Search

α2-adrenerge Rezeptoren sind entscheidende Strukturen für den Ablauf einer physiologischen Stressreaktion. Verschiedene Ursachen sind bekannt, welche die Funktionalität/Effektivität der vorwiegend inhibitorischen α2-adrenergen Wirkung einschränken. Darunter fallen frühe und lebenszeitliche Stressbelastung, genetische Faktoren sowie pharmakologische Einflüsse. Ziel der vorliegenden Dissertation war die Identifikation und Charakterisierung von kognitiven und zentralnervös gesteuerten kardiovaskulären Parametern, welche durch α2-adrenerge Rezeptoren in besonderem Maße beeinflusst werden. Weiterhin sollte anhand pharmakologischer Modelle eine Methode entwickelt werden, um diese Beeinflussbarkeit quantitativ zu beschreiben. In einem komplexen pharmakologischen Versuchsplan wurde die Aktivität der α2-adrenergen Rezeptoren durch jeweils fünf Dosisstufen Dexmedetomidin (α2-adrenerger Agonist) und Yohimbin (α2-adrenerger Antagonist) manipuliert. In einem placebokontrollierten einfach-blinden Design wurde die Konzentrations-Wirkungs-Beziehung bzw. die Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen der Medikation und kognitiven sowie zentralnervös gesteuerten kardiovaskulären Parametern ermittelt. Zudem wurden die Effekte von α2-adrenergem Agonismus und Antagonismus auf die akustische Startlereaktion sowie auf die Plasmakonzentration von Noradrenalin (NA) und DHPG erfasst. Mittels linearer pharmakodynamischer Modellierung sollte anschließend die maximale Spannweite der α2-adrenerg vermittelten Effekte vorhergesagt werden, um so Aussagen über die pharmakologische Beeinflussbarkeit der Rezeptoren treffen zu können. Es zeigten sich deutliche Effekte von α2-adrenergem Agonismus und Antagonismus auf einfache Reaktionszeiten und kardiovaskuläre Parameter. Insbesondere sympathisch vermittelte Funktionen waren durch die pharmakologische Manipulation beeinflusst, ebenso wie die Magnitude der Blinzelreaktion auf einen akustischen Schreckreiz. Die Substanzen hatten zudem deutliche Einflüsse auf die Plasmakonzentration von NA und DHPG. Der besondere Erfolg dieser Arbeit liegt in der systematischen Quantifizierung der pharmakologischen Beeinflussung zentralnervöser Parameter durch α2-adrenergen Agonismus und Antagonismus. Es konnte gezeigt werden, dass die pharmakodynamische Modellierbarkeit zentralnervöser Parameter Aufschluss über potenzielle Gruppen-unterschiede in der Funktionalität/Effektivität α2-adrenerger Mechanismen geben kann., α2-adrenergic receptors are major inhibiting structures of the biological stress response. Early and lifetime stress, genetic alterations and pharmacological influences are known to lower the efficacy of the inhibitory alpha2-adrenergic function. The aim of the present study was the identification and characterisation of cognitive and central nervous and cardiovascular functions that are influenced mainly by alpha2-adrenergic receptors. Further, it was aimed to evaluate a pharmacological method to describe this influence also quantitatively. In a complex placebo-controlled single-blinded pharmacological design, the dose-response resp. the concentration-response between five doses of either dexmedetomidine (alpha2-adrenergic agonist) or yohimbine (alpha2-adrenergic antagonist) and cognitive and cardiovascular functions was calculated. The acoustic startle reaction was also manipulated by alpha2-adrenergic agonism and antagonism as well as norepinephrine and DHPG. There are large effetcts of alpha2-adrenergic agonism and antagonism on simple reaction times, cardiovascular functions, the acoustic startle reaction, norepinephrine and DHPG. In the present study, the effects of alpha2-adrenergic receptor manipulation on different parameters were characterised systematically. The pharmacodynamic modellation of the effects can be used to identify group differences concerning different alpha2-adrenergic functionality.

Fibromyalgia is a disorder of unknown etiology characterized by widespread, chronic musculoskeletal pain of at least three month duration and pressure hyperalgesia at specific tender points on clinical examination. The disorder is accompanied by a multitude of additional symptoms such as fatigue, sleep disturbances, morning stiffness, depression, and anxiety. In terms of biological disturbances, low cortisol concentrations have been repeatedly observed in blood and urine samples of fibromyalgia patients, both under basal and stress-induced conditions. The aim of this dissertation was to investigate the presence of low cortisol concentrations (hypocortisolism) and potential accompanying alterations on sympathetic and immunological levels in female fibromyalgia patients. Beside the expected hypocortisolism, a higher norepinephrine secretion and lower natural killer cell levels were found in the patient group compared to a control group consisting of healthy, age-matched women. In addition, an increased activity of some pro-inflammatory markers was observed thus leading to alterations in the balance of pro-/anti-inflammatory activity. The results underline the relevance of simultaneous investigations of interacting bodily systems for a better understanding of underlying biological mechanisms in stress-related disorders., Fibromyalgie (Faser-Muskel-Schmerz) ist eine chronische, nicht-entzündliche Erkrankung, die durch weit verbreitete, mindestens drei Monate anhaltende chronische Schmerzen im gesamten Körper und erhöhte Druckempfindlichkeit an so genannten "Tender Points" gekennzeichnet ist. Zusätzlich bestehen mannigfaltige Begleitsymptome wie starke Ermüdbarkeit, Schlaf- und Konzentrationsstörungen, Morgensteifigkeit, Depression und Angst. Auf biologischer Ebene wurde bei den Betroffenen wiederholt eine verminderte Cortisolausschüttung beobachtet, was sich sowohl unter basalen Bedingungen als auch nach Stressinduktion nachweisen ließ. Im Rahmen dieser Dissertation wurden das Vorliegen eines Hypocortisolismus und mögliche Begleiterscheinungen auf Ebene des sympathischen Nervensystems und des Immunsystems bei Fibromyalgie-Patientinnen untersucht. Neben dem erwarteten Hypocortisolismus fanden sich im Vergleich zu gesunden Frauen gleichen Alters eine gesteigerte Noradrenalin-Freisetzung und eine geringere Zahl natürlicher Killerzellen. Zudem zeigten sich eine erhöhte Aktivität einiger pro-inflammatorischer Marker und eine Verschiebung des anti-/pro-inflammatorischen Verhältnisses. Die Ergebnisse verdeutlichen die Relevanz der Interaktion körpereigener Systeme für das Verständnis zugrunde liegender Mechanismen bei Stress bezogenen Erkrankungen.