Search

[spa] Los trastornos mentales graves, como son la depresión mayor (DM), el trastorno bipolar (TB) y la esquizofrenia (SCZ), se han convertido en los últimos años en un importante problema de salud en los países desarrollados. Aunque el avance alcanzado en el desarrollo de tratamientos farmacológicos ha constituido uno de los grandes logros de la psiquiatría moderna, no debemos olvidar que hay un porcentaje muy alto de pacientes que no reciben el tratamiento adecuado para su enfermedad. En este sentido, la farmacogenética tiene como objetivo identificar y caracterizar los factores genéticos que se encuentran en la base de las diferencias existentes entre individuos en la respuesta clínica al tratamiento farmacológico. La presente tesis pretende estudiar variación genética basada en genes que codifican para moléculas implicadas directamente o indirectamente en los mecanismos de acción del tratamiento con citalopram (DM), carbonato de litio (TB) y clozapina (SCZ) que nos explicará parte del riesgo para la no respuesta clínica y la no remisión del episodio tratado farmacológicamente. Los resultados nos permitieron identificar variación genética asociada a la respuesta al tratamiento. Concretamente, nuestros resultados indicaron que variabilidad genética relacionada con el sistema endocannabinoide se asociaba con la respuesta a citalopram en DM. Por otro lado, genes involucrados con el sistema de fosfoinositoles podrían explican parte de la variación en la respuesta al litio en el TB. En referencia al estudio de la respuesta a clozapina en pacientes con SCZ, los resultados sugieren que variantes genéticas en los genes FKBP5 y NTRK2 pueden jugar un papel en la respuesta. En este sentido, nuestro estudio proporciona evidencia de la implicación del eje hipotálamo-pituitario-adrenal (HPA) y de factores neurotróficos en la modulación de la respuesta a clozapina. La detección de diferencias genéticas individuales en la respuesta a los fármacos psicotrópicos puede proporcionar nuevas estrategias para el tratamiento de trastornos mentales, así como, nuevos conocimientos sobre la etiología de estos trastornos., [eng] Severe mental disorders, such as Major Depressive Disorder (MDD), Bipolar Disorder (BD) and Schizophrenia (SCZ), represent a huge burden to society, reflecting the limited efficacy of current drug treatments. Although the progress in development of pharmacological treatments is one of the great successes of modern psychiatry, it should not be forgotten that a very high percentage of patients do not receive and/or seek the proper treatment for their disease. Individual differences in clinical response to psychotropic drugs have long been recognized as a fundamental problem in the treatment of the seriously mentally ill patient. This variability in individual response ranges from patients who experience complete symptom remission to a subset of patients often describes as “treatment refractory”, as well as a marked variability in susceptibility to adverse drug effects. In this sense, the overall objective of pharmacogenetics is to determine the genetic basis of the variability in drug efficacy and safety, and to use this information to benefit the patient detecting a priori those patients that could not respond to a drug and/or present drug side effects. The present dissertation hypothesizes that lack of response to psychotropic drugs will be associated to genetic variability at genes coding for proteins involved directly or indirectly in the mechanism of action of these drugs. In this sense three different studies have been carried out. The first study analyses genetic variability at genes of the endocannabinoid system in clinical response and/or remission to citalopram treatment in MDD patients. The second study analyses genetic variability at genes related to phosphoinositide (PI), glycogen synthetase kinase-3 (GSK3), hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) and glutamatergic pathways in clinical response to lithium in BD patients. The third study analyses genetic variability at genes related to neurotrophic factors and HPA in clinical response to clozapine in patients with SCZ. Our results focused in the analyses of genetic variability at genes coding for proteins involved in the mechanism of action of psychotropic drugs let us to detect some minor and moderate effects of genetic variants that could explain, at least, part of the lack of response to these drugs. The results of our study in relation to citalopram response in MDD showed that genetic variability at genes related to the endocannabinoid system could play a role in the understanding of clinical response to this drug treatment. Specifically, we found an association between CNR1 gene and clinical remission at 12th week and an effect of CNR1 gene on longitudinal response (along the 12th week follow-up). The results of our study in relation to lithium response in BD showed that genetic variability at INPP1, IMPA2, GSK3B and GRIK2 genes could play a role in the understanding of lithium response. Finally, the results in relation to clozapine response in SCZ showed that genetic variants at FKBP5 and NTRK2 genes may play a role in clozapine response. The detection of individual genetic differences in the response to psychotropic drugs may provide new strategies for the treatment of mental disorders, as well as, new knowledge about the aetiology of these disorders.

[cat] L’insomni és un trastorn caracteritzat per la insatisfacció en la qualitat i/o quantitat del son, que persisteix durant un considerable període de temps. És un son no reparador, amb conseqüències diürnes com la fatiga, la irritabilitat o la disminució de l’alerta, que afecta tant la vida social com laboral de l’individu. Dels diferents trastorns primaris del son, l’etiologia dels quals no és deguda a una malaltia mental, mèdica o a cap substància, l’insomni primari té una prevalença mitjana a la població del 30%. Històricament el tractament farmacològic de l’insomni ha tingut com a principal diana el receptor GABA(A). L’evolució dels hipnòtics que actuen sobre aquest receptor, ha aportat una millora en la seva eficàcia i seguretat. Tot i així, encara tenen efectes no desitjats com l’insomni de rebot, la dependència, l’amnèsia anterògrada o la tolerància. El nostre objectiu és trobar un candidat que millori els inconvenients dels hipnòtics actuals. Seguint una estratègia de cribratge, seleccionar un compost amb: 1) major selectivitat in vitro per la subunitat 1 del receptor GABA(A), implicada en el son, 2) activitat hipnòtica in vivo que no alteri l’arquitectura del son i 3) una absorció oral ràpida i vida mitjana adequada. Dels 1214 compostos que es van cribrar en total, dos van presentar una elevada selectivitat in vitro per la subunitat alfa-1 del receptor GABA(A) major que la del zolpidem, el fàrmac de referència més selectiu que hi ha actualment al mercat. Aquesta selectivitat in vitro dels compostos, es correlaciona amb la selectivitat in vivo, de manera que els compostos més selectius per la subunitat alfa-1 in vitro, són també els que indueixen sedació in vivo sense efectes no desitjats com la relaxació muscular associada a la subunitat alfa-2 del receptor GABA(A) Però l’efecte in vivo no depèn només de l’afinitat del compost pel receptor, sinó també del nombre de receptors que el compost ocupa al teixit diana i de la seva eficàcia intrínseca per activar-los i generar una resposta biològica. L’ocupació de receptors s’ha analitzat en estudis ex-vivo i s’ha relacionat amb l’efecte observat en els assaigs de comportament in vivo. Quan es determina l’ocupació ex-vivo del receptor GABA(A) per part dels compostos en determinades àrees del cervell, on predomina una determinada subunitat del receptor, els compostos amb més afinitat per la subunitat alfa-1 que indueixen sedació a dosi més baixa, també són els que per norma general requereixen menys dosi per assolir el 50% d’ocupació ex-vivo dels receptors a cerebel (on predomina la subunitat alfa-1 implicada en sedació). En el mateix sentit, els compostos menys afins per alfa-2 que requereixen una dosi més alta per induir relaxació muscular, són també els que per norma general assoleixen el 50% d’ocupació ex-vivo a medul•la (on predomina la subunitat alfa-2) a una dosi més gran. Les dades d’ocupació ex-vivo a cerebel corroboren l’afinitat dels compostos in vitro per la subunitat alfa-1 del receptor GABA(A). En base als resultats presentats en la present Tesi Doctoral, es conclou que s’ha generat i seleccionat un candidat que podria millorar els inconvenients dels hipnòtics actuals en els estudis preclínics., [eng] Insomnia is defined as a condition of unsatisfactory quantity and/or quality of sleep, which persists for a considerable period of time, including difficulty falling asleep, difficulty staying asleep, or early final wakening. Is a non-restorative sleep which cause diurnal dysfunction and a decrease in the quality of life. Traditionally, insomnia therapy is focused on GABAA receptor. Hypnotic treatment based on GABAA receptor has experienced significant improvements in efficacy and safety. Nevertheless, it still causes side effects such as rebound insomnia, dependence and tolerance. Our goal is to identify a new therapeutic drug that improves the disadvantages of current hypnotics. We designed a screening strategy that allowed us to select a compound with: 1) greater in vitro  1 subunit-GABAA receptor selectivity, implicated in hypnosis, 2) hypnotic activity in vivo without modifying sleep architecture and 3) fast oral absorption and adequate half-life. Two compounds screened of a total of 1214 showed higher selectivity than zolpidem to the alpha-1 subunit of GABAA receptor. Nowadays, zolpidem is the most selective reference drug in the market. In vitro selectivity was well-correlated with in vivo selectivity, so the most selective 1-subunit compounds in vitro were those that also induced sedation in vivo without side effects, related to the GABAA receptor alpha -2 subunit, like muscle relaxation. Drug effect in vivo depends on its receptor affinity as well as the binding extent to its target (occupancy). Moreover, drug effect also depends on its intrinsic efficacy to activate the receptor and induce a biological response. An ex-vivo binding protocol was performed to assess receptor occupancy. The results of cerebellum ex-vivo occupancy corroborate the in vitro affinity of the compounds to the alpha -1 subunit of GABAA receptor. Based on these results, we concluded that we synthesized and selected a compound with a suitable profile to improve the disadvantages of current hypnotics in clinical use.

Treball presentat per optar al grau de Doctora per la Universitat de Barcelona, Programa de Doctorat de Neurociències (Departament de Biologia Cel·lular, Immunologia i Neurociències, Facultat de Medicina, Universitat de Barcelona).-- Treball realitzat Departament de Neuroquímica i Neurofarmacologia, Institut d’Investigacions Biomèdiques de Barcelona, Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental, Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer, Consejo Superior de Investigaciones Científicas., L'escorça prefrontal (EPF) és necessària per dur a terme funcions cerebrals superiors com la presa de decisions, la memòria de treball o l'atenció. S'han descrit diferents alteracions anatòmiques i funcionals en aquesta regió cerebral en malalties psiquiàtriques com l'esquizofrènia i la depressió. Els objectius de la present tesi són estudiar els efectes d'agonistes del receptor 5-HT(1A) (clàssics -8-OH-DPAT- i de nou desenvolupament -F15599, F13640) sobre l'activitat de l'EPF tant a nivell neuronal com poblacional i caracteritzar les subpoblacions de receptors implicades en els efectes provocats per aquests agonistes. A més, caracteritzar en models animals un nou antagonista del receptor 5-HT(1A) (DU 125530) per validar la seva possible aplicació per la potenciació del tractament antidepressiu. Per dur a terme els objectius plantejats es van utilitzar tècniques electrofisiològiques de registre extracel·lular unitari i registres del potencial de camp en animal anestesiat a més d'estudis de microdiàlisi intracerebral. Les conclusions obtingudes en la present tesi són: 1. Agonistes del receptor 5-HT(1A) amb diferent estructura química provoquen majoritàriament, però amb patrons de resposta distintius, excitacions de les neurones piramidals d'EPF mitjançant un mecanisme depenent de circuit que implica les interneurones GABAèrgiques de la mateixa EPF. Aquesta excitació podria facilitar la neurotransmissió dels nuclis aminèrgics mesencefàlics a aquesta àrea i afavorir l'activitat de l'EPF en tasques com la memòria de treball. 2. Els diferents agonistes 5-HT(1A) emprats en la present tesi (8-OH-DPAT, F15599 i F13640) inhibeixen les neurones serotoninèrgiques del nucli del rafe dorsal però actuen amb diferent potència relativa sobre els heteroreceptors 5-HT(1A) postsinàptics vs. els autoreceptors presinàptics. Així, dels tres fàrmacs testats, l'F15599 mostra un perfil novedós amb una acció preferent sobre els heteroreceptors corticals comparat amb l'F13640 i la 8-OH-DPAT. L'eficàcia de l'F15599 en models animals de depressió i dèficits cognitius el fa interessant per al tractament de malalties psiquiàtriques, evitant els efectes secundaris produïts per activació de l'autoreceptor. 3. El DU 125530 és un antagonista del receptor 5-HT(1A) molt potent en models animals, capaç d'antagonitzar tant respostes a nivell d'autoreceptor com a nivell d'heteroreceptor postsinàptic. Aquest fàrmac permet potenciar l'augment de serotonina produït per antagonistes selectius de la recaptació de serotonina però també bloqueja els heteroreceptors 5-HT(1A) postsinàptics. Així, l'augment de funció serotoninèrgica produït pel bloqueig dels autoreceptors sembla que no es tradueix en un major efecte antidepressiu possiblement degut al bloqueig dels receptors 5-HT(1A) postsinàptics. 4. A part de les diferències regionals en la funcionalitat del receptor 5-HT(1A) ja conegudes, la present tesi planteja possibles diferències a nivell cel∙lular entre subpoblacions de receptors 5-HT(1A) situats en tipus neuronals diferents (piramidals vs. GABAèrgiques i vs. serotoninèrgiques). El disseny de fàrmacs amb capacitat d'actuar preferentment sobre els receptors situats en tipus cel·lulars determinats podria ser una estratègia interessant pel tractament de malalties psiquiàtriques., El present treball ha estat finançat amb els següents projectes: - Modulación serotoninérgica de la corteza prefrontal: relevancia en el tratamiento de la depresión y la esquizofrenia. CICYT SAF2007-62378 - Modulación de los circuitos cortico-mesencefálicos por receptores 5-HT1A. Relevancia en la acción terapéutica de los fármacos antipsicóticos. FIS PI060264 - Monoaminergic neurotransmission in prefrontal cortex: Target for augmentation strategies in schizophrenia. SENY Fundació - Effects of F15599 and F13640 on pre- and postsynaptic 5-HT1A receptors in rat brain: in vivo electrophysiological studies. Pierre Fabre Médicament-IDIBAPS - Actividad cortical y alucinaciones. Nuevo modelo experimental para la identificación de dianas terapéuticas en esquizofrenia. FIS PI09/1245. I ha estat realitzat amb el suport econòmic d’una beca predoctoral del programa de la “Junta para la Ampliación de Estudios” (JAE) del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC).

En aquesta tesi s'intentarà contrastar la hipòtesi de què la resposta clínica a un antipsicòtic antagonista dopamina-serotonina està relacionada amb una alteració de la funció serotoninèrgica a nivell cerebral.Per a avaluar "in vivo" aquesta possible disfunció, es fa servir una estratègia neuroendocrina: l'administració de l'agonista preferencial del receptor serotoninèrgic 5-HT2C, m-clorofenilpiperacina (mCPP), provoca l'alliberament de prolactina i altres hormones per part de la hipòfisi, efecte que pot ser mesurat i bloquejat per antagonistes de la serotonina.Amb aquest objectiu es realitza un disseny prospectiu amb dades aparellades per al què es reclutaren 20 subjectes amb el diagnòstic d'esquizofrènia (DSM-IV) en fase d'exacerbació aguda i lliures de medicació antipsicòtica en les dues setmanes prèvies a l'estudi. Se'ls realitzà una prova d'estimulació neuroendocrina amb mCPP (0'5 mg/Kg) a nivell basal i a les sis setmanes de tractament a dosis estàndard de risperidona. Es varen realitzar avaluacions clíniques (PANSS, CGI) i d'efectes adversos (Escala de Simpson-Angus, BARS, Calgary,...) i com a variables a estudi es definí d'una banda l'increment hormonal (PRL, GH, ACTH) com la diferència entre la màxima resposta hormonal provocada pel mCPP i el nivell hormonal basal i de l'altra la resposta clínica com el percentatge de reducció en els valors de l'escala PANSS total a les 6 setmanes de tractament. Com a conclusions es destaca que durant el tractament de les exacerbacions agudes de l'esquizofrènia amb un antipsicòtic amb activitat antagonista dopamina-serotonina, com és la risperidona, es produeix un increment marcat dels nivells plasmàtics basals de PRL. Aixímateix, l'administració de mCPP provoca una augment significatiu de les hormones hipofisàries en aquests pacients. Es remarca que un elevat alliberament hormonal de PRL induït pel mCPP (funció serotoninèrgica) abans del tractament amb risperidona es correlaciona amb una reducció dels símptomes positius en les exacerbacions de l'esquizofrènia. Finalment i en contra de l'esperat, el tractament amb risperidona no bloqueja la resposta d'alliberament hormonal induïda pel mCPP, suggerint a les dosis clíniques utilitzades no es comporta com un potent antagonista 5-HT2C.

La esquizofrenia es una enfermedad altamente prevalente, cerca del 1% de la población, en la que se distinguen tres grandes tipos de sintomatología, los déficits cognitivos, los síntomas positivos y los síntomas negativos, con distinta respuesta a los tratamientos actuales.Abaperidona, es una nueva entidad química investigada y desarrollada como potencial antipsicótico atípico, con un favorable perfil 5HT2/D2 y elevada afinidad por el receptor alfa1-adrenérgico. Abaperidona también mostró afinidad en rango nM por otros receptores centrales (D3, D1, 5HT2C, 5HT1A y H1) y escasa afinidad (superior a 100 nM) por los receptores muscarínicos. Este compuesto se evaluó mediante pruebas predictivas tanto de eficacia antipsicótica como de efectos extrapiramidales (EPS).Abaperidona inhibió de manera dosis dependiente las hiperactividades inducidas por agonistas dopaminérgicos en ratón y revirtió los déficits sensorimotores (PPI) inducidos por apomorfina en ratas. Además, Abaperidona demostró elevada afinidad por el receptor 5HT2A en el córtex y bloqueó potentemente las sacudidas de cabeza inducidas por DOI [1-(2,5-dimetoxi-4-iodofenil)-2-aminopropano, agonista preferente 5HT2A] en ratón, así como tendencia a revertir de manera dosis dependiente la hipolocomoción inducida por mCPP (1-(3-clorofenil)piperazina, agonista 5HT2C). Su potente antagonismo alfa1-adrenérgico se demostró en estudios funcionales en rata anestesiada y desmedulada y en la protección a la letalidad inducida por noradrenalina, a dosis 5 veces inferiores a las necesarias para inducir el bloqueo de los receptores D2. Sin embargo, Abaperidona únicamente indujo EPS a dosis entre 21 (estereotipias inducidas por agonistas dopaminérgicos) y 35 (catalepsia) veces superiores a las dosis predictivas de actividad antipsicótica preclínica, y demostró menor regulación ascendente del receptor D2 en el estriado que Haloperidol y Risperidona tras administración prolongada. Además, la inducción de prolactina debida a la administración del compuesto fue significativamente menor que la inducida por Haloperidol o Risperidona. Abaperidona también demostró una potente acción moduladora del receptor NMDA al inhibir la hiperactividad inducida por dizocilpina (antagonista NMDA) en el mismo rango de dosis que la dosis predictiva de actividad antipsicótica preclínica. Interesantemente, Abaperidona no mostró efectos significativos sobre la presión arterial y escasos efectos sobre frecuencia cardiaca en estudios en ratas conscientes, inclusive a dosis 10 veces superiores a la dosis predictiva de actividad antipsicótica preclínica, a diferencia de Risperidona y Clozapina. Abaperidona también demostró escasa inducción de sedación comparativamente a Haloperidol, Risperidona y Clozapina.En resumen, el antagonismo a los receptores 5HT2A y alfa1-adrenérgico, favorecería las acciones en las vías mesolímbicas y mesocorticales dopaminérgicas frente a las vías dopaminérgicas menores, por lo que podría contribuir a la mejora de la eficacia, incluyendo los síntomas cognitivos y negativos, y minimizando la aparición de EPS, mientras que el antagonismo a 5HT2C, por su acción sobre la vía dopaminérgica tuberoinfundibular, contribuiría a controlar la prolactinemia. Además la modulación de los niveles de glutamato, también contribuiría a la mejora cognitiva y de la sintomatología negativa. En conclusión, Abaperidona mostraría un perfil farmacológico multireceptorial indicativo de actividad terapéutica sobre la sintomatología global de la esquizofrenia, con escasa propensión a la aparición de efectos adversos relacionados con el mecanismo de acción.

El trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) es uno de los trastornos psiquiátricos que se ha beneficiado de mayores avances durante las dos últimas décadas, tanto desde el punto de vista etiopatogénico como terapéutico. Cada vez existen más estrategias terapéuticas que pueden ser útiles en el tratamiento del TOC, especialmente en los casos de TOC refractario. Se realiza una revisión crítica de las distintas estrategias terapéuticas en el TOC, especialmente la clomipramina, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonma y la terapia de conducta. Se describen diversas estrategias de potenciación, y algunas alternativas terapéuticas en fase todavía de experimentación, como la estimulación magnética transcraneal y la plasmaféresis. Sin embargo, al efectuar esta revisión aparecen diversas controversias: Primero: distintos artículos utilizan diferentes definiciones de refractariedad, haciendo más difícil la comparación entre los distintos estudios. Segundo: los pacientes de distintos estudios no son directamente comparables, con la posibilidad de inclusión de pacientes del espectro obsesivo, pacientes con comorbilidad con otros trastornos y también una mala diferenciación entre idea obsesiva - idea obsesivoide, y entre compulsión e impulsión. Finalmente, no existe un consenso acerca de cuál debe ser el tratamiento de primera elección, y si distintos tipos de pacientes se benefician diferencialmente de unos u otros tratamientos.

Pharmacological treatment of pathological gambling comes up against a series of difficulties: absence of a universally accepted neurobiological model, patient reluctance to undergo treatment and high dropout rates, frequent comorbidity with other disorders and absence of controlled trials for comparison of different forms of treatment in the same population. The clinician can approach the pharmacological treatment of pathological gambling in a number of ways: adopting un etiopathogenic approach treating the pathologies associated with pathological gambling or treating this behaviour as a symptom of another psychiatric pathology such as a manic episode. The authors assess various drugs proposed elsewhere in several studies. The authors do not recommend one specific drug in pathological gambling, but rather suggest various possibilities depending on the patient's characteristics. El tratamiento farmacológico del juego patológico conlleva una serie de dificultades que se pueden relacionar con la ausencia de un sustrato neurobiológico universalmente aceptado, altas tasas de abandonos y no cumplimentación del tratamiento, y ausencia de ensayos controlados que comparen diferentes modalidades de tratamiento en la misma población. El abordaje farmacológico del juego patológico se puede realizar desde diferentes perspectivas: desde un punto de vista etiopatonénico, desde el tratamiento de las patologías asociadas al juego patológico e incluso tratando esta conducta como un síntoma de otra patología, como la mania. En las siguientes páginas los autores intentan revisar los diferentes fármacos propuestos en varios estudios. Los autores no recomiendan un tratamiento específico para el juego patológico ya que existen diferentes posibilidades según las características del paciente.

Un estudio clínico doble ciego con clomipramina frente a fenelzina fue llevado a cabo en 30 pacientes con trastorno obsesivo-compulsivo según el DSM-III. El período de estudio fue de 12 semanas, y las dosis máximas (a partir de la 5a semana) fueron 225 mg/día para clomipramina (14 pacientes) y 75 mg/día para fenelzina (12 pacientes); 4 pacientes abandonaron. Los síntomas obsesivos mejoraron significativamente en los dos grupos, pero no fiubo diferencia significativa entre ambos. Los síntomas depresivos mejoraron antes que los obsesivos.

El tratamiento farmacológico del juego patológico conlleva una serie de dificultades que se pueden relacionar con la ausencia de un sustrato neurobiológico universalmente aceptado, altas tasas de abandonos y no cumplimentación del tratamiento, y ausencia de ensayos controlados que comparen diferentes modalidades de tratamiento en la misma población. El abordaje farmacológico del juego patológico se puede reaiizar desde diferentes perspectivas: desde un punto de vista etiopatonénico, desde el tiatumiento de-las patologías asociadas al juego patológico e incluso tratatando esta conducta como un síntoma de otra patología, como la mania. En las siguientes páginas 10s autores intentan revisar 10s diferentes fármacos propuestos en varios estudios. Los autores no recomiendan un tratamiento especifico para el juego patológico ya que existen diferentes posibilidades según las características del paciente.