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Introduction. Certains adultes porteurs d’une maladie cardiaque congénitale (MCC) éprouvent de la détresse psychologique, dont l’anxiété. L’anxiété est traditionnellement étudiée en lien avec des variables médicales objectives, alors que l’aspect subjectif est moins documenté. Objectifs. (1) évaluer la contribution de la perception de la maladie pour expliquer les symptômes anxieux, au-delà des variables sociodémographiques et médicales chez les adultes porteurs d’une MCC ; (2) investiguer l’effet médiateur du style de coping. Méthodologie. Cette étude transversale porte sur 224 adultes porteurs d’une MCC suivis à l’Institut de Cardiologie de Montréal, qui ont répondu à des questionnaires, dont le Hospital Anxiety and Depression Scale, le Brief Illness Perception Questionnaire et le Brief-COPE. Les caractéristiques médicales ont été collectées dans les dossiers médicaux. Des analyses de régression linéaire multiple hiérarchique et de médiation ont été conduites. Résultats. L’inclusion de la perception de la maladie augmente significativement la proportion de variance expliquée des symptômes anxieux, au-delà des variables médicales et sociodémographiques. Elle explique plus de variance (19 %) que les variables médicales et sociodémographiques combinées (15 %). Une perception plus menaçante est associée à plus de symptômes anxieux. La perception de la maladie influence le coping, qui en retour, influence les symptômes anxieux. Le coping représente 20 % de l’effet de la perception de la maladie sur l’anxiété. Conclusion. La perception de la maladie et le coping sont des cibles potentielles pour les futures initiatives visant à prévenir ou mitiger les symptômes anxieux chez les adultes porteurs d’une MCC., Introduction. Adults with congenital heart disease (CHD) may experience psychological distress, including anxiety. Anxiety has traditionally been studied in association with objective medical characteristics whereas the subjective aspect is less documented. Objectives. (1) to assess the association and contribution of illness perception in explaining anxiety symptoms beyond sociodemographic and medical variables in adults with CHD; (2) to investigate the mediating effect of coping style. Methods. This cross-sectional study included 224 adults with congenital heart disease followed at the Montreal Heart Institute who responded to questionnaires including the Hospital Anxiety and Depression Scale, the Brief Illness Perception Questionnaire, and the Brief-COPE. Medical characteristics were collected from medical records. We conducted hierarchical multiple linear regression and mediation analyses. Results. Including illness perception significantly increased the proportion of explained variance in anxiety symptoms above and beyond medical and sociodemographic variables. Illness perception explained more variance (19%) than medical and sociodemographic variables combined (15%). A more threatening perception of the illness was associated with higher anxiety symptoms. Furthermore, illness perception influences coping, which in turn influences anxiety symptoms. Coping accounts for 20% of the effect of illness perception on anxiety. Conclusion. Illness perception and coping are potential targets for future initiatives to prevent or mitigate anxious symptoms in adults with CHD.

In clinical research, the use of surrogate endpoints speeds up the process of evaluating a treatment compared to the use of a final endpoint. Surrogate endpoints must first be statistically validated before being used in a new clinical trial. In this thesis we propose the validation of a surrogate endpoint based on a causal approach using mediation analysis which aims at decomposing the effect of the treatment on the final endpoint into an indirect effect through the surrogate endpoint and a direct effect independent of it. The total effect of the treatment is therefore the sum of the indirect effect and the direct effect. A surrogate endpoint will be validated if most of the treatment effect corresponds to the indirect effect (the treatment therefore operates mainly through the surrogate criterion). We are particularly interested in the case where the endpoint is a time-to-event such as time to death and a surrogate endpoint is either also a time-to-event or a longitudinal biomarker. Joint models have been developed from which direct and indirect treatment effects can be derived. These models also allow heterogeneous data from meta-analyses or multi-center studies to be taken into account in order to strengthen the validation process. Simulation studies were conducted to evaluate the performance of these approaches which were then applied to real cancer datasets: a meta-analysis in gastric cancer to evaluate disease-free survival as a surrogate for overall survival and a multi-center study in prostate cancer to evaluate the evolution over time of the level of prostate-specific antigen as a surrogate for disease-free survival. These approaches have been implemented in a statistical package to facilitate their use., En recherche clinique l’utilisation de critères de substitution permet d’accélérer le processus d’évaluation d’un traitement par rapport à l’utilisation d’un critère de jugement classique. Les critères de substitution doivent au préalable avoir été validés statistiquement avant toute utilisation dans un nouvel essai clinique. Dans cette thèse nous proposons la validation d’un critère de substitution basée sur une approche causale utilisant l’analyse de médiation qui vise à décomposer l’effet du traitement sur le critère de jugement final en un effet indirect via le critère de substitution et un effet direct indépendant de celui-ci. L’effet total du traitement est donc la somme de l’effet indirect et de l’effet direct. Un critère de substitution sera validé si l’essentiel de l’effet du traitement correspond à l’effet indirect (le traitement opère donc principalement via le critère de substitution). Nous nous intéressons particulièrement au cas où le critère de jugement est un temps d’évènement comme le temps avant décès et à un critère de substitution étant soit également un temps d’évènement ou un biomarqueur longitudinal. Des modèles conjoints ont été développés desquels les effets direct et indirect du traitement peuvent être obtenus. Ces modèles permettent également de prendre en compte des données hétérogènes issues de méta-analyses ou d’études multicentriques afin de renforcer le processus de validation. Des études de simulations ont été conduites pour évaluer la performance de ces approches qui ont ensuite été appliquées à des jeux de données réelles en cancérologie : une méta-analyse en cancer gastrique pour évaluer la survie sans maladie comme critère de substitution de la survie globale et une étude multicentrique en cancer de la prostate pour évaluer l’évolution au cours du temps du taux d’antigène spécifique de la prostate comme critère de substitution de la survie sans maladie. Ces approches ont été implémentées dans un package statistique visant à faciliter leur utilisation.

Severe maternal morbidity (SMM) occurs more frequently than mortality and is a sensitive tool to investigate disease mechanisms, particularly in high-income countries. Maternal origin, race-ethnicity or maternal place of birth (immigrant status), has emerged as an important social factor associated with SMM in high-income countries. The current challenge in maternal health research is to identify causal mechanisms, a first step towards reduction of social disparities. Obesity is a significant health concern among women of reproductive age in most high-income countries and is more prevalent among minority and immigrant women. There is some limited evidence of an association between obesity and SMM. Obesity is therefore a candidate of interest on the causal pathway between maternal origin and SMM. We hypothesized that prepregnancy maternal obesity is associated with SMM and that it mediates the relationship between maternal origin and SMM in two high-income countries – France and the USA. We also postulated that the strength of the mediation effect does not vary by national context. The project was divided into two specific objectives: 1.To test and quantify the association between prepregnancy BMI and SMM. 2.To test the hypothesis through path analysis methods that maternal obesity is an intermediary in the association between maternal origin and SMM. Secondary analyses of existing data were conducted using three data sets with complementary strengths, two in France and one in the USA. We reasoned that a cross-national approach would lead to more robust conclusions and provide insights regarding the importance of context. In both countries we confirmed an association between maternal obesity and SMM. Additionally, in the French data we demonstrated that maternal obesity is specifically associated with SMM that occurs in the antepartum, mostly due to severe hypertensive disorders. The mediation analysis conducted using French data found an 18% indirect effect of prepregnancy obesity in the association between Sub-Saharan African maternal place of birth and severe preeclampsia. In the American data, Black race was strongly associated with global SMM but the obesity-mediated effect represented only 3.2% of the total association. Latina ethnicity was also associated with severe maternal morbidity and the obesity-mediated effect was similarly small: 3.4% of the total association. In a sensitivity analysis we found a higher mediation effect of obesity in the association with Black race and Latina ethnicity (15.3% and 15.2% of the total association, respectively) and SMM cases excluding blood transfusion, consisting largely of SMM due to severe hypertensive disease. Our analyses confirm that maternal prepregnancy obesity is associated with global SMM, and suggest that obesity is a relevant although partial mediator specifically of SMM due to severe hypertensive disease. Our congruent findings in both national settings have significant implications for clinical practice, public health policy, and health disparities research. Our results highlight the need to investigate other mediators of health disparities relating to maternal origin, such as social-structural factors and quality of care., La morbidité maternelle sévère (MMS) est plus fréquente que la mortalité et est un évènement plus pertinent pour étudier les mécanismes physiopathologiques, en particulier dans les pays à revenu élevé. L' « origine » maternelle, qu’elle soit caractérisée par la race-ethnicité ou le lieu de naissance de la mère (statut d'immigrant), est apparue comme un facteur de risque social important de MMS dans les pays à revenu élevé. Le défi actuel de la recherche en santé maternelle est d'identifier les mécanismes causaux de cette association, un premier pas vers la réduction de ces disparités sociales. L'obésité devient un problème de santé important chez les femmes en âge de procréer dans la plupart des pays à revenu élevé et est plus fréquente chez les femmes appartenant à des groupes minoritaires, les immigrantes notamment. Il existe quelques données étayant une association entre l'obésité et la MMS. L'obésité est donc un candidat d'intérêt sur la voie causale entre origine maternelle et MMS. Nous avons émis l'hypothèse que l'obésité maternelle est associée à la MMS et qu'elle est un médiateur dans la relation entre l'origine maternelle et la MMS, dans deux pays à revenu élevé- la France et les États-Unis. Nous avons également postulé que la force de l'effet de médiation ne varie pas selon le contexte national. Le projet était divisé en deux objectifs spécifiques : 1. Tester et quantifier l'association entre l’obésité maternelle et la morbidité maternelle sévère. 2. Tester par des méthodes d’analyse de cheminement l'hypothèse selon laquelle l'obésité maternelle est un médiateur dans l'association entre l'origine maternelle et la morbidité maternelle sévère. Des analyses secondaires de données existantes ont été menées à partir de trois bases de données aux atouts complémentaires, deux en France et une aux États-Unis. Nous avons estimé qu'une approche transnationale conduirait à des conclusions plus solides et fournirait des informations sur le rôle du contexte. Dans les deux pays, nous avons confirmé une association entre l'obésité maternelle et la MMS. De plus, les données françaises, nous ont permis de montrer que l'obésité maternelle est spécifiquement associée à la MMS qui survient dans la période prénatale, principalement en liée aux complications hypertensives sévères. L'analyse de médiation menée à partir des données françaises a révélé un effet indirect de l'obésité maternelle estimé à 18% de l'association entre le lieu de naissance maternel en Afrique subsaharienne et la prééclampsie sévère. Dans les données américaines, la race Noire était fortement associée au MMS globale, mais l'effet médié par l'obésité ne représentait que 3,2% de l'association totale. L’origine ethnique d’Amérique latine était également associée à une morbidité maternelle sévère et l'effet médié par l'obésité était tout aussi faible, représentant 3,4% de l'association totale. Dans une analyse de sensibilité excluant la transfusion sanguine de la définition de la MMS, nous avons trouvé un effet de médiation plus élevé de l'obésité dans l'association entre la race Noire d’une part et celle d’Amérique latine d’autre part et la MMS (15,3% et 15,2% de l'association totale, respectivement), dont on peut penser qu’elle est en grande partie constituée des complications hypertensives sévère. Nos analyses confirment que l'obésité maternelle est associée à la MMS globale, et suggèrent que l'obésité est un médiateur pertinent mais spécifique de la MMS due aux complications hypertensives sévères. Nos résultats concordants dans les deux contextes nationaux ont des implications pour la pratique clinique, les politiques de santé publique et la recherche sur les disparités en santé. Nos résultats soulignent la nécessité d'étudier d'autres médiateurs des disparités de santé liées à l'origine maternelle, tels que les facteurs socio-structurels et la qualité des soins.

Diet is a modifiable risk factor for many cancers. It has been estimated that about a third of cancer cases can be prevented by complying with a healthy diet and adhering to the recommendations in terms of nutrition. The nutrition-cancer relationship is a complex one, and its study is currently at a turning point with the opportunity and challenges brought by the recent technological advances in the fields of « -omics ».This thesis aims to develop new biostatistical approaches to investigate the nutrition-cancer relation within the European Prospective Investigation into Cancer and nutrition (EPIC) study. To do so, the applicability of new methodologies in the field of nutritional epidemiology has been examined.First, a new multivariate dimension reduction method, the Treelet Transform (TT) was applied to extract nutrient patterns relying on questionnaire data. The extracted patterns were more easily interpretable than those obtained with more classical methods.Then, an analytical framework was conceived for the « meeting-in-the-middle » (MITM) principle and applied to two nested case-control studies on hepatocellular carcinoma, with targeted and untargeted metabolomics data. The MITM aims to identify overlap biomarkers of certain exposures that are at the same time predictive of disease outcomes. The implementation focused on the application of partial least squares and mediation analyses. Last, the association between 60 plasma fatty acids levels assessed from biomarkers and breast cancer risk was examined in a nested case-control study in EPIC. This thesis will serve as a basis for future epidemiological applications looking into the nutrition-cancer relation, La nutrition est un facteur de risque modifiable pour le cancer puisqu'environ un tiers des cas pourraient être évités en adoptant une meilleure alimentation. La relation entre nutrition et cancer est complexe, et son étude est enrichie par de nouveaux défis apportés par les récentes avancées technologiques dans le domaine des « -omiques ». Cette thèse a pour but de développer de nouvelles approches biostatistiques afin d'étudier la relation entre nutrition et cancer au sein de la cohorte EPIC. Pour ce faire, l'applicabilité de nouvelles méthodologies multivariées dans le domaine de l'épidémiologie nutritionnelle a été étudiée.Une nouvelle méthode multivariée pour la réduction de la dimensionnalité, le Treelet Transform (TT), a été examinée afin d'extraire des patterns de nutriments issus de questionnaires. Les patterns ainsi obtenus par le TT étaient plus facilement interprétables que par les méthodes classiques. Ensuite, un cadre analytique pour implémenter le concept du « meeting-in-the-middle » (MITM) a été développé et appliqué dans 2 études cas-témoin nichées sur le cancer hépatocellulaire avec des données métabolomiques. Le MITM cherche à identifier des biomarqueurs qui soient à la fois des marqueurs de certaines expositions passées et des prédicteurs de maladies. L'implémentation s'est focalisée sur l'application de la PLS et de l'analyse de médiation.Enfin, nous avons examinés la relation entre les niveaux plasmatiques de 60 acides gras issus de biomarqueurs et le risque de cancer du sein dans une étude cas-témoin nichée dans EPIC.Cette thèse servira de base pour des applications épidémiologiques futures examinant la relation nutrition-cancer