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[ES] Las enfermedades cardiovasculares se deben a trastornos del corazón y de los vasos sanguíneos. Según la Organización Mundial de la Salud, son la principal causa de muerte a nivel mundial, siendo responsables de 17 millones de muertes cada año aproximadamente. Un tipo de enfermedad cardiovascular son las miocardiopatías, que comprenden cambios estructurales y funcionales del músculo cardiaco causando una disfunción mecánica y/o eléctrica del mismo. Hay varios tipos de miocardiopatías que se clasifican según sus causas, en este caso destacamos la miocardiopatía dilatada que tiene tanto causas genéticas como no genéticas. El 35% de los casos están causados por genes mutados que codifican proteínas sarcómeras, citoesqueléticas o de envoltura nuclear. Hasta el momento se han identificado varios genes que se asocian a la presencia de esta patología de diferentes tipos. Se sabe que diferentes factores ambientales como la presencia de hipertensión o diabetes modifica el riesgo de desarrollar un gran número de problemas cardiacos, incluida la miocardiopatía dilatada. Esta enfermedad se caracteriza por una disfunción sistólica y diastólica, producidas por la dilatación del ventrículo izquierdo, por una disfunción contráctil y por el aumento de las presiones de llenado. Si bien, no hay suficiente información sobre el efecto de los genes asociados con el desarrollo de esta patología y el desarrollo de enfermedades de alto riesgo cardiovascular, como puede ser la hipertensión. En este proyecto se realiza un estudio poblacional general de los marcadores descritos previamente asociados con esta patología, utilizando el método de NGS para identificar los polimorfismos de interés. Analizar la importancia de variantes genéticas previamente asociadas con el desarrollo de esta patología en la regulación de los niveles de presión arterial es importante para poder establecer los mecanismos que puedan tener en común el desarrollo de estas dos enfermedades. Así, genes que pueden afect, [EN] Cardiovascular diseases are caused by disorders of the heart and blood vessels. According to the World Health Organisation they are the number 1 cause of death globally, accounting for approximately 17 million deaths each year. One type of cardiovascular diseases are cardiomyopathies which is mainly characterized by structural and functional changes of the heart muscle causing mechanical and/or electrical dysfunction of the heart muscle. There are several types of cardiomyopathies that are classified according to their causes, in this case we focus on dilated cardiomyopathy which has both genetic and non-genetic causes. The 35% of cases are caused by mutated genes encoding sarcomeric, cytoskeletal or nuclear envelope proteins. So far, various genes have been identified that are associated with the presence of this pathology of different types. Environmental factors such as the presence of hypertension or diabetes modify the risk of developing a number of cardiac problems, including dilated cardiomyopathy. This disease is characterised by systolic and diastolic dysfunction, caused by left ventricular dilatation, contractile dysfunction and increased blood pressures. Nowadays, there is little information on the effect of genes associated with the development of this pathology and the development of high-risk cardiovascular diseases, such as hypertension. In this project, a general population study of the previously described markers associated with this pathology is carried out, using the Next Generation Sequencing method to identify the polymorphisms of interest. It is important to analyse the importance of genetic variants previously associated with the development of this pathology in the regulation of blood pressure levels in order to establish the mechanisms that may be common to the development of these two diseases. There are some genes that can affect the development of the heart or modify it in the presence of some factors, could affect the development o

[ES] Durante las últimas décadas, se han realizado importantes avances en el estudio de las causas genéticas de enfermedades raras y comunes, donde un gran número de variantes han sido identificadas y asociadas a múltiples enfermedades. Con las tecnologías de secuenciación de nueva generación, hoy en día somos capaces de investigar, con un alto rendimiento, la contribución de variantes de alta y baja frecuencia a distintos tipos de enfermedades, permitiéndonos así estudiar su importancia en el desarrollo de las mismas. En ésta tesis se ha utilizado la secuenciación del exoma como tecnología para el estudio de variantes raras en una enfermedad compleja, la alergia gastrointestinal inducida por múltiples alimentos. Para ello, se realizó la secuenciación del exoma completo de una cohorte de 31 individuos (ocho afectados y 23 no afectados) provenientes de siete familias diferentes. Se desarrolló un flujo de trabajo para procesar los datos generados a partir de diferentes librerías e instrumentos de secuenciación, así como un control de calidad exhaustivo con el fin de maximizar el número de variantes de alta calidad. Diferentes tipos de mutaciones fueron investigadas, incluyendo polimorfismos de nucleótido único, inserciones/deleciones, variantes del número de copia y haplotipos HLA, y se realizaron diferentes métodos de filtrado para su interpretación. Finalmente, se encontraron una serie de mutaciones que podrían estar asociadas con la enfermedad y se describe su posible papel en la patogénesis de las alergias gastrointestinales. Los resultados de esta tesis suponen importantes avances en el estudio de la compleja arquitectura genética de las alergias gastrointestinales y abren las puertas a futuras líneas de investigación, que serán necesarias para entender completamente las bases genéticas de esta enfermedad., [CA] Durant les últimes dècades, s'han realitzat importants avanços en l'estudi de les causes genètiques de malalties rares i comunes, on un gran nombre de variants han sigut identificades i associades a múltiples malalties. Amb les tecnologies de seqüenciació de nova generació, avui en dia som capaços d'investigar, amb un alt rendiment, la contribució de variants d'alta i baixa freqüència a diferents tipus de malalties, permetent-nos així estudiar la seva importància en el desenvolupament de les mateixes. En aquesta tesis s'ha utilitzat la seqüenciació del exoma com a tecnologia per a l'estudi de variants rares en una malaltia complexa, l'al·lèrgia gastrointestinal induïda per múltiples aliments. Per això, es va realitzar la seqüenciació del exoma complet d'una cohort de 31 individus (vuit afectats i 23 no afectats) provinents de set famílies diferents. Es va desenvolupar un flux de treball per a processar les dades generades a partir de diferents llibreries e instruments de seqüenciació, així com un control de qualitat exhaustiu amb la fi de maximitzar el nombre de variants d'alta qualitat. Diferents tipus de mutacions foren investigades, incloïent polimorfismes de nucleòtid únic, insercions/delecions, variants del nombre de còpia i haplotips HLA, i es realitzaren diferent mètodes de filtrat per a la seva interpretació. Finalment, es trobaren una sèrie de mutacions que podrien estar associades amb la malaltia i es descriu el seu possible paper en la patogènesis de les al·lèrgies gastrointestinals. Els resultats d'aquesta tesis suposen importants avanços en l'estudi de la complexa arquitectura genètica de les al·lèrgies gastrointestinals i obrin les portes a futures línies d'investigació, que seran necessàries per entendre completament les bases genètiques d'aquesta malaltia., [EN] The study of genetics has been making significant progress towards understanding the causes of rare and common disease during the past decades. Across a wide range of disorders, there have been hundreds of associated loci identified and associated with multiple disorders. Now, with the advent of next-generation sequencing technologies, we are able to interrogate the contribution of high and low frequency variation to disease in a high throughput manner. This provides an opportunity to investigate the role of rare variation in complex disease risk, potentially offering insights into disease pathogenesis and biological mechanisms. In this thesis, it has been assessed the use of whole-exome sequencing technology to investigate the role of rare variation in a complex disease, gastrointestinal food allergy induced by multiple food proteins. For that, a cohort of 31 individuals (eight affected and 23 non-affected) from seven different families was whole exome sequenced. Data obtained from multiple sequencing systems and libraries were analysed, and a workflow was developed, focusing on a comprehensive quality control to maximise the number of real positive calls. Different types of genome variations were investigated, including single nucleotide variants, insertions/deletions, copy number variants and HLA haplotypes. By approaching different methods of variant filtering, a set of rare variants that could be associated with the disease was identified. The possible role of these candidate variants in the pathogenesis of gastrointestinal food allergies was also discussed. These results reveal important insights into the genetic architecture of gastrointestinal food allergies and lead to additional lines of investigation that will be required in order to fully understand the genetic basis of this disease.

[ES] La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es una enfermedad multifactorial causada por una interacción compleja entre factores ambientales y genéticos. Mientras que los factores de riesgo ambientales están bien establecidos, entre los cuales se incluyen la dieta o el sedentarismo, el componente genético sigue siendo desconocido en gran medida. Existen estudios realizados con roedores que relacionan la regulación de un conjunto de proteínas conocidas como proteínas de unión al elemento regulador de esterol 2 (SREBP2, del inglés Sterol Regulatory Element-Binding Protein 2) con la aparición de algunas enfermedades metabólicas como son la DM2, obesidad, lipotoxicidad y enfermedades hepáticas. En este contexto, el objetivo del presente proyecto es llevar a cabo la caracterización metabólica de ratones transgénicos de diferente edad que sobreexpresan SREBP2 a nivel sistémico, para comprobar si existe una posible relación entre este y la DM2 así como otras alteraciones del metabolismo lipídico, principalmente hipercolesterolemia. Una vez realizados los diferentes estudios, se evaluaron las diferencias encontradas entre los diferentes grupos de ratones, en los que se pudo comprobar que, en general, la sobreexpresión de Srebf2 mejoraba el metabolismo lípido y glucídico, especialmente en ratones de 12 meses, en los que se observó una menor resistencia a la insulina, una disminución del colesterol total y un menor peso corporal., [EN] Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is a multifactorial disease caused by a complex interaction between environmental and genetic factors. While environmental risk factors are well established, including diet or sedentary lifestyle, the genetic component remains unknown to a large extent. There are studies realized with rodents that relate the regulation of a set of proteins known as Sterol Regulatory Element-Binding Protein 2 (SREBP2) with the appearance of some metabolic diseases such as T2DM, obesity, lipotoxicity and liver diseases. In this context, the objective of the present project is to carry out the metabolic characterization of transgenic mice of different ages that overexpress SREBP2 at systemic level, to check if there is a possible relationship between this and DM2 as well as other alterations of lipid metabolism, mainly hypercholesterolemia. Once the different studies were carried out, the differences found between the different groups of mice were evaluated, in which it was detected that, in general, the overexpression of Srebf2 improved lipid and glucidic metabolism, especially in 12-month-old mice, in which a lower insulin resistance, a decrease in total cholesterol and a lower body weight were detected.

[ES] La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es una de las enfermedades más frecuentes a nivel mundial, contando con más de 3.5 millones de afectados en la población española. Se trata de una patología metabólica de origen multifactorial, desencadenada por la combinación de factores ambientales y genéticos. Mientras que la obesidad representa el mayor factor de riesgo conocido, el componente genético continúa siendo desconocido en gran medida. Numerosos estudios de asociación de genoma completo (GWAS) y, posteriormente, de exoma y genoma mediante secuenciación han identificado una gran cantidad de loci potencialmente implicados en esta patología. Sin embargo, los polimorfismos encontrados únicamente explican el 20% de su heredabilidad. El objetivo del presente proyecto fue validar e identificar nuevas variantes, especialmente poco frecuentes y raras, mediante la secuenciación masiva de amplicones de un total de 4784 individuos pertenecientes al estudio Di@bet.es. Se seleccionaron un total de 6 genes potencialmente relacionados con la DM2 a partir de estudios previos de nuestro grupo. Tras el diseño de cebadores específicos y las pruebas pertinentes de optimización, se procedió a preparar y secuenciar las librerías mediante un sistema NovaSeq 6000 de Illumina. El posterior análisis bioinformático permitió identificar 654 variantes. Veinticuatro variantes de cambio de sentido fueron asociadas de forma significativa con alguna variable clínico-bioquímica, mientras que los SNPs rs56343424 y rs77673441 fueron asociados con la DM2 y obesidad, respectivamente. A pesar de la cantidad de variantes encontradas, es necesario realizar más estudios poblacionales que validen estos hallazgos, así como estudios funcionales que permitan dilucidar los mecanismos moleculares implicados en el desarrollo o protección frente a la DM2., [EN] Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is one of the most common diseases worldwide, with more than 3.5 million people affected in the Spanish population. It is a metabolic pathology of multifactorial origin, triggered by the combination of environmental and genetic factors. While obesity represents the greatest known risk factor, the genetic factor remains largely unknown. Numerous genome-wide association studies (GWAS) and, subsequently, exome and genome sequencing have identified a large amount of loci potentially involved in this disease. However, the polymorphisms found only explain 20% of their heritability. The aim of this project was validate and identify new variants, especially of low frequency and rare, through targeted sequencing from 4784 individuals belonging to the Di@bet.es study. A total of 6 T2DM-related genes were selected from our previous studies. Following the design of specific primers and the relevant optimization tests, libraries were prepared and sequenced using an Illumina NovaSeq 6000 system. The subsequent bioinformatic analysis allowed the identification of 654 variants. Twenty-four missense variants were significantly associated with some clinical-biochemical variable, while SNPs rs56343424 and rs77673441 were associated with DM2 and obesity, respectively. Despite the number of variants found, it is necessary to conduct more populationbased studies that can validate these findings, as well as functional studies to elucidate the molecular mechanisms involved in the development or protection against T2DM.

[ES] La diabetes mellitus tipo 2 es una patología multifactorial, debida tanto a factores ambientales como genéticos y a su interacción. Para establecer parte de la base genética de esta enfermedad, se analizan 9 genes (regiones exómicas, incluyendo regiones intrónicas contiguas, y promotoras) y 81 regiones que contienen polimorfismos de una sola base (PSBs). En ambos casos, tanto los genes como los PSBs analizados han sido asociados con DM2 por el grupo de investigación UGD. El estudio abarca a una población de 14.000 muestras y se realiza en base a dos paneles desarrollados con características diferentes debido a su diseño. Por ello, es necesario optimizar las condiciones de generación de librerías para que las coberturas sean homogéneas, e idealmente poder analizarlas conjuntamente. Tras el proceso de optimización con distintos aditivos y concentraciones de estos y variaciones en la amplificación, se observan condiciones bastante óptimas para el panel diseñado en este trabajo (Panel 1), ya que permite el estudio del 85% de los fragmentos, aunque no del 90% que era el objetivo inicial. En cuanto al panel 2, los resultados muestran que no es válido para la enzima en condiciones estándar ni con aditivos, de manera que habría que estudiar si es mejor rediseñar el segundo panel o seguir con el proceso de optimización con otra enzima o aditivos, por todo ello, el panel 1+2 tampoco muestra resultados satisfactorios, con lo que no se podría realizar el estudio conjuntamente., [EN] Type 2 Diabetes mellitus is a multifactor pathology, due to both environmental and genetic factors and their interaction. To establish part of the genetic basis of this disease, 9 genes (exomic regions, including contiguous intronic regions, and promoters) and 81 regions containing SNPs will be analyzed. In both cases, the analyzed genes and the SNPs have been associated with DM2 by GDU research group. The study includes a population of 14,000 samples and will be based on two panels developed with different characteristics due to their design. Therefore, it is necessary to optimize the conditions for library generation so that coverage is homogeneous, and ideally to be able to analyze them together. After the optimization process with different additives and concentrations as well as PCR variations, admissible conditions are observed for the panel designed in this project (Panel 1), since it allows the study of 85% of the fragments, even though is not 90% as the initial aim. Regarding panel 2, results show that is not valid for the enzyme in standard conditions neither with additives, so it should be studied if it is better to redesign the second panel or keep going with the optimization process with other enzymes or additives. Due to this, panel 1+2 does neither show good results, so the study could not be done together

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es una epidemia global que afecta a más de 3,6 millones de adultos en España. Se trata de una enfermedad compleja en cuyo desarrollo están implicados tanto factores ambientales, como genéticos. Mediante diferentes estudios a nivel genómico se han identificado más de 120 loci relacionados con DM2, sin embargo se estima que el conjunto de las variantes identificadas explica aproximadamente un 10-15% de la heredabilidad. Hasta ahora, los estudios se han centrado en la búsqueda de variantes comunes, pero parte del componente genético podría deberse a variantes génicas funcionales poco frecuentes o raras. En el presente estudio se realizó la búsqueda de variantes poco frecuentes en una población de 1415 individuos (395 diabéticos y 829 controles) mediante secuenciación dirigida. Se secuenció un panel de 10 genes previamente relacionados con DM2 mediante secuenciación de exoma. Para ello se diseñaron los cebadores específicos y se pusieron a punto las condiciones de amplificación para la generación de librerías que permitieran la secuenciación de prácticamente todas las regiones de interés. Las muestras fueron secuenciadas mediante el sistema HiSeq de la plataforma Illumina y se realizó el análisis bioinformático y la anotación para la identificación de las variantes. Fueron genotipadas 372 variantes, 153 de las cuales superaron el filtro del 70% de individuos genotipados. Se estudió la posible relación de las variantes génicas analizadas con la DM2, así como los posibles mecanismos moleculares implicados. Se identificaron un gran número de variantes genéticas raras y poco frecuentes que podrían estar implicadas en riesgo o protección a DM2, siendo necesaria una validación posterior de estos resultados, así como experimentos funcionales que los confirme., Type 2 diabetes mellitus (DM2) is a global epidemic affecting more than 3.6 million adults in Spain. It is a complex disease whose development involves both environmental factors such as genetic. Through different studies at the genomic level more than 120 loci related to DM2 have been identified, however it is estimated that the set of identified variants explains approximately only a 10%-15 of the heritability. So far, studies have focused on the search for common variants, but part of genetic component may be due to rare or low frequency functional variants. In the present study, low frequency variants were studied in 1415 individuals (395 diabetics and 829 controls) through targeted sequencing. A panel of 10 genes previously related to DM2 was sequenced by exome sequencing. To this end, the specific primers were designed and the amplification conditions were set up for the generation of libraries that allowed the sequencing of practically all the regions of interest. Samples were sequenced using the Illumina HiSeq system and bioinformatic analysis and annotation were performed to identify the variants. 372 variants were genotyped, surpassing 153 variants the filter of 70% of genotyped individuals. The relationship between identified gene variants with DM2 and the possible molecular mechanisms involved were studied. It was identified a large number of rare and low-frequency genetic variants that could be involved in risk or protection to DM2, requiring further validation of these results, as well as functional experiments that confirm them.

The main aim of this Master Thesis is to prepare membranes (LCM) containing liquid crystal polymers (LCP) with appropriate mechanical and diffusion properties for their future use as electrolytes in DMFC and DEFC. This work focus on the preparation methods for obtaining membranes from liquid crystal polymers and in the set up of absorption tests to measure their diffusion properties respect to water and alcohols. In order to achieve the main aim of the Master Thesis, the work will be divided in the following partial aims: 1. Preparation of materials (liquid crystal polymers, LCP). 2. Preparation of membranes containing liquid crystals (LCM). 3. Set up absorption tests to study solvents selectivity. Aims 1 and 2 involve the study of the preparation methods and the effect of composition on the properties of the resulting membranes. The structure of the materials and membranes will be characterised by IR Spectroscopy and Thermal Analysis. The selection of methods and conditions will be carried out considering the quality of the resulting materials. The set up of the absorption tests (Aim 3) is crucial to prepare experiments which allows for the determination of the selectivity of the membranes respect to water and methanol (in DMFC) and ethanol (in DEFC). In this Master Thesis, two different tests will be carried out: absorption in vapour phase (low pressure) and experiments in liquid phase (saturation).

[EN] Set up of dielectric equipment and characterization of the dielectric properties of various polymers and composites with crystal-liquid properties for its further use as electrolytes for fuel cells for its potential use in automovile industry. (, [ES] Preparación de equipos y caracterización de las propiedades dieléctricas de diferentes materiales polímeros y composites con propiedades cristalino-liquidas candidatos a electrolitos para pilas de combustible aplicables en automoción

Proyecto Confidencial

Consulta en la Biblioteca ETSI Industriales (8348)

Consulta en la Biblioteca ETSI Industriales (8713)

Algunos metales relativamente comunes pueden llegar a ser tóxicos para nuestro organismo. La exposición crónica y/o los niveles elevados de arsénico y/o bario en sangre o en orina se han asociado con una amplia variedad de enfermedades humanas: cáncer, arteriosclerosis, hipertensión, obesidad y diabetes mellitus de tipo 2. Estas enfermedades son resultado de la interacción de múltiples genes y factores ambientales. Variaciones, principalmente polimorfismos de un sólo nucleótido (SNPs), en genes que codifican para transportadores de metales podrían estar asociados con alteraciones en la actividad de estos transportadores. Así, algunas de estas variaciones podrían estar implicadas en que determinados metales se eliminen o se acumulen fácilmente en el organismo de los portadores; por lo que podrían tener una implicación en los niveles de diferentes metales y sobre su efecto en nuestra salud. Por todo ello, estas variaciones pueden influir en el riesgo de desarrollo de enfermedades de carácter multifactorial como la hipertensión, la obesidad y la diabetes. En el presente trabajo nos centraremos en el estudio de la posible asociación de varios genes involucrados en el transporte de metales con los niveles de bario y arsénico, en plasma y orina, y su posible asociación con el riesgo de padecer enfermedades de alto riesgo cardiovascular.

Summary The aim of this PhD thesis is the preparation and study of new materials to be used as electrolytes in Direct Methanol Fuel Cells (DMFC) in order to reduce crossover of methanol. Different materials have been prepared, including polymer dispersed liquid crystals, crosslinked polymers with high protonic conductivity and polymeric liquid crystals. Moreover, a methodology to characterise potential new materials for their application in DMFC has been developed. The absorption properties of water and methanol in the materials have been studied in different conditions and compared with the results obtained for commercial Nafion membranes used in DFMC. The absorption and diffusion properties of water and methanol through the materials have been studied by means of Fourier Transform Infrared Spectroscopy and thermal analysis techniques. The methodology provides important information to analyse the interactions between the different functional groups of the polymers and the solvents commonly used in DMFC. Finally, a device has been designed and set-up to analyse the effect on crossover of methanol of the electro-osmotic drag and the polarisation of the polymeric electrolytes.

Descripción del uso de Hidrógeno como principal combustible en pilas de combustible

Generalidades sobre las pilas de combustible que utilizan carbonato fundido como electrolito (PAFC)

Estudio de los componentes básicos de una pila de combustible general. Esquema de funcionamiento.

Visión general de los combustibles que pueden ser utilizados en pilas de combustible

Introducción al concepto de pila de combustible

Descripción del panorama energético actual a nivel nacional, europeo y global

Descripción introductoria sobre los distintos tipos de pilas de combustible que existen en la realidad

Descripción de los procesos de intercambio que tienen lugar en el electrolito de una PEMFC

Introducción a las pilas de combustible que utilizan metanol o etanol de forma directa

Generalidades sobre las pilas de combustible que utilizan ácido fosfórico como electrolito (AFC)

Descripción de los procesos que utilizan pilas de combustible para la generación de potencia eléctrica.

Estudio de las aplicaciones mayoritarias de las pilas de combustible actuales

Generalidades sobre las pilas de combustible alcalinas (AFC)

Estudio y discusión sobre el uso de las pilas de combustible en aplicaciones vehiculares

Estudio de la situación actual de las fuentes energéticas utilizadas en las aplicaciones vehiculares terrestres

Relación del funcionamiento de una pila de combustible con sus fundamentos químicos y físicos

Generalidades sobre las pilas de combustible que utilizan óxidos sólidos como electrolitos (SOFC)

Descripción del panorama energético actual a nivel nacional

Introducción a las pilas de combustible que utilizan membranas de intercambio protónico (PEMFC)