study helps to demonstrate the responsibility of the mutations Leu120Gln, Leu128Gln and Tyr139Phe, Ser or Cys in the emergence of the phenotype resistant to AVKs 1ST generation among the wild rat. The catalytic property explains the biological cost associated with the emergence of this resistance in some strains of wild rats. Thus, the mutations at position 139 are responsible for the misappropriation of the catalysis with majority production of hydroxyvitamine K which is directly consumable by the body. In humans, 29 mutations out of 30 have been characterized. While these mutations have been observed in patients resistant to AVKs, the causality of these mutations has been demonstrated only for 6 mutations (Ala26Pro, Val41Ser, Val54Leu, His68Tyr, Ile123Asn, Phe139His) and the other mutations would not be responsible for the phenotype observed, Les anticoagulants antivitamines K (AVKs) sont des molécules qui par inhibition de l’activation des PVKDs, empêchent ou retardent la coagulation sanguine. Aujourd’hui, le traitement par AVKs est la première cause d’accidents iatrogènes médicamenteux chez l’homme. Cependant le bénéfice par rapport au risque étant largement supérieur. Elles sont également utilisées dans le contrôle des populations de rongeurs nuisibles. Les AVKs agissent en inhibant l’enzyme VKORC1. Des phénomènes d’hypersensibilité et de résistance aux AVKs sont apparus et plusieurs mutations spontanées ont été découvertes dans le gène vkorc1. Ces mutations ont alors été associées à la résistance sans que ce lien n’ait jamais été démontré. Le travail, présenté dans ce mémoire, a pour objectif de confirmer ou d’infirmer ces liens de causalité. Cette étude a permis de démontrer la responsabilité des mutations Leu120Gln, Leu128Gln et Tyr139Phe, Ser et Cys dans l’apparition du phénotype résistant aux AVKs de 1ère génération chez le rat sauvage. Les propriétés catalytiques expliquent de plus le coût biologique associé à l’apparition de cette résistance chez certaines lignées de rats sauvages. Ainsi, les mutations en position 139 sont responsables d’un détournement de la catalyse avec production majoritaire d’hydroxyvitamine K directement éliminable par l’organisme. Chez l’homme, 29 mutations sur 30 ont été caractérisées. Alors que ces mutations ont été observées chez des patients résistants aux AVKs, la causalité de ces mutations n’a été démontrée que pour 6 mutations (Ala26Pro, Val41Ser, Val54Leu, His68Tyr, Ile123Asn, Phe139His). Les autres mutations ne seraient pas responsables du phénotype observé

Published
2011

10. Les mutations spontanées du gène Vkorc1 chez l’homme et le rat : réalité de la résistance

Author

Hodroge, Ahmed, Mycotoxines et Toxicologie Comparée des Xénobiotiques (MET), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Ecole Nationale Vétérinaire de Lyon (ENVL), Université Claude Bernard - Lyon I, Etienne Benoît, Virginie Lattard, and STAR, ABES

Subjects
[SDV.SA]Life Sciences [q-bio]/Agricultural sciences, [SDV.SA] Life Sciences [q-bio]/Agricultural sciences, Recombinant protein, Coagulation, Clotting, Résistance, Homme, Vitamin K oxyde reductase complex 1 (VKORC1), Antivitamines K (AVK), Mutation, Rat, Humans, Protéine recombinante, Antivitamines K
Abstract

The antivitamines K (AVKs) are molecules which can be inhibiting the activation of PVKDs, preventing or delaying the blood clotting. Today, the treatment by AVKs is the first cause of iatrogenic accidents medicated in humans. In addition, the benefits are significantly higher than the risk so they are used to control the populations of rodent pests. The AVKs are acting as inhibitor for the enzyme VKORC1. The phenomena of hypersensitivity and the resistance to AVKs have been emerged and several spontaneous mutations have been discovered in the gene vkorc1. These mutations were associated with resistance despite the fact that this link has been never been demonstrated. The objective of this work is to confirm or deny these causal links. This study helps to demonstrate the responsibility of the mutations Leu120Gln, Leu128Gln and Tyr139Phe, Ser or Cys in the emergence of the phenotype resistant to AVKs 1ST generation among the wild rat. The catalytic property explains the biological cost associated with the emergence of this resistance in some strains of wild rats. Thus, the mutations at position 139 are responsible for the misappropriation of the catalysis with majority production of hydroxyvitamine K which is directly consumable by the body. In humans, 29 mutations out of 30 have been characterized. While these mutations have been observed in patients resistant to AVKs, the causality of these mutations has been demonstrated only for 6 mutations (Ala26Pro, Val41Ser, Val54Leu, His68Tyr, Ile123Asn, Phe139His) and the other mutations would not be responsible for the phenotype observed, Les anticoagulants antivitamines K (AVKs) sont des molécules qui par inhibition de l’activation des PVKDs, empêchent ou retardent la coagulation sanguine. Aujourd’hui, le traitement par AVKs est la première cause d’accidents iatrogènes médicamenteux chez l’homme. Cependant le bénéfice par rapport au risque étant largement supérieur. Elles sont également utilisées dans le contrôle des populations de rongeurs nuisibles. Les AVKs agissent en inhibant l’enzyme VKORC1. Des phénomènes d’hypersensibilité et de résistance aux AVKs sont apparus et plusieurs mutations spontanées ont été découvertes dans le gène vkorc1. Ces mutations ont alors été associées à la résistance sans que ce lien n’ait jamais été démontré. Le travail, présenté dans ce mémoire, a pour objectif de confirmer ou d’infirmer ces liens de causalité. Cette étude a permis de démontrer la responsabilité des mutations Leu120Gln, Leu128Gln et Tyr139Phe, Ser et Cys dans l’apparition du phénotype résistant aux AVKs de 1ère génération chez le rat sauvage. Les propriétés catalytiques expliquent de plus le coût biologique associé à l’apparition de cette résistance chez certaines lignées de rats sauvages. Ainsi, les mutations en position 139 sont responsables d’un détournement de la catalyse avec production majoritaire d’hydroxyvitamine K directement éliminable par l’organisme. Chez l’homme, 29 mutations sur 30 ont été caractérisées. Alors que ces mutations ont été observées chez des patients résistants aux AVKs, la causalité de ces mutations n’a été démontrée que pour 6 mutations (Ala26Pro, Val41Ser, Val54Leu, His68Tyr, Ile123Asn, Phe139His). Les autres mutations ne seraient pas responsables du phénotype observé

Published
2011

11. BSE infection of the small short-lived primate Microcebus murinus

Author

Dominique Dormont, Paul Brown, Sylvain Lehmann, Patrick Belli, Nadine Mestre-Francés, Andre Delacourte, Noriyuki Nishida, Jacques Grassi, Noëlle Bons, École pratique des hautes études (EPHE), Université Paris sciences et lettres (PSL), Institut de génétique humaine (IGH), Université de Montpellier (UM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Mécanismes moléculaires dans les démences neurodégénératives (MMDN), Université de Montpellier (UM)-Université Montpellier 2 - Sciences et Techniques (UM2)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-École pratique des hautes études (EPHE), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL), Laboratoire d'Immuno-Pathologie Expérimentale, Service de Neurovirologie, Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-École pratique des hautes études (EPHE), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-CRSSA, Mycotoxines et Toxicologie Comparée des Xénobiotiques (MET), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Ecole Nationale Vétérinaire de Lyon (ENVL), Neuroendocrinologie et physiopathologie neuronale, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille, Droit et Santé, Service de Pharmacologie et Immunoanalyse (SPI), Médicaments et Technologies pour la Santé (MTS), Université Paris-Saclay-Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Université Paris-Saclay-Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Agence nationale de sécurité sanitaire de l'alimentation, de l'environnement et du travail (ANSES), Université Montpellier 2 - Sciences et Techniques (UM2)-École pratique des hautes études (EPHE)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Montpellier (UM), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-École pratique des hautes études (EPHE)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-CRSSA, Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA), École Pratique des Hautes Études (EPHE), Université Montpellier 2 - Sciences et Techniques (UM2)-École Pratique des Hautes Études (EPHE), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), and Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-École Pratique des Hautes Études (EPHE)

Subjects
Pathology, animal diseases, [SDV]Life Sciences [q-bio], Administration, Oral, 0302 clinical medicine, Intestine, Small, Mesenteric lymph nodes, Mesentery, 0303 health sciences, biology, medicine.diagnostic_test, Neurodegeneration, Brain, General Medicine, Immunohistochemistry, 3. Good health, Astrogliosis, Encephalopathy, Bovine Spongiform, medicine.anatomical_structure, [SDV.NEU]Life Sciences [q-bio]/Neurons and Cognition [q-bio.NC], Endopeptidase K, Cheirogaleidae, General Agricultural and Biological Sciences, medicine.medical_specialty, Microcebus murinus, Prions, Bovine spongiform encephalopathy, Blotting, Western, Spleen, General Biochemistry, Genetics and Molecular Biology, Incubation period, 03 medical and health sciences, Western blot, medicine, Animals, Injections, Intraventricular, 030304 developmental biology, Brain Chemistry, General Immunology and Microbiology, Tissue Extracts, biology.organism_classification, medicine.disease, Virology, nervous system diseases, Disease Models, Animal, Macaca, Cattle, Lymph Nodes, 030217 neurology & neurosurgery
Abstract

International audience; Eleven Microcebus murinus (lemur) primates were intracerebrally or orally infected by bovine spongiform encephalopathy (BSE) or macaque-adapted BSE (MBSE) brain homogenates. In many BSE and MBSE infected lemurs, but not in animals inoculated with normal bovine brain, persistent behavioral changes occurred as early as 3 months, and neurological signs as early as 13 months after infection. Immunohistochemical examination of animals sacrificed during the incubation period revealed an abnormal accumulation of 'prion' protein (PrP) in the intestinal wall, intestinal nervous plexus, mesenteric lymph nodes and spleen, and in the clinical stage, also in the brain. In MBSE-inoculated animals, proteinase K resistance of the PrP (PrPres) was confirmed by Western blot in the spleen and the brain. Obvious signs of neurodegeneration were observed in all infected animals characterized by hyperaggregated and paired-helical filaments-immunoreactive Tau proteins, beta 42-amyloid plaques and astrogliosis. Additionally, PrPres was present in the ganglion cells of the retina in diseased animals after either intracerebrally or oral infection by the BSE or MBSE agent. These results show that the microcebe is susceptible to the BSE infectious agent via intracerebral and oral routes with comparatively short incubation periods compared to simians, and could be a useful animal model to study the pathophysiology of disease transmission in primates.

Published
2002
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12. The relationship between mycotoxin synthesis and isolate morphology in fungal endophytes of Lolium perenne

Author

Andrée Durix, Jean-Jacques Guillaumin, François Balfourier, Nathalie Pichon, Sylvie Bony, Catherine Ravel, Mycotoxines et Toxicologie Comparée des Xénobiotiques (MET), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Ecole Nationale Vétérinaire de Lyon (ENVL), Génétique Diversité et Ecophysiologie des Céréales (GDEC), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université Blaise Pascal - Clermont-Ferrand 2 (UBP), Ecole Nationale Vétérinaire de Lyon (ENVL)-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), and Université Blaise Pascal - Clermont-Ferrand 2 (UBP)-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)

Subjects
0106 biological sciences, Physiology, Population, Plant Science, 01 natural sciences, Endophyte, Lolium perenne, Ergovaline, chemistry.chemical_compound, Botany, Mycotoxin, education, education.field_of_study, biology, VARIABILITE, food and beverages, 04 agricultural and veterinary sciences, Fungi imperfecti, biology.organism_classification, Neotyphodium, [SDV.BV.PEP]Life Sciences [q-bio]/Vegetal Biology/Phytopathology and phytopharmacy, chemistry, TOXICOLOGIE, 040103 agronomy & agriculture, 0401 agriculture, forestry, and fisheries, Potato dextrose agar, 010606 plant biology & botany
Abstract

Summary • Variability in the fungal endophytes of 83 natural populations of Lolium perenne (perennial ryegrass) from Europe was assessed. • One plant per population was used for endophyte isolation and mycotoxin analysis. Variability in three isozymes, colony morphology and growth rate on potato dextrose agar (PDA), and synthesis of ergovaline, lolitrem B and peramine was recorded. • Three species were found among 94 strains isolated: Neotyphodium lolii, Neotyphodium sp. (LpTG-2) and Gliocladium-like. The most frequent species was N. lolii, which showed high variability. In 12 populations, a single plant harboured two different endophytes. One-third of the isolates of N. lolii did not produce ergovaline whereas a few isolates did not produce lolitrem B. Ergovaline and lolitrem B-deficient strains, but not the few peramine-deficient isolates, had characteristic morphologies on PDA. No isolate was deficient for both ergovaline and lolitrem B synthesis. • Selection of ergovaline and lolitrem-deficient strains based only on the morphology of the isolates in culture may be possible.

Published
2001
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