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[ES] Las enfermedades cardiovasculares comprenden la gran mayoría de afecciones a los seres humanos, siendo así la principal causa de defunción a nivel global. Dentro de las enfermedades que más afectan a la población se encuentra la fibrilación auricular, la cual, es una arritmia que desarrolla en el paciente la remodelación de la aurícula con tejido fibrótico, afectando así la fisiología eléctrica y anatómica del órgano. Por esta razón, las simulaciones de la fisiología eléctrica empleando modelos cardiacos están cada vez en demanda para el estudio de las afecciones del corazón. En consecuencia, este trabajo pretende estudiar el comportamiento de la actividad eléctrica a través de estímulos en tejidos fibróticos generados a partir imágenes reales de fibrosis. Inicialmente, se cuenta con nueve imágenes de tejido fibrótico y se desarrolla un código de programación que genere las mallas de tejido a partir de ellas. En segundo lugar, las mallas generadas se emplean para realizar simulaciones eléctricas, para posteriormente medir registros de electrogramas en diferentes puntos de los tejidos, los cuales se comparan con registros obtenidos en otras investigaciones con el objetivo de explicarlos. Finalmente, se concluye que las mallas de tejido generadas poseen similaridad con las imágenes reales y, los registros muestran la influencia de la fibrosis en la conducción del potencial a través de las mallas de tejido generadas, pudiendo ser comparados con registros patológicos., [EN] Cardiovascular diseases comprise the vast majority of diseases affecting human beings, being the leading cause of death worldwide. Among the diseases that most affect the population is atrial fibrillation, which is an arrhythmia that develops in the patient the remodeling of the atrium with fibrotic tissue, thus affecting the electrical and anatomical physiology of the organ. For this reason, simulations of electrical physiology using cardiac models are increasingly in demand for the study of heart conditions. Consequently, this work aims to study the behavior of electrical activity through stimuli in fibrotic tissues generated from real images. Initially, nine images of fibrotic tissue are presented, and a programming code is developed to generate the tissue meshes from them. Secondly, the generated meshes are used to perform electrical simulations, to subsequently measure electrogram records at different points of the tissues, which are compared with records obtained in other investigations in order to explain them. Finally, it is concluded that the generated tissue meshes have similarity with real images and, the recordings show the influence of fibrosis in the conduction of the potential through the generated tissue meshes, being able to be compared with pathological recordings.

[ES] La irrupción de los navegadores electroanatómicos cardiacos en la electrofisiología ha supuesto un desarrollo tecnológico sustancial en los últimos años. Aún así, el conocimiento sobre los mecanismos desencadenantes y de perpetuación de arritmias complejas sigue siendo un reto sin resolver. Los últimos avances indican la necesidad de mejorar la exploración local de las propiedades electrofisiológicas a partir del procesado adecuado de las señales registradas por la nueva generación de catéters basado en multielectrodos de alta densidad (HD). En ese sentido, el presente TFM pretende desarrollar una nueva metodología basada en conceptos vectoriales que permita un mejor aprovechamiento de la información proporcionada por los catéteres de nueva generación para la determinación de biomarcadores relevantes como los LATs (tiempos de activación local) y la velocidad de conducción. Los algoritmos implementados se validarán sobre un modelo de propagación de señales intracavitarias y se realizarán test sobre un conjunto de registros clínicos. Todo ello con el objetivo de mejorar la identificación de regiones de tejido con fibrosis susceptibles de ser ablacionadas.. El TFM se desarrolla en el marco de un proyecto de I+D+i competitiva. En concreto el proyecto Q-Substrate de referencia PID2019-109547RB-I00., [EN] The irruption of cardiac electroanatomic navigators in electrophysiology has led to substantial technological developments in recent years. Even so, knowledge of the triggering and perpetuating mechanisms of complex arrhythmias remains an unresolved challenge. Recent advances indicate the need to improve the local exploration of electrophysiological properties based on the appropriate processing of the signals recorded by the new generation of catheters based on high-density (HD) multielectrodes. In this sense, the present TFM aims to develop a new methodology based on vector concepts that allows a better use of the information provided by the new generation catheters for the determination of relevant biomarkers such as LATs (local activation times) and conduction velocity. The implemented algorithms will be validated on an intracavitary signal propagation model and tested on a set of clinical records. All this with the aim of improving the identification of tissue regions with fibrosis susceptible to ablation. The TFM will be developed within the framework of a competitive R+D+i project. Specifically the Q-Substrate project reference PID2019-109547RB-I00.

[ES] Las arritmias cardíacas son un problema importante para los sistemas de salud en el mundo desarrollado debido a su alta incidencia y prevalencia a medida que la población envejece. La fibrilación auricular (FA) y la fibrilación ventricular (FV) se encuentran entre las arritmias más complejas observadas en la práctica clínica. Las consecuencias clínicas de tales alteraciones arrítmicas incluyen el desarrollo de eventos cardioembólicos complejos en la FA, y repercusiones dramáticas debido a procesos fibrilatorios sostenidos que amenazan la vida infringiendo daño neurológico tras paro cardíaco por FV, y que pueden provocar la muerte súbita cardíaca (MSC). Sin embargo, a pesar de los avances tecnológicos de las últimas décadas, sus mecanismos intrínsecos se comprenden de forma incompleta y, hasta la fecha, las estrategias terapéuticas carecen de una base mecanicista suficiente y poseen bajas tasas de éxito. Entre los mecanismos implicados en la inducción y perpetuación de arritmias cardíacas, como la FA, se cree que las dinámicas de las fuentes focales y reentrantes de alta frecuencia, en sus diferentes modalidades, son las fuentes primarias que mantienen la arritmia. Sin embargo, se sabe poco sobre los atractores, así como, de la dinámica espacio-temporal de tales fuentes fibrilatorias primarias, específicamente, las fuentes focales o rotacionales dominantes que mantienen la arritmia. Por ello, se ha desarrollado una plataforma computacional, para comprender los factores (activos, pasivos y estructurales) determinantes, y moduladores de dicha dinámica. Esto ha permitido establecer un marco para comprender la compleja dinámica de los rotores con énfasis en sus propiedades deterministas para desarrollar herramientas basadas en los mecanismos para ayuda diagnóstica y terapéutica. Comprender los procesos fibrilatorios es clave para desarrollar marcadores y herramientas fisiológica- y clínicamente relevantes para la ayuda de diagnóstico temprano. Específicamente, las propiedades espectrales y de tiempo-frecuencia de los procesos fibrilatorios han demostrado resaltar el comportamiento determinista principal de los mecanismos intrínsecos subyacentes a las arritmias y el impacto de tales eventos arrítmicos. Esto es especialmente relevante para determinar el pronóstico temprano de los supervivientes comatosos después de un paro cardíaco debido a fibrilación ventricular (FV). Las técnicas de mapeo electrofisiológico, el mapeo eléctrico y óptico cardíaco, han demostrado ser recursos muy valiosos para dar forma a nuevas hipótesis y desarrollar nuevos enfoques mecanicistas y estrategias terapéuticas mejoradas. Esta tecnología permite además el trabajo multidisciplinar entre clínicos y bioingenieros, para el desarrollo y validación de dispositivos y metodologías para identificar biomarcadores multi-dominio que permitan rastrear con precisión la dinámica de las arritmias identificando fuentes dominantes y atractores con alta precisión para ser dianas de estrategias terapeúticas innovadoras. Es por ello que uno de los objetivos fundamentales ha sido la implantación y validación de nuevos sistemas de mapeo en distintas configuraciones que sirvan de plataforma de desarrollo de nuevas estrategias terapeúticas. Aunque el mapeo panorámico es el método principal y más completo para rastrear simultáneamente biomarcadores electrofisiológicos, su adopción por la comunidad científica es limitada principalmente debido al coste elevado de la tecnología. Aprovechando los avances tecnológicos recientes, nos hemos enfocado en desarrollar, y validar, sistemas de mapeo óptico de alta resolución para registro panorámico cardíaco, utilizando modelos clínicamente relevantes para la investigación básica y la bioingeniería., [CA] Les arítmies cardíaques són un problema important per als sistemes de salut del món desenvolupat a causa de la seva alta incidència i prevalença a mesura que la població envelleix. La fibril·lació auricular (FA) i la fibril·lació ventricular (FV), es troben entre les arítmies més complexes observades a la pràctica clínica. Les conseqüències clíniques d'aquests trastorns arítmics inclouen el desenvolupament d'esdeveniments cardioembòlics complexos en FA i repercussions dramàtiques a causa de processos fibril·latoris sostinguts que posen en perill la vida amb danys neurològics posteriors a la FV, que condueixen a una aturada cardíaca i a la mort cardíaca sobtada (SCD). Tanmateix, malgrat els avanços tecnològics de les darreres dècades, els seus mecanismes intrínsecs s'entenen de forma incompleta i, fins a la data, les estratègies terapèutiques no tenen una base mecanicista suficient i tenen baixes taxes d'èxit. La majoria dels avenços en el desenvolupament de biomarcadors òptims i noves estratègies terapèutiques en aquest camp provenen de tècniques valuoses en la investigació de mecanismes d'arítmia. Entre els mecanismes implicats en la inducció i perpetuació de les arítmies cardíaques, es creu que les fonts primàries subjacents a l'arítmia són les fonts focals reingressants d'alta freqüència dinàmica i AF, en les seves diferents modalitats. Tot i això, se sap poc sobre els atractors i la dinàmica espaciotemporal d'aquestes fonts primàries fibril·ladores, específicament les fonts rotacionals o focals dominants que mantenen l'arítmia. Per tant, s'ha desenvolupat una plataforma computacional per entendre determinants actius, passius, estructurals i moduladors d'aquestes dinàmiques. Això va permetre establir un marc per entendre la complexa dinàmica multidomini dels rotors amb ènfasi en les seves propietats deterministes per desenvolupar enfocaments mecanicistes per a l'ajuda i la teràpia diagnòstiques. La comprensió dels processos fibril·latoris és clau per desenvolupar puntuacions i eines rellevants fisiològicament i clínicament per ajudar al diagnòstic precoç. Concretament, les propietats espectrals i de temps-freqüència dels processos fibril·latoris han demostrat destacar un comportament determinista important dels mecanismes intrínsecs subjacents a les arítmies i l'impacte d'aquests esdeveniments arítmics. Mitjançant coneixements previs, processament de senyals, tècniques d'aprenentatge automàtic i anàlisi de dades, es va desenvolupar una puntuació de risc mecanicista a la aturada cardíaca per FV. Les tècniques de cartografia òptica cardíaca i electrofisiològica han demostrat ser recursos inestimables per donar forma a noves hipòtesis i desenvolupar nous enfocaments mecanicistes i estratègies terapèutiques. Aquesta tecnologia ha permès durant molts anys provar noves estratègies terapèutiques farmacològiques o ablatives i desenvolupar mètodes multidominis per fer un seguiment precís de la dinàmica d'arrímies que identifica fonts i atractors dominants. Tot i que el mapatge panoràmic és el mètode principal per al seguiment simultani de paràmetres electrofisiològics, la seva adopció per part de la comunitat multidisciplinària d'investigació cardiovascular està limitada principalment pel cost de la tecnologia. Aprofitant els avenços tecnològics recents, ens centrem en el desenvolupament i la validació de sistemes de mapes òptics de baix cost per a imatges panoràmiques mitjançant models clínicament rellevants per a la investigació bàsica i la bioenginyeria., [EN] Cardiac arrhythmias are a major problem for health systems in the developed world due to their high incidence and prevalence as the population ages. Atrial fibrillation (AF) and ventricular fibrillation (VF), are amongst the most complex arrhythmias seen in the clinical practice. Clinical consequences of such arrhythmic disturbances include developing complex cardio-embolic events in AF, and dramatic repercussions due to sustained life-threatening fibrillatory processes with subsequent neurological damage under VF, leading to cardiac arrest and sudden cardiac death (SCD). However, despite the technological advances in the last decades, their intrinsic mechanisms are incompletely understood, and, to date, therapeutic strategies lack of sufficient mechanistic basis and have low success rates. Most of the progress for developing optimal biomarkers and novel therapeutic strategies in this field has come from valuable techniques in the research of arrhythmia mechanisms. Amongst the mechanisms involved in the induction and perpetuation of cardiac arrhythmias such AF, dynamic high-frequency re-entrant and focal sources, in its different modalities, are thought to be the primary sources underlying the arrhythmia. However, little is known about the attractors and spatiotemporal dynamics of such fibrillatory primary sources, specifically dominant rotational or focal sources maintaining the arrhythmia. Therefore, a computational platform for understanding active, passive and structural determinants, and modulators of such dynamics was developed. This allowed stablishing a framework for understanding the complex multidomain dynamics of rotors with enphasis in their deterministic properties to develop mechanistic approaches for diagnostic aid and therapy. Understanding fibrillatory processes is key to develop physiologically and clinically relevant scores and tools for early diagnostic aid. Specifically, spectral and time-frequency properties of fibrillatory processes have shown to highlight major deterministic behaviour of intrinsic mechanisms underlying the arrhythmias and the impact of such arrhythmic events. Using prior knowledge, signal processing, machine learning techniques and data analytics, we aimed at developing a reliable mechanistic risk-score for comatose survivors of cardiac arrest due to VF. Cardiac optical mapping and electrophysiological mapping techniques have shown to be unvaluable resources to shape new hypotheses and develop novel mechanistic approaches and therapeutic strategies. This technology has allowed for many years testing new pharmacological or ablative therapeutic strategies, and developing multidomain methods to accurately track arrhymia dynamics identigying dominant sources and attractors. Even though, panoramic mapping is the primary method for simultaneously tracking electrophysiological parameters, its adoption by the multidisciplinary cardiovascular research community is limited mainly due to the cost of the technology. Taking advantage of recent technological advances, we focus on developing and validating low-cost optical mapping systems for panoramic imaging using clinically relevant models for basic research and bioengineering.

[ES] El síndrome de Dravet es una epilepsia severa rara causada por mutaciones en el gen SCN1A, el cual codifica para la proteína Nav1.1, subunidad α de los canales de sodio regulados por voltaje. En esta tesis se ha generado mediante recombinación homóloga, una nueva mutación en el gen para que hemos denominado paraKO, el cual cumple la misma función en Drosophila melanogaster. Estas moscas han mostrado un fenotipo epiléptico inducido por altas temperaturas, y muerte súbita en el caso de las crisis de larga duración. También se han observado alteraciones musculares en ensayos de geotaxis negativa, vuelo y locomoción. Del mismo modo, han presentado problemas cognitivos como la ansiedad y dificultades en el aprendizaje. El uso de imanes como terapia contra el fenotipo epiléptico ha tenido buenos resultados retrasando la aparición de las crisis y disminuyendo su duración y la cantidad de moscas que las padecen. El perfil metabolómico de las cabezas de estas moscas mostró un incremento en la concentración de aminoácidos, succinato y lactato, alteraciones que se pueden relacionar con la epilepsia y la disfunción mitocondrial. El neurotransmisor GABA, principal implicado en el síndrome de Dravet, mostró niveles superiores en el modelo generado. El análisis electrofisiológico de las corrientes de sodio de las motoneuronas aCC en estadío de larva señaló aumentos en las corrientes persistentes de sodio y su ratio con las transitorias, lo cual podría justificar las crisis epilépticas. Además, la excitabilidad y el tamaño de estas células fueron menores. Todos estos cambios presentes en los mutantes KO generados hacen de estas moscas un buen modelo para estudio de la epilepsia en general, y del síndrome de Dravet en particular. Este modelo ofrece nuevas herramientas para entender la patofisiología de la enfermedad y la búsqueda de biomarcadores y tratamientos. Finalmente la búsqueda de modificadores genéticos a través de ensayos de supervivencia, tiempo de recuperación a crisis y vuelo empleando el modelo parabss1 obtuvo buenos resultados con los genes nAchRα4 y KCNQ. El gen toy por el contrario resultó ser intensificador. La variabilidad en los resultados obtenidos en este apartado cuestiona la manera de llevar a cabo este tipo de estudios en modelos animales y pacientes del síndrome de Dravet., [CA] La síndrome de Dravet és una epilèpsia severa rara causada por mutacions en el gen SCN1A, el qual codifica para la proteïna Nav1.1, subunitat α dels canals de sodi regulats por voltatge. En aquesta tesis s'ha generat, mitjançant recombinació homòloga, una nova mutació en el gen para, anomenada paraKO, el qual té la mateixa funció en Drosophila melanogaster. Aquestes mosques han mostrat un fenotip epilèptic induït por altes temperatures, y mort súbdita en el cas de les crisis de llarga duració. També s'han observat alteracions musculars en assajos de geotaxis negativa, vol y locomoció. De la mateixa manera, han presentat problemes cognitius como l'ansietat i dificultats en l'aprenentatge. L'ús d'imants com teràpia contra el fenotip epilèptic ha tingut bons resultats endarrerint l'aparició de les crisis i disminuint la seua durada i la quantitat de mosques que les pateixen. El perfil metabolòmic dels caps d'aquestes mosques mostrà increments en la concentració d'aminoàcids, succinat i lactat, alteracions les quals es poden relacionar amb l'epilèpsia y la disfunció mitocondrial. El neurotransmissor GABA, principal implicat en la síndrome de Dravet, mostrà nivells superiores en el model generat. L'anàlisi electrofisiològic de las corrents de sodi de les motoneurones aCC en estadi de larva assenyalà augments en les corrents persistents de sodi y el seu ràtio amb las transitòries, lo qual podria justificar las crisis epilèptiques. A més a més, l'excitabilitat y el tamany d'aquestes cèl·lules va ser menor. Todos aquests canvis presents en els mutants KO generats fan d'aquestes mosques un model per a l'estudi de l'epilèpsia en general, i de la síndrome de Dravet en particular. Aquest model ofereix noves ferramentes per a entendre la patofisiología de la malaltia i la recerca de biomarcadors y tractaments. Finalment la recerca de modificadors genètics a través d'assajos de supervivència, temps de recuperació a crisis y vol mitjançant el model parabss1 va obtindre bons resultats amb els gens nAchRα4 y KCNQ. El gen toy pel contrari resultà ser intensificador. La variabilitat en els resultats obtinguts en aquest apartat qüestiona la manera de fer aquest tipus d'estudis en models animals i pacients de la síndrome de Dravet., [EN] Dravet syndrome is a severe rare epileptic disease caused by mutations in the SCN1A gene coding for the Nav1.1 protein, a voltage-gated sodium channel alpha subunit. In this thesis we have made a new mutation in a gene called paraKO through homologous recombination, the single Drosophila melanogaster gene encoding this type of protein. These flies showed a heat-induced seizing phenotype, and sudden death in long term seizures. In addition to seizures, neuromuscular alterations were observed in climbing, flight and locomotion tests. Moreover, they also manifested some cognitive alterations such as anxiety and difficulties in learning. Using magnets as a therapy for epileptic phenotype, seizures start was delayed, and its duration and the quantity of flies affected was lower. Metabolomic profile of these flies' brains showed an increase in the amount of aminoacids, succinate and lactate, alterations that could be related with epilepsy and mitochondrial dysfunction. GABA, the main neurotransmitter involved in Dravet syndrome, was higher in the paraKO model. Electrophysiological sodium current analysis from aCC motoneurons in larvae stage revealed an increase in persistent currents and their ratio with transients, which is a symptom for epileptic seizures. Cell size and excitability were lower in these cells too. All these changes in the paralytic knock-out flies indicate that this is a good model for epilepsy and specifically for Dravet syndrome. This model could be a new tool to understand the pathophysiology of the disease and to find biomarkers, genetic modifiers and new treatments. Finally, a search for genetic modifiers through survival, recuperation time and flight using parabss1 flies obtained good results with nAchR¿4 y KCNQ. Otherwise, toy gene was an enhancer. However, variability observed in these type of assays dispute how modifiers search is made with model animals and Dravet syndrome patients.

[ES] Las enfermedades cardiovasculares son la primera causa de muerte en todo el mundo y las isquemias cardíacas y sus consecuencias, en concreto las arritmias, suponen una parte importante de estas muertes. Tras un infarto de miocardio el tejido muerto comienza un proceso de curación que lleva a una remodelación cardíaca, provocando la aparición de una estructura fibrosa conocida como cicatriz miocárdica. Estudios recientes sugieren que el potencial arritmogénico de esta cicatriz es un indicador más preciso del riesgo de arritmias que los usados hasta ahora, como la fracción de eyección del corazón. La estructura y morfología de las cicatrices puede extraerse a partir de imágenes médicas haciendo posible la modelización de estas en 3D junto al tejido miocárdico del que son parte. Modelizaciones como estas permiten realizar estudios de simulación que revelan los mecanismos subyacentes a estas arritmias, como las reentradas, y determinan el potencial arritmogénico del tejido cicatricial. Establecer el riesgo de un paciente a sufrir arritmias puede ayudar a decidir qué tratamientos es preciso llevar a cabo para mejorar el pronóstico tras sobrevivir a un infarto. En el presente TFM se ha construido un modelo completo de ventrículos cardíacos a partir de imágenes clínicas de un paciente tras un infarto de miocardio con el fin de realizar un estudio de simulación que mostrase el potencial arritmogénico de la cicatriz miocárdica resultante en dos momentos distintos: seis meses tras el infarto y cuatro años tras el infarto. Las técnicas utilizadas para el modelado han supuesto una personalización del caso al paciente concreto del cual se han extraído las imágenes y en el modelado funcional se ha utilizado técnicas avanzadas en diferenciación del tejido miocárdico sano e isquémico según la literatura científica al respecto, así como algoritmos potentes de simulación que siguen el modelado bioeléctrico desarrollado por O¿Hara en 2011. El modelado cardíaco de los ventrículos y la lesión isquémica en ambas fases post infarto revela que la cicatriz miocárdica comienza siendo una masa compacta de tejido fibroso totalmente afuncional y que, con el tiempo, el remodelado cardíaco provoca la progresiva sustitución de este por tejido parcialmente funcional que permite la propagación del estímulo cardiaco a través de la cicatriz. Las simulaciones llevadas a cabo indican que los instantes temporales estudiados son fases demasiado tempranas (seis meses tras infarto) y demasiado tardías (cuatro años tras infarto) de la remodelación cardíaca, lo que supone un potencial arritmogénico bajo del tejido cicatricial al no cumplir este con las condiciones para conformar un circuito de reentrada óptimo, siendo los motivos distintos en cada caso y coherentes con la literatura. No obstante, en el modelo de la fase más tardía se ha observado un circuito pequeño de reentrada no persistente provocado por tejido cicatricial cercano a la zona del ápex. En definitiva, se concluye que los modelos cardíacos construidos a partir de imágenes clínicas ayudan a comprender las consecuencias derivadas de las diferencias estructurales de las cicatrices miocárdicas y, por tanto, a catalogar el riesgo potencial de un superviviente de infarto de sufrir una arritmia a lo largo del tiempo usando técnicas centradas en el paciente que mejoren la toma de decisiones en cuanto al tratamiento a seguir y también el pronóstico de los pacientes., [CA] Les malalties cardiovasculars són la primera causa de mort en tot el món i les isquèmies cardíaques i les seues conseqüències, en concret les arrítmies, suposen una part important d’aquestes morts. Després d'un infart de miocardi el teixit mort comença un procés de curació que porta a una remodelació cardíaca, provocant l'aparició d'una estructura fibrosa coneguda com a cicatriu miocàrdica. Estudis recents asseguren que el potencial arritmogènic d'aquesta cicatriu és un indicador més precís del risc d'arrítmies que els usats fins ara, com la fracció d'ejecció del cor. L'estructura i morfologia de les cicatrius pot extraure's a partir d'imatges mèdiques fent possible la modelització d'aquestes en 3D al costat del teixit miocàrdic del qual són part. Modelitzacions com aquestes permeten realitzar estudis de simulació que revelen els mecanismes subjacents a aquestes arrítmies, com les reentrades, i determinen el potencial arritmogènic del teixit cicatricial. Establir el risc d'un pacient a patir arrítmies pot ajudar a decidir quins tractaments cal dur a terme per a millorar el pronòstic després de sobreviure a un infart. En el present TFM s'ha construït un model complet de ventricles cardíacs a partir d'imatges clíniques d'un pacient després d'un infart de miocardi amb la finalitat de realitzar un estudi de simulació que mostrara el potencial arritmogènic de la cicatriu miocàrdica resultant en dos moments diferents: sis mesos després de l'infart i quatre anys després de l'infart. Les tècniques utilitzades per al modelatge han suposat una personalització del cas al pacient concret del qual s'han extret les imatges i en el modelatge funcional s'ha utilitzat tècniques avançades en diferenciació del teixit miocàrdic sa i isquèmic segons la literatura científica sobre aquest tema, així com algorismes potents de simulació que segueixen el modelatge bioelèctric desenvolupat per O’Hara en 2011. El modelatge cardíac dels ventricles i la lesió isquèmica en totes dues fases post infart revela que la cicatriu miocàrdica comença sent una massa compacta de teixit fibrós no funcional en absolut i que, amb el temps, el remodelat cardíac provoca la progressiva substitució d'aquest per teixit parcialment funcional que permet la propagació de l'estímul cardíac a través de la cicatriu. Les simulacions dutes a terme indiquen que els instants temporals estudiats són fases massa primerenques (sis mesos després d'infart) i massa tardanes (quatre anys després d'infart) de la remodelació cardíaca, la qual cosa suposa un potencial arritmogènic sota del teixit cicatricial al no complir aquest amb les condicions per a conformar un circuit de reentrada òptim, sent els motius diferents en cada cas i coherents amb la literatura. No obstant això, en el model de la fase més tardana s'ha observat un circuit xicotet de reentrada no persistent provocat per teixit cicatricial pròxim a la zona del àpex. En definitiva, es conclou que els models cardíacs construïts a partir d'imatges clíniques ajuden a comprendre les conseqüències derivades de les diferències estructurals de les cicatrius miocàrdiques i, per tant, a catalogar el risc potencial d'un supervivent d'infart de patir una arrítmia al llarg del temps usant tècniques centrades en el pacient que milloren la presa de decisions quant al tractament a seguir i també el pronòstic dels pacients., [EN] Cardiovascular diseases are the first cause of death worldwide and myocardial ischemia and its consequences, especially arrythmias, are mainly responsible for these deaths. After myocardial infarction dead tissue begins a healing process that results in cardiac remodelling, provoking the emergence of a fibrous structure known as myocardial scar. Recent studies suggest that arrhythmogenic potential regarding these scars is a better arrhythmia risk indicator than the ones that are being used currently, like left ventricular ejection fraction. The structure and morphology of the scars can be extracted from clinical images which are crucial to develop 3D virtual models of the heart including the scar. This kind of models allows simulation studies, revealing the underlying mechanisms of arrhythmias such as re-entries and so determining the arrhythmogenic potential of scars. The prediction of risk of suffering arrhythmias can help deciding treatments that improve the prognosis of infarction survivors. In this final master project, a complete 3D ventricular model has been constructed from medical images of a patient that had suffered myocardial infarction in order to perform a simulation study that showed the arrhythmogenic potential of the myocardial scar. The data were taken and analysed at two specific time instants: six months after infarction and four years after myocardial infarction. The methods used for geometrical modelling have implied a high degree of personalisation to the patient from which the images have been acquired and functional modelling has been carried out using advanced techniques regarding tissue distinction based on scientific literature, as well as powerful simulation algorithms based on the bioelectric model proposed by O¿Hara in 2011. The model of the ventricles and the ischemic lesion in both post infarction phases reveals that myocardial scar begins being a compact mass made of completely dysfunctional fibrous tissue and then, as time goes through, cardiac remodelling causes the progressive substitution of this tissue with partially functional new tissue that allows stimulus propagation through the scar. The simulations carried out show that both instants are either a too early cardiac remodelling stage (six months after infarction) or a too late cardiac remodelling stage (four years after infarction), implying low arrhythmogenic potential of the scar tissue as it does not fit the condition to form an optimal re-entrant circuit. However, it is possible to notice a little re-entry circuit, which does not persist in time, that happens in the late phase cardiac model. In conclusion, the clinical image based cardiac models have demonstrated to be useful to comprehend the consequences derived from structural differences of myocardial scars and can help categorizing potential arrhythmogenic risk of an infarction survivor over time. This can be achieved by using patient-oriented techniques that improves decision making regarding treatments and prognosis.

[ES] La fibrilación ventricular (FV) es una arritmia cardíaca fatal en la que la contracción orquestada del miocardio ventricular se convierte en una excitación desorganizada, caótica, que resulta en el fallo de la eficiencia de la bomba cardíaca en llevar la sangre al circuito cardiovascular. Por tanto, la FV típicamente resulta en la muerte súbita del individuo, a no ser que se apliquen de manera inmediata estrategias terapéuticas. Crear un método robusto que permita identificar de manera temprana la vulnerabilidad miocárdica y susceptibilidad a sufrir dichos eventos, es de gran interés. El análisis automatizado de las características de la restitución de parámetros como la activación-repolarización ventricular pueden ayudar a identificar la vulnerabilidad de la estabilidad eléctrica cardíaca o la susceptibilidad a desarrollar FV dadas las condiciones adecuadas. El análisis de las pendientes de las curvas de restitución dinámica y cambios dinámicos de activación-repolarización han demostrado aportar información valiosa del proceso de arritmogénesis ventricular. Este proceso puede evaluarse desde la superficie corporal de manera no invasiva, o desde la superficie del corazón a nivel local. En este trabajo se plantea la reconstrucción y análisis automatizado de la restitución de la actividad eléctrica cardíaca mediante técnicas de procesado avanzado de señal en registros uniderivación durante protocolos de inducción a la FV. A lo largo de la inducción, los complejos ventriculares sufren complejas adaptaciones progresivas que conllevan cambios morfológicos dependientes de la frecuencia de activación, lo que supone un desafío para reconstrucción precisa y su interpretación. Finalmente se plantea aportar valor mediante una integración de datos de forma multimodal a partir de registros eléctricos y ópticos, señales y secuencias de imagen del proceso de activación-repolarización cardiaco durante la inducción a la FV. Entre los casos de uso bajo estudio, se abordará la comparativa entre sujetos sanos y sujetos que han sufrido un remodelado del miocardio debido a alteraciones metabólicas., [EN] Ventricular fibrillation (VF) is a fatal cardiac arrhythmia in which the orchestrated contraction of the ventricular myocardium turns into disorganized, chaotic excitation, resulting in failure of the cardiac pump's efficiency to deliver blood to the cardiovascular circuit. Therefore, VF typically results in the sudden death of the individual, unless therapeutic strategies are applied immediately. Creating a robust method that allows early identification of myocardial vulnerability and susceptibility to such events is of great interest. Automated analysis of the restitution characteristics of parameters such as ventricular activation-repolarization can help to identify the vulnerability of cardiac electrical stability or susceptibility to developing VF given the appropriate conditions. The analysis of the slopes of the dynamic restitution curves and dynamic activation-repolarization changes have been shown to provide valuable information on the process of ventricular arrhythmogenesis. This process can be assessed from the body surface non-invasively, or from the surface of the heart locally. This work proposes the reconstruction and automated analysis of the restoration of cardiac electrical activity using advanced signal processing techniques in uniderivating recordings during VF induction protocols. Throughout induction, ventricular complexes undergo complex progressive adaptations that lead to morphological changes dependent on the activation rate, posing a challenge for accurate reconstruction and interpretation. Finally, it is proposed to add value by integrating data in a multimodal way from electrical and optical recordings, signals and image sequences of the cardiac activation-repolarization process during VF induction. Among the use cases under study, the comparison between healthy subjects and subjects who have undergone myocardial remodeling due to metabolic alterations will be addressed.

[ES] El propósito de este trabajo es el modelado computacional y simulación del potencial de acción del nodo atrioventricular de ratón. Este proyecto nace de un modelo de dicha célula ya existente que necesita ser mejorado con el fin de conseguir una mejor representación de lo que está ocurriendo en la célula considerada. Estas mejoras se basan en la introducción del retículo sarcoplasmático y el ciclo del calcio y la consideración de las concentraciones iónicas intracelulares como estados ya que en el modelo anterior estaban consideradas como constantes. El modelado se basará en el nodo sinoauricular para luego ajustarse a las características del nodo atrioventricular. Así, el objetivo de este trabajo es desarrollar un modelo computacional mejorado del potencial de acción del nodo atrioventricular mediante la introducción de los componentes mencionados. Este trabajo puede conducir al estudio de diferentes situaciones patológicas en dicha célula., [EN] The purpose of this work is the computational modelling and simulation of the mouse atrioventricular node action potential. This project starts from an already existing computational model of this cell which needs to be improved. The upgrades which are going to be done will encourage a better representation of what is really happening in the cell considered. These improvements consist in introducing the sarcoplasmic reticulum and calcium cycle and considering the intracellular ionic concentration as states which were taken into account as constants in the previous model. Its modelling will be based on a sinoatrial node model and then it will be adjusted it to atrioventricular node characteristics. Therefore, the aim of the project is to develop an improved computational model of the atrioventricular node action potential by adding the components previously mentioned. This work will enable the study of different pathological situations in this cell.

[ES] El estudio electrofisiológico del corazón es de vital importancia en la prevención, diagnóstico y tratamiento de las enfermedades cardiovasculares. Las simulaciones computacionales de modelos cardiacos permiten realizar estos estudios de forma no invasiva. La estructura de la aurícula presenta una gran heterogeneidad en cuanto a forma, tamaño y grosor en función del sujeto, causando así diferencias en la propagación de la actividad eléctrica. Esto refleja la importancia de desarrollar modelos personalizados que se adecúen a la anatomía específica del paciente. Por otro lado, en condiciones patológicas, la aparición de fibrosis en las paredes de la aurícula causa una heterogeneidad en el tejido que ralentiza la conducción eléctrica y que puede concluir en la creación de un foco arrítmico. El objetivo de este trabajo es el desarrollo de modelos tridimensionales de aurícula personalizados para realizar simulaciones cuyo análisis ilustre las diferencias en la propagación eléctrica, causadas tanto por la propia variabilidad anatómica de los pacientes, como por el efecto de la fibrosis. Se han construido modelos realistas que tienen en cuenta la heterogeneidad en función de la región anatómica de diferentes propiedades, como el grosor de las paredes, la dirección de fibra, el modelo iónico y las conductividades y anisotropías para la propagación del estímulo eléctrico. Para la resolución de las simulaciones se generó una malla hexaédrica de elementos finitos que incluía estas propiedades. Finalmente, se realizaron diferentes simulaciones electrofisiológicas con los modelos obtenidos. Por un lado, en condiciones de control, para validar su capacidad de reproducir la actividad eléctrica, y por otro, en condiciones patológicas con fibrosis para estudiar las diferencias de propagación con respecto a las condiciones normales y entre los diferentes pacientes. Se obtuvieron distintos patrones de propagación en condiciones patológicas, probando la importancia de la creación de modelos personalizados para cada paciente., [EN] Electrophysiological studies of the heart are of vital importance in the prevention, diagnosis and treatment of cardiovascular diseases. Computational simulations of cardiac models represent one way to carry out these studies non-invasively. Atrium¿s structure presents great heterogeneity in terms of shape, size and thickness depending on the patient, thus causing differences in the propagation of electrical activity. Therefore, it is important to develop customized models that fit the specific anatomy of the patient. In addition, under pathological conditions, the appearance of fibrosis on atrial walls causes heterogeneity in the tissue that leads to an electrical conduction slowing, which may conclude in the creation of an arrhythmic focus. Main objective of this work is the development of personalized three-dimensional models of the atrium to perform computer simulations whose analysis illustrates the differences in electrical propagation caused both by the patients' anatomical variability and by the effect of fibrosis. Realistic models have been constructed taking into account heterogeneity in terms of anatomical region of different properties, such as wall thickness, fibre direction, ionic model and conductivities and anisotropies for the propagation of the electrical stimulus. For the resolution of the simulations, a hexahedral finite element mesh was generated with these properties. Finally, different electrophysiological simulations were performed with the obtained models. On one hand, under control conditions, to validate their ability to reproduce electrical activity, and on the other hand, under pathological conditions with fibrosis, to study the differences in propagation with respect to normal conditions and between different patients. Different patterns of propagation in pathological conditions were obtained, proving the importance of creating personalized models for each patient., [CA] L'estudi electrofisiològic del cor és de vital importància en la prevenció, diagnòstic i tractament de les malalties cardiovasculars. Les simulacions computacionals de models cardíacs permetin realitzar aquests estudis de manera no invasiva. L'estructura de l'aurícula presenta una gran heterogeneïtat quant a forma, grandària i gruix en funció del subjecte, causant així diferències en la propagació de l'activitat elèctrica. Per tant, resulta important el desenvolupament de models personalitzats que s'adeqüin a l'anatomia específica del pacient. D'altra banda, en condicions patològiques, l'aparició de fibrosi en les parets de l'aurícula causant una heterogeneïtat en el teixit que alenteix la conducció elèctrica i que pot concloure en la creació d'un focus arrítmic. L'objectiu principal d'aquest treball és el desenvolupament de models tridimensionals d'aurícula personalitzats per a realitzar simulacions l’anàlisi de les quals illustri les diferències en la propagació elèctrica, causades tant per la pròpia variabilitat anatòmica dels pacients, com per l'efecte de la fibrosi. S'han construït models realistes que tenen en compte l'heterogeneïtat en funció de la regió anatòmica de diferents propietats, com el gruix de les parets, la direcció de fibra, el model iònic i les conductivitats i anisotropies per a la propagació de l'estímul elèctric. Per a la resolució de les simulacions es va generar una malla hexaèdrica d'elements finits que incloïa aquestes propietats. Finalment, es van realitzar diferents simulacions electrofisiològic amb els models obtinguts. D'una banda, en condicions de control, per a validar la seua capacitat de reproduir l'activitat elèctrica, i per un altre, en condicions patològiques amb fibrosis per a estudiar les diferències de propagació respecte a les condicions normals i entre els diferents pacients. Es van obtindre diferents patrons de propagació en condicions patològiques, provant la importància de la creació de models personalitzats per a cada pacient.

[ES] El cultivo celular es una de las principales técnicas en las ciencias de la vida. Gracias a su estimulación es posible crear efectos determinados sobre ellos y , por consiguiente, sobre las células. Con esta base, surge el objetivo principal del trabajo: diseñar y desarrollar un dispositivo de estimulación eléctrica para celdas de cultivo celular mediante pulsos de corriente. Para conseguir dicho objetivo se hace uso de: 1) una aplicación para el envío de parámetros de configuración, 2) una placa digital de control y recepción inalámbrica y 3) un convertidor tensión‐intensidad. A través de una aplicación programada en un teléfono inteligente, es posible definir los parámetros necesarios para la creación de los pulsos. Una vez definidos, se envían de forma remota e inalámbrica (vía bluetooth) al dispositivo, donde un receptor inalámbrico será capaz de recoger dicha información y un microcontrolador la interpreta generando la cadencia y morfología de los pulsos. Para llevar a cabo estos pasos, se ha utilizado un placa digital de control y recepción inalámbrica y se ha elaborado un programa de recepción y control digital de los pulsos de estimulación. Dentro del dispositivo, existe una etapa analógica en la que un conversor tensión‐intensidad es el encargado de estimular el cultivo celular y en la que se controla la amplitud de dicha estimulación. Una vez diseñado el dispositivo, se ha simulado su parte analógica mediante programas de simulación electrónica. Para comprobar su funcionalidad se ha montado esta etapa en una placa de prototipos. Tras este análisis, se ha realizado el diseño de la placa de circuito impreso que reemplaza a la placa de prototipos. Los resultados obtenidos en su evaluación muestran que el sistema creado constituye un sistema electrónico completo listo para su empleo sobre los cultivos celulares. Así pues, el trabajo ha conseguido alcanzar, con éxito, los objetivos perseguidos., [EN] Cell culture is one of the main techniques in the life sciences. Thanks to its stimulation it is possible to create certain effects on them and, consequently, on cells. With this base, the work´s main objective appears: Design and develop an electrical stimulation device for cell culture cells using current pulses. To achieve this goal, use is made of: 1) an application for sending configuration parameters, 2) a digital control board and wireless reception and 3) a voltage‐current converter. Through an application programmed on a smartphone, it is possible to define the necessary parameters for pulses creation. Once defined, they are sent remotely and wirelessly (via Bluetooth) to the device, where a wireless receiver will be able to obtain such information and a microcontroller interprets it generating the pulse cadence and morphology. To carry out these steps, a digital control and wireless reception has been used and a program of reception and digital control of stimulation pulses has been developed. Within the device, there is an analogue stage in which a voltage‐current converter is responsible for stimulating cell culture and in which the amplitude of said stimulation is controlled. Once the device is designed, its analogue part has been simulated by electronic simulation programs. To check its functionality this stage has been mounted on a prototype board. After this analysis, the design of printed circuit board that replaces the prototype board has been made., [CA] El cultiu cel∙lular es una de les principals tècniques en les ciències de la vida. Gracies a la seua estimulació es possible crear uns efectes determinats sobre ells i, per tant, sobre les cèl∙lules. Amb aquesta base, sorgeix l´objectiu principal del treball: Dissenyar i desenvolupar un dispositiu de estimulació elèctrica per a cel∙les de cultiu cel∙lular mitjançant polsos de corrent. Per a aconseguir aquest objectiu es fa ús de: 1) una aplicació per a l´enviament de paràmetres de configuració, 2) una placa digital de control i recepció sense fil i 3) un convertidor tensió‐intensitat. A través d´una aplicació programada en un telèfon intel∙ligent, es possible definir els paràmetres necessaris per a la creació dels polsos. Una vegada definits, s’envien de forma remota i sense fil (via Bluetooth) al dispositiu, on un receptor sense fil serà capaç de recollir aquesta informació i un microcontrolador la interpreta generant la cadència y morfologia dels polsos. Per a dur a terme aquests passos, s´han utilitzat una placa de control digital y recepció sense fil i s´ha elaborat un programa de recepció i control digital dels polsos de estimulació. Dins del dispositiu, existeix una etapa analògica en la que un convertidor tensió‐intensitat es l´encarregat de estimular el cultiu cel∙lular i en la que es controla la amplitud de aquesta estimulació. Una vegada dissenyat el dispositiu, s´ha simulat la seua part analògica mitjançant programes de simulació electrònica. Per a comprovar la seua funcionalitat s´ha muntat aquesta etapa en una placa de prototips. Després d´aquest anàlisi, s´ha realitzat el disseny de la placa de circuit imprés que reemplaça a la placa de prototips. Els resultats obtinguts en la seua avaluació mostren que el sistema creat constitueix un sistema electrònic complet llest per al seu ús sobre els cultius cel∙lulars. Així doncs, el treball ha aconseguit, amb èxit, els objectius perseguits.

[ES] El objetivo del actual trabajo es el diseño e instrumentación de un sistema de conformación de impulsos configurables para ser utilizado en aplicación electrofisiológica cardiaca experimental en modelos de corazón aislado y perfundidos de pequeños mamíferos. Mediante el presente proyecto se realiza la modificación de los impulsos eléctricos con los que se estimula el tejido cardiaco del corazón. El trabajo ha sido planteado por el grupo Bio-ITACA de la Universitat Politécnica de València que trabaja juntamente con el grupo GRELCA de la Universitat de València en investigaciones relacionadas con las arritmias cardiacas, ya que los sistemas comerciales de conformación de impulsos tienen costes muy altos y poseen muchas más funciones de las que realmente necesitan estos grupos para sus experimentos. Por lo tanto, se ha planteado la idea de diseñar y fabricar un sistema propio de conformación de impulsos que se adapte exactamente a las necesidades de los experimentos a realizar, y que a su vez sea un sistema eficaz y económico. La señal de sincronismo que se utiliza en este proyecto es la generada por un sistema generador de pulsos ya disponible de un desarrollo anterior (Francisco Sanfélix). Este sistema está basado en la utilización de un microcontrolador, en concreto la placa de desarrollo STM32F3, y una interfaz gráfica que permite al usuario configurar los diferentes parámetros de los pulsos de sincronismo. Por último, la realización del proyecto ha resultado exitosa ya que se ha conseguido diseñar un sistema que permite modificar los diferentes parámetros (duración y amplitud) del impulso, así como poder elegir si se desea que el estímulo sea monofásico o bifásico.El objetivo del actual trabajo es el diseño e instrumentación de un sistema de conformación de impulsos configurables para ser utilizado en aplicación electrofisiológica cardiaca experimental en modelos de corazón aislado y perfundidos de pequeños mamíferos. Mediante el presente proyecto se realiza la modificación de los impulsos eléctricos con los que se estimula el tejido cardiaco del corazón. El trabajo ha sido planteado por el grupo Bio-ITACA de la Universitat Politécnica de València que trabaja juntamente con el grupo GRELCA de la Universitat de València en investigaciones relacionadas con las arritmias cardiacas, ya que los sistemas comerciales de conformación de impulsos tienen costes muy altos y poseen muchas más funciones de las que realmente necesitan estos grupos para sus experimentos. Por lo tanto, se ha planteado la idea de diseñar y fabricar un sistema propio de conformación de impulsos que se adapte exactamente a las necesidades de los experimentos a realizar, y que a su vez sea un sistema eficaz y económico. La señal de sincronismo que se utiliza en este proyecto es la generada por un sistema generador de pulsos ya disponible de un desarrollo anterior (Francisco Sanfélix). Este sistema está basado en la utilización de un microcontrolador, en concreto la placa de desarrollo STM32F3, y una interfaz gráfica que permite al usuario configurar los diferentes parámetros de los pulsos de sincronismo. Por último, la realización del proyecto ha resultado exitosa ya que se ha conseguido diseñar un sistema que permite modificar los diferentes parámetros (duración y amplitud) del impulso, así como poder elegir si se desea que el estímulo sea monofásico o bifásico., [CA] L’objectiu de l’actual treball és el disseny i instrumentació d’un sistema de conformació d’impulsos configurables per a ser utilitzat en aplicació electrofisiològica cardíaca experimental en models de cor aïllat y perfós de xicotets mamífers. Per mitjà del present projecte es realitza la modificació dels impulsos elèctrics amb què s’estimula el teixit cardíac del cor. El treball ha sigut plantejat pel grup Bio-ITACA de la Universitat Politècnica de València que treballa juntament amb el grup GRELCA de la Universitat de València en investigacions relacionades amb les arítmies cardíaques, ja que els sistemes comercials de conformació d’impulsos tenen costos molt alts i posseeixen moltes més funcions de les què realment necessiten aquests grups per als seus experiments. Per tant, s’ha plantejat la idea de dissenyar i fabricar un sistema propi de conformació d’impulsos que s’adapte exactament a les necessitats dels experiments a realitzar, i que al seu torn siga un sistema eficaç i econòmic. La senyal de sincronisme que s’utilitza en aquest projecte és la generada per un sistema generador de polsos ja disponible d’un desenvolupament anterior dissenyat per un altre company durant la seua realització de TFG. Aquest sistema està basat en la utilització d’un microcontrolador, en concret la placa de desenvolupament STM32F3, i una interfície gràfica que permet a l’usuari configurar els diferents paràmetres dels polsos de sincronisme. Finalment, la realització del projecte ha resultat reeixida ja que s´ha aconseguit dissenyar un sistema que permet modificar els diferents paràmetres (duració i amplitud) de l’impuls, així com poder triar si es desitja que l’estímul siga monofàsic o bifàsic., [EN] The aim of the present work is the design and implementation of a system of configurable pulses shaping to be used in electrophysiological experimental heart application in heart isolated and perfused models of small mammals. Through this project the modification of the electrical impulses that stimulates the heart tissue is performed. The paper has been raised by the group Bio-ITACA of the Polytechnic University of Valencia that works together with the GRELCA group of the Valencia University in research related to cardiac arrhythmias, since commercial impulse shaping systems are very expensive and have more function than these groups need for their experiments. Therefore, raised the idea of making its own impulse conformation system that fits exactly to the needs of the experiments to perform, and which in turn is an effective and economical system. The sync signal used in this project is the one generated by a pulse generator system already available of a previous development designed by a classmate during his performance of the TFG. This system is based on a microcontroller, specifically using the STM32F3 development plate, and a graphical interface that allows the user to configure different parameters of sync pulses. Finally, the performance of the project has been successful since has been achieved the design of a system that allows you to modify the different parameters (duration and amplitude) of the impulse, as well as being able to choose if you want that the stimulus either be single-phase or two-phase.

La temperatura modula las propiedades electrofisiológicas del tejido cardíaco. El enfriamiento o calentamiento del miocardio en modelos animales se ha utilizado con distintos fines relacionados con la investigación de las arritmias cardíacas. Hasta el momento, las limitaciones en la metodología empleada no han posibilitado que las modificaciones térmicas de carácter regional en el epicardio fueran acompañadas de una cartografía eléctrica simultánea. Esta tesis pretende avanzar en este campo trabajando con modelos de corazón aislado y perfundido de conejo. Se ha desarrollado un dispositivo con el que posteriormente se ha realizado la investigación: un electrodo multipolar de alta resolución con capacidad de modificar la temperatura epicárdica en la zona de registro. Se han determinado sus características técnicas y funcionales más relevantes. Se ha aplicado un protocolo experimental encaminado al estudio del efecto modulador de la temperatura sobre determinados parámetros electrofisiológicos. Se ha estudiado: el intervalo QT en ritmo sinusal, la aparición de respuestas repetitivas (despolarizaciones espontáneas) y la inducción de FV en condiciones de estimulación programada, y una vez instaurada la FV: la velocidad de conducción, la longitud de onda, la refractariedad ventricular, la complejidad de los mapas de activación epicárdica ventricular y la reversión de la arritmia mediante enfriamiento selectivo y gradual epicárdico. Los resultados muestran la viabilidad del dispositivo para este tipo de investigaciones. Ello ha posibilitado la inducción de heterogeneidades en la activación eléctrica del tejido: en ritmo sinusal el intervalo QT se prolongó con la hipotermia local y se redujo con la hipertermia; en condiciones de FV, la velocidad de conducción se enlenteció con el frío y se aceleró con el calor, los cambios de temperatura modularon la longitud de onda, el intervalo fibrilatorio y la refractariedad -estimada a partir del percentil 5 del intervalo fibrilatorio, Guill Ibáñez, A. (2012). Estudio de los efectos electrofisiológicos de la modificación local de la temperatura en un modelo experimental de corazón aislado mediante un electrodo específico de alta densidad con modulación térmica [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. doi:10.4995/Thesis/10251/16885., Palancia

La electrofisiología cardíaca permite el estudio de la actividad eléctrica de regiones específicas del corazón y, por tanto, el análisis de las modificaciones de sus características en regiones sometidas a cambios tales como el estiramiento miocárdico agudo. El estiramiento miocárdico modifica las propiedades electrofisiológicas de los cardiomiocitos, originando arritmias cardíacas en diferentes situaciones patológicas. Los efectos mecánicos del estiramiento inducen cambios relacionados con el calcio, y son varios los mecanismos que han sido implicados, incluyendo un incremento de la entrada de Na+ y la activación secuencial de los intercambiadores Na+/H+ y Na+/Ca2+ (modo inverso), ligados a eventos autocrino/paracrinos. Esta Tesis Doctoral tiene como principal objetivo el estudio de la posible participación de estos mecanismos en las respuestas electrofisiológicas al estiramiento mediante el análisis de las modificaciones farmacológicas de dichas respuestas. Se han estudiado las modificaciones de las características de la activación miocárdica durante la fibrilación ventricular (FV) y de las propiedades electrofisiológicas miocárdicas inducidas por el estiramiento miocárdico agudo en 44 corazones de conejo aislados y perfundidos en un sistema Langendorff, utilizando electrodos múltiples epicárdicos y técnicas de cartografía eléctrica, bajo condiciones control (n=9) y durante la perfusión del antagonista de los receptores tipo 1 de angiotensina II losartán 1µM (n=8), del antagonista de los receptores tipo A de endotelina BQ-123 0,1µM (n=9), del inhibidor del intercambiador Na+/H+ 5-(N-ethyl-N-isopropyl)-amiloride (EIPA) 1µM (n=9) y del inhibidor de la corriente tardía de Na+ ranolazina 5µM (n=9), Canto Serrano, ID. (2015). Estudio de las modificaciones farmacológicas de los efectos electrofisiológicos producidos por el estiramiento local miocárdico a partir de técnicas dinámicas de cartografía eléctrica, en un modelo experimental de corazón aislado de conejo [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. doi:10.4995/Thesis/10251/48544., TESIS

[EN] Many sudden cardiac death cases by ventricular fibrillation are associated with the acute phase of myocardial ischemia. During the first minutes after coronary occlusion several metabolic changes take place, and consequently important electrical alterations arise which can degenerate in ventricular fibrillation by reentry. Cardiac electrophysiology research about ischemia tries to identify the initiation and maintenance mechanisms of such arrhythmias, but so far most of the studies have been focused on the ventricular myocardium. However, the Purkinje conduction system, formed by cells which are also affected by the lack of blood supply, may experiment electrical alterations and this abnormal electrical activity might be propagated through surrounding ventricular myocytes. Therefore, it is important the study of how ischemia affects to Purkinje fibre cells and its automaticity in particular. Most conduction system cells show self-excitation capacity, which is normally supressed by the sinus node because of its higher excitation rate. However, if ischemia accelerates the rate of spontaneous action potential in Purkinje fibers, it would result in premature beats with Punkinje origin and it could be a possible initiation mechanism of ventricular fibrillation. The present study examines, by means of computational simulation at cellular level, the electrical activity in Purkinje fibre cells under different ischemic conditions (hyperkalemia, hypoxia and acidosis). The results suggest that the most favourable component to automaticity is hyperkalemia, reaching more than 60 beats/min, and it produces variable and reduced intervals among action potentials, increasing the probability of premature beats as an ectopic origin of ventricular fibrillation, [ES] Muchos casos de muerte súbita por fibrilación ventricular ocurren durante la fase aguda de la isquemia miocárdica. Durante los primeros minutos tras la oclusión coronaria transcurren rápidamente una serie de cambios metabólicos con consecuencias eléctricas importantes y con posibilidad de desencadenar una arritmia maligna por reentrada. Las investigaciones sobre la electrofisiología del corazón durante la isquemia tratan de identificar los mecanismos que inician y mantienen estas arritmias, pero hasta ahora la mayoría se han centrado en el miocardio ventricular. Sin embargo, el sistema de conducción de Purkinje, formado por células que también se ven afectadas por la falta de riego sanguíneo, puede ver alterada su actividad eléctrica y esta función eléctrica anómala puede propagarse hacia los miocitos ventriculares isquémicos circundantes. Por ello, es necesario analizar cómo afecta la isquemia a las fibras de Purkinje y particularmente a su automaticidad. Esta capacidad de autoexcitación está presente en las células del sistema de conducción, pero no llega a manifestarse en condiciones normales al estar suprimida por la frecuencia más rápida del nodo sinusal. Sin embargo, si la isquemia acelerase el disparo de potenciales de acción espontáneos en las fibras de Purkinje, se estarían creando latidos prematuros con un origen focal en dichas células, pudiendo ser éste un posible mecanismo de inicio de la fibrilación ventricular. En el presente estudio se examinan, mediante simulación computacional a nivel celular, los diferentes componentes isquémicos (hiperkalemia, hipoxia y acidosis) sobre la actividad eléctrica de las fibras de Purkinje. Los resultados obtenidos sugieren que la hiperkalemia es la condición que más favorece la automaticidad, alcanzándose frecuencias de autodisparo mayores a 60 latidos/min, y formándose potenciales de acción a intervalos variables y reducidos, aumentando así las probabilidades de que un latido prematuro sea el origen ectópico que desencadena la fibrilación ventricular

[EN] There are two mathematical modelling approaches to describe ion channel kinetics in the context of cardiac action potential simulations: the classical Hodgkin & Huxley (HH) gating model formalism and state transitions Markov models (MMs). This last approach is more flexible and it is capable of characterizing state transitions dependent on the state of the channel, consequently being able to match experimental observations on gating currents more accurately and mechanistically. However, the high number of differential equations associated to MMs makes multi-cellular whole-organ simulations very costly from a computational point of view. Moreover, the large number of transition rates implicit in the model also adds difficulties in parameter estimation. These facts raise the question about the existence of conclusive quantitative and qualitative differences in using MM in disadvantage of the HH formalism. The aim of this study is to compare the results obtained with both formalisms when simulating the effects of the delayed rectifier K+ current (IKr) in the action potential in isolated cells. For this purpose, a new mathematical model for IKr based on the HH formalism using the Clancy–Rudy (CRd) dynamics for guinea pig ventricular cells was developed. The dynamic characteristics of the CRd model were fitted using a Non-linear Least Square–Trust Region algorithm to the HH formalism for the same species to obtain the parameters for the HH gating formalism. This new model was incorporated to the 2001 version of the CRd model to simulate: (a) the steady state action potential and ionic currents under physiological an non physiological cycle lengths ranging from 300 to 3500 milliseconds; (b) the APD restitution curve; and (c) the effects of the blockade and enhancements of calcium and potassium currents with the purpose of comparing the behaviour of both models under pharmacological interventions. Our results show similar APD90 values, ionic concentrations and ionic currents as well as after-depolarisations and delayed after-depolarisations occurrence with both IKr models, although some differences are observed on the IKr time course. Therefore, we conclude that the HH formalism is appropriate and more efficient than the MM formalism to simulate IKr current behaviour during the AP under the conditions considered in this study. (inglés) PALABRAS CLAVE DESCRIPTORES EN ESPAÑOL Electrofisiología ; Modelos de Markov ; Formalismo de Hodgkin & Huxley ; Corriente retardad rectificadora de Potasio ; Mutaciones del gen HERG, [ES] Dos son las modalidades matemáticas para describir la cinética de los canales iónicos para la simulación del potencial de acción cardíaco: el modelo de compuertas con formalismo clásico de Hodgkin & Huxley (HH) y los modelos de estados de Markov (MMs). Este último es más flexible y capaz de caracterizar las transiciones dependientes del estado de los canales iónicos, por lo tanto propicio para reproducir los resultados experimentales de estas corrientes con más precisión. No obstante, el alto número de ecuaciones diferenciales asociado a los modelos de Markov hace que las simulaciones multicelulares cardíacas a nivel de órgano sean de muy alto coste computacional. Además, el alto número de transiciones implícitas en el modelo tiene la dificultad añadida de la estimación e identificabilidad de sus parámetros. Estos hechos inducen la pregunta acerca de la existencia de diferencias cuantitativas y cualitativas que favorezcan la utilización de MM en detrimento de modelos con formalismo de HH. El objetivo de este estudio es comparar los resultados obtenidos con ambos formalismos simulando los efectos de la corriente retardada rectificadora de K+ (IKr) en el potencial de acción de una célula aislada. Con ese propósito, se desarrolló un nuevo modelo de IKr, basado en el formalismo de HH y usando la dinámica del modelo celular ventricular de cobaya de Clancy-Rudy (CRd). Las características dinámicas del modelo de CRd se ajustaron al formalismo de HH para la misma especie usando un algoritmo de Mínimos Cuadrados No Lineal (Región de Confianza) para obtener los parámetros del formalismo de compuertas de HH. Este nuevo modelo fue incorporado a la versión del 2001 del modelo de CRd para simular: (a) el potencial de acción y corrientes iónicas en estado estable en ciclos de longitud fisiológico y no fisiológico en el rango de 300 a 3500 milisegundos; (b) la curva de restitución versus APD; y (c) los efectos del bloqueo e incremento de las corrientes de calcio y potasio con el objetivo de comparar el comportamiento de ambos modelos en intervención farmacológica. Nuestros resultados muestran valores de APD90 similares, con concentraciones y corrientes iónicas, aparición de posdespolarizaciones y posdespolarizaciones tardías en ambos modelos de IKr. Por lo tanto, concluimos que el formalismo de HH es apropiado y más eficiente que el formalismo de Markov para simular el comportamiento de la corriente IKr durante el potencial de acción bajo las condiciones consideradas en este estudio.

[EN] Automatic positioning system for three-dimensional fabric cut in living or fixed samples is designed using 3D modeling techniques to optimize peak performance. It consists of two containers with dimensions approximately equal to the containers which are usually used in VT 1200S Leica vibratome but modified to provide a mechanical system which is composed of two gears. The first consists of two toothed gears which transmit the angular movement of the platform on which the tissue samples are deposited. The remaining gear comprises a host and a toothed gear which provides the aforementioned platform the possibility of changing the inclination with which the blade of a vibratome incident on the tissue, obtaining with the two degrees of freedom, the possibility of multi histological sections through a path defined by the investigator. The control part of the whole mechanical system consists of an Arduino which is a platform for creating electronic prototype open source and a set of drivers for two stepper motors (steppers) NEMA 14 which actuate the gears above mentioned. These motors have a resolution of 1.8 ° per step, but thanks to the control system and engrajes reach a resolution and angular tilt milli. System speed goes configured according to the feed rate at which the vibratome is configured. The whole system is powered by a power supply which provides 12 V voltage range necessary for the Arduino and Steppers system. The system has two limit switches which platform positioned at the point of origin each time a cut is made, all to optimize cutting and get the desired cutting path. All parts designed to be manufactured using different prototyping techniques such as fused deposition modeling and selective laser sintering., [ES] El sistema automático de posicionamiento para corte de tejido tridimensional en muestras vivas o fijadas está diseñado mediante técnicas de modelado 3D para optimizar su máximo funcionamiento. Está constituido por dos recipientes con unas dimensiones aproximadamente iguales que los recipientes que se emplean habitualmente en el vibrátomo VT 1200S de Leica pero modificados para disponer un sistema mecánico el cual está compuesto de dos engranajes. El primero de ellos está compuesto por dos engranajes dentados los cuales trasmiten el movimiento angular de la plataforma en la que se depositan las muestras de tejido. El engranaje restante está compuesto por un sinfín y un engranaje dentado el cual dota a la plataforma anteriormente mencionada de la posibilidad de modificar la inclinación con la que la cuchilla del vibrátomo incide en el tejido, consiguiendo con estos dos grados de libertad la posibilidad de realizar cortes histológicos multidireccionales a través de una trayectoria definida por el investigador. La parte de control de todo el sistema mecánico está compuesta por un Arduino el cual es una plataforma de creación de prototipos electrónicos de código abierto y un conjunto de drivers para dos motores paso a paso (steppers) nema 14, los cuales accionaran los engranajes anteriormente mencionados. Estos motores tienes una resolución de 1.8º por paso, pero gracias al sistema de control y a los engrajes se llega a una resolución angular y de inclinación de miligrados. La velocidad del sistema va configurada en función de la velocidad de avance a la que se configure el vibrátomo. Todo el sistema esta alimentado mediante una fuente de alimentación de 12 V la cual proporciona el rango de tensión necesaria para el sistema Arduino y los Steppers. El sistema dispone de dos finales de carrera los cuales posicionan la plataforma en el punto de origen cada vez que se realiza un corte, todo ello para optimizar el corte y obtener la trayectoria de corte deseada. Todas las piezas diseñadas se fabricaran mediante diferentes técnicas de prototipado tales como el modelado por deposición fundida o el sinterizado laser selectivo.

El hipocampo es una de las regiones del cerebro más ampliamente estudiadas, y es de interés para gran parte de los neurocientíficos, desde aquellos que estudian su estructura y funcionalidad hasta los que estudian su mal funcionamiento en diversas enfermedades y condiciones patológicas. El hipocampo tiene un papel fundamental, entre otras cosas, en la adquisición y consolidación de la memoria episódica, así como en la orientación espacial. De todas las propiedades de las sinapsis en el hipocampo, quizás la más atractiva, y seguramente la estudiada con mayor entusiasmo, es su habilidad de responder a patrones de activación específicos con aumentos o disminuciones de larga duración en la eficiencia sináptica. Esta propiedad plástica de las sinapsis en general, y de las del hipocampo en particular, es considerada por muchos neurocientíficos como la base celular del aprendizaje de ciertos tipos de recuerdos y memorias. El objetivo principal de esta Tesis Doctoral, fruto de una estrecha colaboración entre el Centro de Biomateriales e Ingeniería Tisular de la Universitat Politècnica de València y el Laboratorio de Plasticidad de las Redes Neuronales del Instituto de Neurociencias (Consejo Superior de Investigaciones Científicas ¿ Universidad Miguel Hernández) de San Juan (Alicante), es aportar nuevos conocimientos sobre los mecanismos que regulan el flujo de información entre las distintas áreas del hipocampo y por tanto, contribuir a un mejor entendimiento de los mecanismos neurofisiológicos que subyacen al aprendizaje y la memoria mediante el análisis de señales adquiridas mediante registros electrofisiológicos de alta densidad, correspondientes a distintas partes del hipocampo y la corteza parietal asociativa, adquiridas en distintos instantes de tiempo antes y después de la potenciación sináptica a largo plazo. Para ello, se ha desarrollado una metodología que nos ha permitido estudiar la actividad espontánea del sistema, y con la que hemos observado la dependencia espacial y temporal de la desviación típica tanto en los cálculos de correlación como en los de coherencia. Además, se ha trabajado tanto con los potenciales de campo locales (LFP por sus siglas en inglés), como con sus componentes independientes, haciendo una comparativa entre los resultados obtenidos para cada caso, en cuanto a correlación y coherencia se refiere, utilizando fragmentos pertenecientes a diferentes etapas durante la potenciación sináptica a largo plazo (LTP por sus siglas en inglés), para conocer los cambios que se dan en esta estructura tras dicha potenciación sináptica. En el caso de la coherencia, hemos podido observar los cambios que se producen debido a la potenciación sináptica en las diferentes bandas de frecuencia. Todos estos cálculos se han realizado de forma ipsilateral, comparando señales pertenecientes a un mismo hemisferio cerebral, y de forma bilateral, comparando señales pertenecientes a hemisferios cerebrales diferentes. Por último, a partir de la experiencia en el manejo de estos registros electrofisiológicos y de sus componentes independientes, se han identificado patrones de correlación interregional, que se suceden en el tiempo como entidades singulares y a los que hemos denominado ¿ministates¿ por su duración menor de un segundo. Dichos patrones, que aparecen de forma repetida en los registros, podrían estar asociados a eventos electrofisiológicos identificables en la señal y estar modulados por procesos de plasticidad sináptica. Así, se ha desarrollado una metodología adecuada para el análisis de señales adquiridas mediante registros electrofisiológicos de alta densidad, mediante el cálculo de la correlación y la coherencia de estas señales electrofisiológicas y de sus componentes independientes, y se ha programado en entorno MATLAB. Gracias a las herramientas desarrolladas y aplicadas hemos comprobado la dependencia temporal y espacial de la dispersión de los valores de correlación y coherencia y hemos analizado la estructura funcional en reposo de los circuitos de la formación hipocampal, obteniendo evidencias a favor de la existencia de dos vías de procesamiento paralelo e independiente en el sistema. Además, hemos hallado patrones de comunicación, a los que hemos denominado ¿ministates¿, que se suceden en el tiempo en secuencias controladas por procesos de plasticidad sináptica, apareciendo repetidamente en las distintas fases estudiadas de nuestro modelo experimental de aprendizaje. Aún nos encontramos lejos de poder describir cómo el aprendizaje modifica el `estado interno¿ del cerebro. Entre las dificultades encontradas cabe destacar la enorme variabilidad en las señales electrofisiológicas registradas en los distintos estados por los que, de forma espontánea, transcurre la actividad cerebral. De esta forma la huella del aprendizaje o la memoria se encuentra enmascarada por grandes fluctuaciones de actividad. Sin embargo, gracias a las herramientas desarrolladas hemos podido aportar datos nuevos sobre cómo tiene lugar la comunicación en la formación hipocampal y constatar que la plasticidad sináptica modula dicha comunicación., Gabaldón López, MV. (2013). Estudio de la estructura dinámica de las interacciones funcionales en el hipocampo mediante procesado de registros electrofisiológicos cerebrales en rata [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. doi:10.4995/Thesis/10251/30777., Alfresco

[ES] El desarrollo de modelos computacionales en el campo de la electrofisiología cardiaca ha permitido analizar in-silico el comportamiento auricular tanto a nivel celular y tisular como de órgano completo. Todos estos modelos han creado la base que posibilita la solución del problema directo en electrofisiología y el diseño de aproximaciones para abordar el problema inverso. Sin embargo, hasta este momento, no se había propuesto una solución multiescala anatómicamente realista que permitiera entender la propagación eléctrica de arritmias auriculares y su manifestación en el potencial registrado en la superficie del torso sin emplear procedimientos invasivos o perjudiciales para la salud de los pacientes. En el presente trabajo de investigación se ha desarrollado un modelo computacional del torso humano en 3D. Este modelo ha sido posteriormente fusionado con un modelo anatómico de aurícula para construir un modelo multiescala con el objetivo de simular la actividad eléctrica en los tres niveles anatómicos y eléctricos esenciales: celular, tisular-órgano y torso. La evaluación de las características anatómicas y electrofisiológicas del modelo se ha realizado contrastando los resultados obtenidos con estudios experimentales sobre torsos humanos. El estudio de simulación realizado ha permitido resolver el problema directo en electrofisiología y analizar detenidamente el proceso de propagación eléctrica de arritmias desde la aurícula hasta la superficie el torso. El estudio ha incluido simulaciones auriculares en ritmo sinusal, flúter, taquicardia y fibrilación originada en diversos puntos de la aurícula. Así mismo se ha definido una serie de índices con el fin de caracterizar las señales temporales registradas en la superficie. Estos índices incluyen, valores de frecuencia dominante, entropía y diagramas de fase. El modelo multiescala presentado y los índices propuestos han permitido diferenciar claramente las distintas arritmias, sus patrones de organización y las frecuencias fundamentales de movimiento del frente de onda. Integrando los diferentes índices es posible establecer correlaciones entre el comportamiento a nivel auricular y las señales superficiales, mejorando de esa manera la comprensión de las patologías auriculares., [EN] The computational models in the field of cardiac electrophysiology have helped to study the behaviour of the atria at cellular, tissue and organ levels in-silico. These models are today the bases to solve the direct problem and the approach to deal with the inverse problem in electrophysiology. Although, thus far, there are no anatomically realistic models that allowed a multi-scale approach to understand the electrical propagation of atria arrhythmias and their behaviour at the surface of human torso. In this research work we develop of a 3D computational human torso model, fused with an anatomical atria model to build a multi-scale system to simulate the electrical activity in the cellular, tissue - organ and torso levels. The appraisal of the anatomical and electrophysiological characteristics of the model together with the simulation results obtained have been contrasted with experimental results on human torso found in the scientific literature. This simulation study has solved the direct problem in electrophysiology and carefully analyzed the electrical propagation processes of arrhythmias all the way from atria up to the torso surface. The study includes simulations of the normal sinus rhythm, flutter, tachycardia and fibrillations, all of them generated on diverse atria locations. In addition it has been defined a number of indexes to characterize the registered time series on the torso surface. The presented multi-scale model and the indexes proposed have allowed the differentiation of arrhythmias, understanding their level of organization and found the fundamental frequencies of the propagating wave fronts. Also, comparing the indexes mutually is possible to find the links between the behaviour at atria level and the electrical signals on the surface of the torso, and improving as well the comprehension of atria pathologies.

Diseño y pruebas de sistema de adquisición electrofisiológica para neurociencia de coste reducido y filosofía de código abierto, Design and testing of low-cost open-source electrophysiology acquisition system for neuroscience