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Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) In this work, the synthesis, characterization, and evaluation of the cytotoxic activity of sixteen Cu(I)/Triphenylphosphine complexes containing the acylthiourea or naphthoquinones ligands are presented. The complexes were divided into two series based on the classes of the ligands used. The first series is composed of the neutral complexes of general formula [Cu(Ln)(PPh3)2] (1-6) and monocationic complexes of general formula [Cu(Ln)(PPh3)2]NO3 (1a 6a), where Ln= acylthiourea and PPh3= triphenylphosphine. The second series is composed of the neutral complexes of general formula [Cu(NQn)(PPh3)2] (1b 4b), where NQn= naphthoquinone and PPh3= triphenylphosphine. All complexes were characterized by different techniques such as elemental analysis, molar conductivity, infrared absorption spectroscopy, 1D and 2D nuclear magnetic resonance (31P{1H}, 1H and 13C{1H}), mass spectrometry, and X-ray diffraction. In the 13C{1H} NMR spectra, the complexes (1-6) stood out by showing the unusual chemical shift pattern, for the C=O and C=S carbon atoms of the acylthiourea ligand after bidentate (S, O) and anionic coordination. The experimental results were supported by DFT studies that suggested that relativistic effects strongly influenced the NMR protection constants of the light atoms due to coordination to the heavy atom Cu. The stability of the complexes in the cell culture medium was investigated and all the complexes were shown to be unstable, directly influencing the biological results obtained. The in vitro cytotoxicity of the complexes was determined in the breast (MCF7 and MDA MB-231) and lung (A549) tumor cell lines and in the corresponding non-tumor breast (MCF-10A) and lung (MRC-5) cell lines, and all complexes were actives exhibiting IC50 values in the same range in different cell lines. The compounds were more active than the free ligands and the precursor salt of the complexes in different cell lines, showing that even unstable complexes are relevant for the cytotoxic action. In general, the acylthiourea series complexes, 1 and 1a, were able to change the morphology of MDA-MB-231 cells, inhibit colony formation, showing cytotoxic and cytostatic effects on this cell line, significantly altering the cytoskeleton of cells, reducing the density, and promoting the condensation of the F-actin filaments. They promoted the increase of cells in the fragmented DNA region (sub-G0) and induced cell death by apoptosis. The complexes of the naphthoquinone series, 1b, and 4b, altered the morphology of MDA-MB-231 cells, inhibited colony formation at concentrations higher than the IC50, and were able to inhibit cell migration. Finally, the compounds synthesized and characterized in this work are relevant reports of copper (I) complexes with cytotoxic properties in different tumor cell lines with potential for future studies in vivo models. Neste trabalho são apresentadas a síntese, caracterização e avaliação da atividade citotóxica de dezesseis complexos de Cu(I)/Trifenilfosfina contendo ligantes aciltioureias ou naftoquinonas. Os complexos foram divididos em duas séries baseadas nas classes dos ligantes utilizados. A primeira série é composta pelos complexos neutros de fórmula geral [Cu(Ln)(PPh3)2] (1-6) e complexos monocatiônicos de fórmula geral [Cu(Ln)(PPh3)2]NO3 (1a-6a), em que Ln= ligante aciltioureia e PPh3= trifenilfosfina. A segunda série é composta pelos complexos neutros de fórmula geral [Cu(NQn)(PPh3)2] (1b-4b), em que NQn= ligante naftoquinona e PPh3= trifenilfosfina. Os complexos foram caracterizados por diferentes técnicas como análise elementar, condutividade molar, espectroscopia de absorção na região do infravermelho, ressonância magnética nuclear 1D (31P{1H}, 1H e 13C{1H}) e 2D (COSY 1H-1H, HSQC 1H-13C e HMBC 1H-13C), espectrometria de massas e difração de raios X de monocristal. Na caracterização por RMN de 13C{1H}, os complexos (1-6) se destacaram por apresentar um padrão de deslocamento químico incomum, para os carbonos C=O e C=S dos ligantes aciltioureias após a coordenação bidentada (S, O) e aniônica. Os resultados experimentais foram fundamentados por estudos de DFT que sugeriram que efeitos relativísticos influenciaram fortemente as constantes de proteção de RMN dos átomos leves, devido a coordenação ao átomo pesado (Cu(I)). Os complexos tiveram sua estabilidade em meio de cultura celular investigada, sendo que todos se mostraram instáveis influenciando diretamente nos resultados biológicos obtidos. A citotoxicidade in vitro dos complexos foi determinada nas linhagens celulares tumorais e não tumorais de mama (MCF7, MDA-MB-231 e MCF-10A) e de pulmão (A549 e MRC-5), e todos os complexos foram ativos exibindo valores de IC50 na mesma faixa nas diferentes linhagens celulares. Os compostos foram mais ativos que os ligantes livres e que o sal precursor dos complexos, demonstrando que mesmo instáveis os compostos são importantes para a ação citotóxica. Os complexos 1 e 1a da série 1, contendo os ligantes aciltioureias, foram capazes de alterar a morfologia das células MDA-MB-231 (células de câncer de mama triplo negativo), inibir a formação de colônias, mostrando efeitos citotóxico e citostáticos nessa linhagem celular e alterar significativamente o citoesqueleto das células, reduzindo a densidade e promovendo a condensação dos filamentos de F-actina. Além disso, promoveram o aumento das células com DNA fragmentado (sub-G0) e induziram às células a morte por apoptose. Os complexos 1b e 4b, da série 2, com os ligantes naftoquinonas, alteraram a morfologia das células MDA-MB-231, inibiram a formação de colônias em concentrações maiores que a do IC50 e foram capazes de inibir a migração celular. Enfim os compostos sintetizados e caracterizados neste trabalho são importantes relatos de complexos de cobre (I) com propriedade citotóxica em diferentes linhagens celulares tumorais com potencial para estudos futuros em modelos in vivo. CNPq: 142348/2016-3

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) In this thesis, two series of new Ru-phosphine complexes containing mercapto or acylthiourea ligands were synthesized, characterized and assessed their cytotoxic activities. The first series is composed of five complexes of general formula [Ru(NS)(dphppy)(dppb)]PF6 (AMP1-AMP5) [dpphpy = diphenyl-2-pyridylphosphine, NS = 2-mercaptopyridine (pyS; AMP1), 2-thiazoline-2-thiol (tzdt; AMP2), 6-mercaptopyridine-3-carboxylic acid (mpca, AMP3), 2-mercaptopyrimidine (pySm, AMP4) and 4,6-diamino-2-mercaptopyrimidine (damp, AMP5); dppb = 1,4-bis(diphenylphosphino)butane]. In the second series, complexes present the general formula [Ru(OS)(dphppy)(dppb)]PF6 (SPPM2-SPPM6) [OS= N,N-(dimethyl)-N'-benzoylthiourea (dmbth; SPPM2), N, N-(diethyl)-N'-benzoylthiourea (debth, SPPM3), N,N-(dipropyl)-N'-benzoylthiourea (SPPM4), N,N-(dibutyl)-N'-benzoylthiourea (dbbth, SPPM5), N,N-(diphenyl)-N'-benzoylthiourea (dpbth, SPPM6)]. The complexes were characterized by elemental analysis, spectroscopic techniques (IR, UV/Visible, 1D and 2D NMR) and X-ray diffraction. In the characterization, the correlation between the phosphorous atoms with their respective aromatic hydrogens of the compounds in the assignment stands out, by 1H-31P HMBC experiments. The cytotoxic activity of the complexes was evaluated against cell lines derived from human tumors, MDA-MB-231 (breast cancer) and A549 (lung cancer) and against non-tumoral human cell lines derived from lung MCR-5 and breast MCF-10A. The compounds showed good to excellent anticancer activities against cancer cell lines, with IC50 values significantly lower than the free ligands and cisplatin. For A549 tumor cells, the complexes with mercaptos had IC50 values in the range of 0.12-2.59 µM, and the complexes with acylthiourea in the range of 0.10-0.98 µM. In the breast tumor cells, IC50 values were in the range of 0.08-0.36 µM and 0.25-1.05 µM for the AMP and SPPM series, respectively. All complexes were also selective for tumor cells in comparison to the respective non-tumoral cell lines. The complexes with acylthiourea showed expressive selectivity toward lung tumor cells, with selectivity indexes (SI) values above (or equal to) 10. The compounds AMP4 (SI= 6.7) and SPPM4 (SI= 33) were chosen for further studies in lung tumor cells, due to the better selectivity index in their respective series. Both complexes were able to inhibit colony formation and alter the morphology of tumor cells A549. In the cell cycle analysis of the cells, the complexes induced an accumulation of cells with abnormal content, called Sub-G1 cells, which represents the fraction of dead cells and fragmented DNA. The fragmentation of DNA is due to the cell apoptosis process, confirmed for cells treated with the AMP4. For A549 cells treated with the SPPM4 complex, possibly other cell death processes are involved. The possible biological targets of the complexes that could act as triggers for the cell death process were also studied. The complexes presented weak reversible interactions via minor groove of the DNA. The complexes caused no significant changes in the tertiary and secondary DNA structures, indicating that this biomolecule is probably not the primary target for them. Study with enzymatic target, especially targets overexpressed in tumor cells that justify the cytotoxic activity of the compounds were carried out. And it was found that the complexes are capable of partially inhibiting the Top IB catalytic activity, at low concentrations, close to the IC50 values of cancer cell lines. Overall, the proteasome enzyme can be a biological target for these complexes. The results indicate that ruthenium complexes containing mercaptos or acylthiourea present promising cytotoxic activities for the development of chemotherapeutics for the treatment of cancer. Among the complexes assayed in HEK293T-uGFP cells, complex AMP5 was able to diminish the proteasomal chymotrypsin-like activity to a greater extent, indicating that the proteasome 26S enzyme can be a biological target of the compound. O presente trabalho teve como objetivos principais a síntese, caracterização e avaliação biológica de duas séries de complexos fosfínicos de rutênio contendo ligantes mercaptos ou aciltioureias. A primeira série foi composta de cinco complexos com fórmula geral [Ru(NS)(dphppy)(dppb)]PF6 (AMP1-AMP5) [dppb= 1,4-bis(difenilfosfina)butano; dphppy= 2-(difenilfosfina)piridina; NS= 2-mercaptopiridina (pyS; AMP1), 2-mercaptotiazolina (tzdt; AMP2), 6-mercaptopiridina-3-ácido carboxílico (mpca; AMP3), 2-mercaptopirimidina (pySm; AMP4) e 4,6-diamino-2-mercaptopirimidina (damp; AMP5)]. Os complexos da segunda série apresentaram fórmula geral [Ru(OS)(dphppy)(dppb)]PF6 (SPPM2-SPPM6) [OS (aciltioureias)= dmbth= N,N-(dimetil)-N’-benzoiltioureia (SPPM2), debth= N,N-(dietil)-N’-benzoiltioureia (SPPM3), depth= N,N-(dipropil)-N’-benzoiltioureia (SPPM4), dbbth= N,N-(dibutil)-N’-benzoiltioureia (SPPM5), dfbth= N,N-(difenil)-N’-benzoiltioureia (SPPM6)]. Todos os complexos foram caracterizados pelas técnicas de espectroscopia de absorção na região do infravermelho e do UV/visível, análise elementar, condutividade molar, voltametria cíclica, espectroscopia de ressonância magnética nuclear de 1H, 13C {1H} e 31P {1H} e difração de raios X de monocristais. A atividade citotóxica dos complexos foi avaliada frente às linhagens celulares derivadas de tumores humanos, MDA-MB-231 (câncer de mama) e A549 (câncer de pulmão) e frente às linhagens celulares humanas não tumorais derivadas de pulmão MCR-5 e de mama MCF-10A. Os complexos apresentaram excelentes atividades citotóxicas nas linhagens tumorais, com valores de IC50 significativamente inferiores em relação aos ligantes livres e a cisplatina. Nas células tumorais de pulmão, os complexos com mercaptos apresentaram valores de IC50 na faixa de 0,12-2,59 µM, e os complexos com aciltioureias na faixa de 0,10-0,98 µM. Os valores de IC50 frente às células tumorais de mama foram na faixa de 0,08-0,36 µM e 0,25-1,05 µM para as séries AMP e SPPM, respectivamente. Os complexos também apresentaram seletividade pelas células tumorais MDA-MB-231 e A549 em relação às respectivas linhagens celulares não tumorais. Destaca-se a seletividade dos complexos com ligantes aciltioureias pela linhagem A549, com índices de seletividade acima ou igual a 10. Os compostos AMP4 (IS= 6,7) e SPPM4 (IS= 33) foram escolhidos para estudos adicionais nas células tumorais de pulmão, devido aos melhores índices de seletividade em sua respectiva série. Ambos os complexos foram capazes de inibir a formação de colônias e alterar a morfologia das células tumorais da linhagem A549. Na análise do ciclo celular, os complexos induziram um acúmulo de células com conteúdo anormal de DNA, denominadas de células Sub-G1, que representa a fração de células mortas e com DNA fragmentado. A fragmentação do DNA pode ser referente ao processo de apoptose celular, confirmado para as células tratadas com o AMP4. Para as células A549 tratadas com o complexo SPPM4, possivelmente outros processos de morte celular estão envolvidos. Também foram estudados possíveis alvos biológicos dos complexos que possam atuar como gatilhos para desencadear o processo de morte celular. Os complexos apresentaram interações reversíveis e fracas via sulco menor do DNA, porém não causam alterações nas estruturas secundaria e terciaria da biomolécula. Tais resultados apontam que provavelmente o DNA não é o alvo principal dos compostos. A inibição da atividade da enzima topoisomerase IB pelos complexos com os ligantes mercaptos foi analisada pelo processo de relaxamento do plasmídeo superenovelado. A inibição da enzima hTopoIB em concentrações próximas ao IC50, mesmo de forma parcial, pelos complexos fornece indícios que a enzima Topo-IB pode ser considerada como um dos possíveis alvos biológicos. Entre os complexos avaliados em células HEK293T-uGFP, o composto AMP5 foi um inibidor da atividade quimiotripsina-like do proteassomo 26S em células viáveis, indicando que a enzima é alvo biológico. CAPES: código de financiamento - 001

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) This thesis presents the synthesis, characterization and evaluation of antitumor activity of nineteen neutral and monocatonic organometallic complexes containing ligands derived from natural products. The complexes were divided into three Series based on the employed classes of natural products (all coordinated by oxygen atoms in the bidentate form), which are: Series A, complexes of general formula [RuLx(η6-p-cimene)(PPh3)], where PPh3=triphenylphosphine and Lx=benzoic acid (A1), p-hydroxybenzoic acid (A2), p-nitrobenzoic acid (A3) and terephthalic acid (A4); Series B, complexes of general formula [RuClLx(η6-p-cimeno)] (B1-B3), [RuCl2(η6-p-cimeno)(PPh3)] (B4-B6), fac- [RuClLx(S-DMSO)3] (B7-B9) and cis-[RuClLx(S-DMSO)2(PPh3)] (B10-B12), where PPh3=triphenylphosphine and Lx=lawsone, lapachol and 3-styryl-lawsone; Series C, complexes of general formula [RuLxCl(η6-p-cimeno)] (C1), [RuLx(η6-p-cimeno)(PPh3)]PF6 (C2) and [Ru(η6-p-cimene)(PEt3)]PF6 (C3), where PPh3=triphenylphosphine, PEt3=triethylphosphine and Lx=alizarin. All complexes were characterized by elemental analysis, molar conductivity, infrared absorption spectroscopy, 1D and 2D nuclear magnetic resonance (31P {1H}, 1H and 13C {1H}), mass spectrometry and single-crystal X-ray diffraction. The stability of the compounds was investigated in solvents for biological tests, where Series A and C showed stability in the mixture used. In other hand, in Series B, B1-B6 were unstable in these mixtures, resulting in the complexes of the general formula fac-[RuClLx(S-DMSO)3] (B7-B9) and cis-[RuClLx(S-DMSO)2(PPh3)] (B10-B12). The cytotoxicity of the complexes were evaluated in the tumor cells of breast (MDA-MB-237 and MCF-7), lung (A549), prostate (DU-145) and the corresponding non-tumoral cells of breast (MCF-10A), lung (MRC-5) and prostate (PNT2) cell lines, varying the number of strains in each Series. In Serie A, the A1-A2 (IC50=11,0-19,3 μM) were more active than A3 (IC50=40,5-60,7 μM) in all tumor cell lines tested, with the highest selectivity index displayed by A1 for MDA-MB-231 cell line (3,5). In Series B, the influence of triphenylphosphine (PPh3) on the IC50 values were observed. The complexes with PPh3 were more active than those ones containing the chloride ligand, besides that the p-cymene labilization became the complexes without PPh3 (B1-B3, IC50>10 μM) more active, this comparing with B7-B9 (IC50= 8,01-0,70 μM). Additionaly, in the complexes B4-B6 (IC50=18,09-0,33 μM) when compared with B10-B12 (IC50=17.36-0,31 μM) it is noted that the labilization of the arene perform insignificant effect on the citoxicity of the complexes. In Series C, C2 (IC50=17.8-6.5 μM) was the most cytotoxic complex, while C1 (IC50=32,8-> 100 μM) and C3 (IC50=41.6-> 100 μM) were less active and selective. The stable complexes of B and C Series were evaluated for DNA interaction, showing only weak interactions, except for C1, which exhibited strong/moderate interactions of covalent type. In general, the complexes were able to inhibit the colony formation, A1, C2 and C3 inhibited cell migration and B6, B12 were able to induce morphological changes in tumor lines. In addition, A1, B3, B6, B9, B12 and C2 promoted the cell cycle arrest in the Sub-G1 phase. In A Series it was found that the A1 is able to accumulate in MDA-MB-231 cells (ICP-MS data) and in the C Series, the fluorescence displayed by C1 allowed to observe the cellular uptake in MDA-MB-231 cells, through the confocal microscopy technique, showing the internalization of the complex. Nesta tese são apresentadas a síntese, caracterização e avaliação de atividade antitumoral de dezenove complexos organometálicos de RuII/areno neutros e monocatiônicos contendo ligantes derivados de produtos naturais. Os complexos foram divididos em três Séries baseadas nas classes de produtos naturais utilizadas (todos coordenados ao centro metálico por átomos de oxigênio na forma bidentada), sendo elas: Série A, complexos de fórmula geral [RuLx(η6-p-cimeno)(PPh3)], onde PPh3=trifenilfosfina e Lx=ácido benzoico (A1), ácido p-hidroxibenzoico (A2), ácido p-nitrobenzoico (A3) e ácido tereftálico (A4); Série B, complexos de fórmula geral [RuClLx(η6-p-cimeno)] (B1-B3), [RuCl2(η6-p-cimeno)(PPh3)] (B4-B6), fac-[RuClLx(S-DMSO)3] (B7-B9) e cis-[RuClLx(S-DMSO)2(PPh3)] (B10-B12), onde PPh3=trifenilfosfina, Lx=lausona, lapachol e 3-estiril-lausona; Série C, complexos de fórmula geral [RuLCl(η6-p-cimeno)] (C1), [RuLx(η6-p-cimeno)(PPh3)]PF6 (C2) e [Ru(η6-p-cimeno)(PEt3)]PF6 (C3), onde PPh3=trifenilfosfina, PEt3=trietilfosfina e Lx=alizarina. Na caracterização dos complexos foram realizadas medidas de análise elementar, condutividade molar, espectroscopia de absorção na região do infravermelho, ressonância magnética nuclear 1D e 2D (31P{1H}, 1H e 13C{1H}), espectrometria de massas e difração de raios X de monocristal. Todos os complexos foram estudados quanto as suas estabilidades nos solventes empregados nos testes biológicos, onde a Série A e C apresentaram estabilidade na mistura empregadas, enquanto os complexos B1-B6 da Série B foram instáveis nessas misturas, resultando nos complexos de fórmula geral fac-[RuClLx(S-DMSO)3] (B7-B9) e cis-[RuClLx(S-DMSO)2(PPh3)] (B10-B12). A citotoxicidade dos complexos deste trabalho foi avaliada nas células tumorais de mama (MDA-MB-237 e MCF-7), pulmão (A549), próstata (DU-145) e as correspondentes não tumorais de mama (MCF-10A), pulmão (MRC-5) e próstata (PNT2), variando o número de linhagens em cada Série. Na Série A os complexos A1-A2 (IC50=11,0-19,3 μM) foram mais ativos que A3 (IC50=40,5-60,7 μM) em todas as linhagens tumorais testadas, sendo o maior índice de seletividade exibido por A1 na linhagem MDA-MB-231 (3,5). Na Série B observou-se a influência da trifenilfosfina (PPh3) nos valores de IC50, sendo os complexos com PPh3 mais ativos que os correspondentes contendo o ligante clorido, além disso a labilização do ligante p-cimeno tornou os complexos sem PPh3 (B1-B3, IC50 > 10 μM) mais ativos, isto comparando com os complexos com B7-B9 (IC50=8,01-0,70 μM), enquanto em B4-B6 (IC50=18,09-0,33 μM) comparados com B10-B12 (IC50=17,36-0,31 μM) nota-se que a labilização do areno pouco afeta a citotoxicidade dos compostos. Na Série C, C2 (IC50=17,8-6,5 μM) foi o mais citotóxico, enquanto C1 (IC50=32,8->100 μM) e C3 (IC50=41,6->100 μM) foram menos ativos e seletivos. Os complexos estáveis das Séries B e C foram avaliados quanto a interação com DNA, apresentando apenas interações fracas, excetuando C1, que exibiu interações de fortes/moderadas do tipo covalente. De modo geral, os complexos em sua maioria foram capazes de inibir a formação de colônias, A1, C2 e C3 inibiram a migração celular e B6, B12 foram capazes de induzir alterações morfológicas nas linhagens tumorais. Além disso, os complexos A1, B3, B6, B9, B12 e C2 promoveram acúmulo na fase Sub-G1 do ciclo celular. Na Série A constatou-se que o complexo A1 é capaz de se acumular nas células MDA-MB-231 (dados de ICP-MS). Na Série C a fluorescência exibida por C1 permitiu observar o acúmulo do mesmo nas células MDA-MB-231, através da técnica de microscopia confocal, evidenciando a internalização do complexo. CNPq: 140534/2016-4

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) In this work, two series of phosphine complexes containing acylthiourea ligands were synthesized, characterizatied and evaluatied of the cytotoxic activities. The first series of compounds was composed of complexes with the general formula [RuLn (bipy) (P-P)] PF6, where Ln = N ', N'-dimethyl-N-benzoyl thiourea (L1), N', N'-dimethyl-N-thiophenyl thiourea (L2) or N ', N'-dimethyl-N-furoyl thiourea (L3); bipy = 2,2'-bipyridine and P-P: 1,2-bis (diphenylphosphine) ethane (dppe) or 1,4-bis (diphenylphosphine) butane (dppb) and the second series of complexes with the formula [MLn(dppe)]BF4, where M = NiII, PdII or PtII. The complexes were characterized by elemental analysis, infrared spectroscopy, nuclear magnetic resonance (31P{1H}, 1H and 13C{1H}, COSY, HMBC and HSQC), cyclic voltammetry and X-ray diffraction. The cytotoxic activity of the complexes against breast (MDA-MB-231 (tumor); MCF-7 (tumor); MCF-10A (non-tumor)) and lung (A549 (tumor); MRC-5 (non-tumor)) tumor and non tumor cell lines was performed by MTT assay. The first series of complexes showed activity and selectivity for all tumor lines evaluated, while the second series of complexes showed better results in breast tumor cell lines. The complexes of series 1 (3 and 6) and 2 (8, 10 and 12) when evaluated in the breast tumor line (MDA-MB-231) inhibited colony formation, altered morphology and inhibited cell migration from the Wound Healing assay. Still in the same breast tumor lineage, they led to an accumulation of cells in Sub-G1 phase on cell cycle analysis. The compounds 3 and 6 induced cell death by apoptosis. All complexes shown weak reversible interactions via minor groove of CT-DNA and the series 1 complexes interacted with the HSA protein. Neste trabalho, duas séries de complexos fosfínicos contendo ligantes aciltioureias foram sintetizadas, caracterizadas e avaliadas com relação a atividade citotóxica. A primeira série foi composta por complexos metálicos de rutênio(II) com fórmula geral [RuLn(bipy)(P-P)]PF6, em que Ln= N’,N’-dimetil-N-benzoil-tioureia (L1), N’,N’-dimetil-N-tiofenil-tioureia (L2) ou N’,N’-dimetil-N-furoil-tioureia (L3); bipy = 2,2’-bipiridina e P-P: 1,2-bis(difenilfosfina)etano (dppe) ou 1,4-bis(difenilfosfina)butano (dppb) e a segunda série 2 complexos metálicos com fórmula geral [MLn(dppe)]BF4, em que M= NiII, PdII ou PtII. Os complexos foram caracterizados por análise elementar, espectroscopia no infravermelho, ressonância magnética nuclear (RMN31P{1H}, 1H e 13C{1H}, COSY, HMBC e HSQC), voltametria cíclica e difração de raios X. A avaliação da atividade citotóxica dos compostos foi realizada sobre linhagens tumorais e não tumorais de mama (MDA-MB-231(tumoral); MCF-7 (tumoral); MCF-10A (não tumoral)) e pulmão (A549 (tumoral); MRC-5 (não tumoral)). Os complexos da série 1 mostraram-se ativos para todas as linhagens tumorais avaliadas, enquanto os complexos da segunda série mostraram melhores resultados em linhagens tumorais de mama. Os complexos das séries 1 (complexos 3 e 6) e 2 (complexos 8, 10 e 12) quando avaliados na linhagem tumoral de mama MDA-MB-231 inibiram a formação de colônias, alteraram a morfologia e inibiram a migração celular a partir do ensaio de Wound Healing. Ainda, na mesma linhagem tumoral de mama, levaram a um acúmulo de células em Sub-G1 quando avaliada a influência no ciclo celular. Os complexos 3 e 6 induziram a morte celular via apoptose. Todos os complexos demonstraram interagir com DNA via sulco menor, e os complexos da série 1 apresentaram interação com a proteína HSA. CAPES: código de financiamento - 001

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) The main objective of the present work was to obtain new Ru(II) complexes with lingans diimino, phosphinic and isocyanide p-toluenesulfonylmethyl, to characterize them by diverse physical and spectroscopic techniques, to study the interaction with biomolecules DNA and human serum albumin (HSA), besides to evaluated their cytotoxic properties. In this way, we reported the synthesis of fourteen new complexes and the characterization by elemental analysis, cyclic voltammetry, molar conductance, ultraviolet (UV-vis) spectroscopy, infrared spectroscopy (FT-IR), nuclear magnetic resonance (31P{1H}, 1H, 13C {1H}, DEPT-135, COSY, HMBC and HSQC) and Single crystal X-ray diffraction, when possible to obtain single crystal. For the complexes containing only diimine and phosphinic ligands, there were important electronic and steric effects caused by -stacking interactions. Such effect lead to a differentiated behavior in the hydrogens of the phosphinic phenyl groups in the NMR experiments, it was also possible to observe the same effect by crystallography of X-rays and by DFT calculations. Studies of interaction of complexes with DNA by viscosity measurements indicate that the compounds interact poorly with this biomolecule. Two compounds with diiminic phosphinic linker and the p-toluenesulfonylmethyl isocyanate ligand were selected for interaction studies with gel electrophoresis DNA and competitive assay with Hoescht 33258, where the results indicates that compounds interacting electrostatically and/or by the minor groove of the DNA. The HSA interaction studies, carried out by fluorimetric titrations, show that both compounds present interaction constants (Kb) on the order of 104-106, indicating moderate to strong interaction with this protein. For all cases, the interaction mechanism is static. Cytotoxicity data in human tumor cell lines A549 (lung) and DU-157 (prostate) and non-tumor MCR-5 (lung), show that the compounds bearing the p-toluenesulfonylmethyl isocyanide ligand are the most promising, showing up to 140 times more active than the reference drug and up to 3 times more selective. O presente trabalho teve como objetivo principal a obtenção de novos compostos de Ru(II) com ligantes diimínicos, fosfínicos e isocianida de p-toluenosulfonilmetila, caracterizá-los por diversas técnicas físicas e espectroscópicas, estudar a interação com as biomoléculas DNA e albumina de soro humano (HSA), além de suas propriedades citotóxicas. Desta forma, reportamos a síntese de quatorze novos compostos e a caracterização por análise elementar, voltametria cíclica, condutância molar, espectroscopia na região do ultravioleta (UV-vis), espectroscopia vibracional na região do infravermelho (FT-IR), ressonância magnética nuclear (31P{1H}, 1H, 13C{1H}, DEPT-135, COSY, HMBC e HSQC) e difração de raios-X, quando possível a obtenção de monocristal. Para os complexos contendo apenas ligantes diimínicos e fosfínicos foram observados importantes efeitos eletrônicos e estéricos provocados por interações -stacking. Tal efeito propiciou um comportamento diferenciado nos hidrogênios dos grupos fenilas fosfínicos nos experimentos de RMN, o qual também foi possível observar por cristalografia de raios-X e por cálculos de DFT. Os estudos de interação dos complexos com o DNA por medidas de viscosidade indicam que os compostos interagem fracamente com esta biomolécula. Foram selecionados dois compostos com ligante diiminico, fosfínico e o ligante Isocianida de p-toluenosulfonilmetila para estudos de interação com DNA por eletroferese em gel e ensaio de competitividade com Hoescht 33258, onde os resultados indicam que os compostos interagem eletrostaticamente e/ou pelo sulco menor do DNA. Os estudos de interação com HSA, realizados por titulações fluorimétricas, mostram que os compostos apresentam constantes de interação (Kb) na ordem de 104-106, indicando interação moderada a forte com esta proteína, e o mecanismo de interação é estático. Os dados de citotoxicidade nas linhagens humanas tumorais A549 (pulmão) e DU-157 (próstata) e não tumoral MCR-5 (pulmão), mostram que os compostos que apresenta, o ligante Isocianida de p-toluenosulfonilmetila são os mais promissores, mostrando-se até 140 vezes mais ativos que o fármaco de referência e até 3 vezes mais seletivos. CNPqGM/GD: 162316/2014-3

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) This thesis shows a study based on the synthesis, characterization and biological evaluation of 19 new organometallic Ru(II) complexes with acylthioureas. The complexes have general formula Ru(6-p-cymene)Cl(PPh3)Tu]PF6 e [Ru(6-p-cymene)(PPh3)Tu]PF6 where PPh3= triphenylphosphine and Tu= N-(methylfuroyl)-N’-2-furoylthiourea (1 e 1a); N-(methyltiophenyl)-N-2-tiophenylthiourea (2); N-(methylfuroyl)-N’-2-furoyltiourea; N-(methylfuroyl)-N’-2-tiophenylthiourea (3); N-(methyl-1,3-benzodioxolyl)-N’-2-furoylthiourea (4 e 4a); N-(methyl-1,3-benzodioxolyl)-N’-2-tiophenylthiourea (5); N,N-(dimethyl)-N’-benzoylthiourea (1m e 1b); N,N-(diethyl)-N’-benzoyltiourea (2m e 2b); N,N-(dimethyl)-N’-2-furoyltiourea (3m e 3b); N,N-(diethyl)-N’-2-furoyltiourea (4m e 4b); N,N-(dimethyl)-N’-2-tiophenylthiourea (5m e 5b); N,N-(diethyl)-N’-2-tiophenylthiourea (6m e 6b). Complexes characterization was carried out by elemental analysis, molar conductivity, absorption spectroscopy in infrared region, 31P {1H}, 1H e 13C {1H} nuclear magnetic resonance and single crystal X-ray diffraction. Three different coordination modes of the acylthiourea ligands, monodentate via S atom (1-5 e 1m-6m), bidentate via S and O atoms (1b-6b) or via S and N atoms (1a e 4a), were obtained from different synthetic routes. One of the synthetic routes base on hydrolysis reaction of monodentate complexes, which promotes the conversion of coordination mode of acylthioureas to bidentate. The cytotoxicity of the complexes was evaluated in breast (MDA-MB-231), lung (A549) and prostate (DU-145) human tumor cell lines and breast (MCF-10A) and lung (MRC-5) human nontumorigenic cell lines. IC50 values of the complexes 1-5, 1a e 4a, in A549 cells, which correspond the range from 0.25 to 0.61 M, after 48 h incubation, indicate a considerable cytotoxicity with values significantly lower than the reference drug, cisplatin (11.84 M). For the complexes 1m-6m e 1b-6b, the IC50 values in the prostate cell line (2.89-7.49 M), despite indicating cell proliferative inhibition, showed lower cytotoxicity than cisplatin (2.00 M). For breast (2.89-7.49 M), and lung (IC50= 0.51-1.83 M) cell lines, the complexes 1m-6m e 1b-6b were notably more active than cisplatin, as also showed expressive selectivity (IS= 4.66-19.34) toward breast tumor cell line. Base on both activity and selectivity, the complexes 1a, 5b e 6b, as well as their respective analogous complexes in monodentate coordination 1, 5m e 6m, were chosen to continuity of biological investigations in the breast (5m, 6m, 5b e 6b) and lung (1 e 1a) tumor cell lines. These complexes induced morphology changes in their respective cell lines, were able to inhibit the colony formation, and cell migration. In addition, the complexes promoted cell cycle arrest at Sub-G1 phase and induced apoptosis cell death. Interaction studies carried out by viscosity measurements, electrophoretic mobility and competitive assays suggest the interaction between the complexes and DNA is via minor groove. The complexes also showed high HSA protein affinity (Kb= 104-106). The competitive assay using dansylglycine indicates complexes interaction with HSA site II (subdomain IIIA). Esta tese apresenta um estudo baseado na síntese, caracterização e avaliação biológica de 19 novos complexos organometálicos de Ru(II) com aciltioureias. Os complexos apresentam fórmula geral [Ru(6-p-cimeno)Cl(PPh3)Tu]PF6 e [Ru(6-p-cimeno)(PPh3)Tu]PF6 onde PPh3= trifenilfosfina e Tu= N-(metilfuroil)-N’-2-furoiltioureia (1 e 1a); T= N-(metiltiofenil)-N-2-tiofeniltioureia (2); N-(metilfuroil)-N’-2-furoiltioureia; N-(metilfuroil)-N’-2-tiofeniltioureia (3); N-(metil-1,3-benzodioxolil)-N’-2-furoiltioureia (4 e 4a); N-(metil-1,3-benzodioxolil)-N’-2-tiofeniltioureia (5); N,N-(dimetil)-N’-benzoiltioureia (1m e 1b); N,N-(dietil)-N’-benzoiltioureia (2m e 2b); N,N-(dimetil)-N’-2-furoiltioureia (3m e 3b); N,N-(dietil)-N’-2-furoiltioureia (4m e 4b); N,N-(dimetil)-N’-2-tiofeniltioureia (5m e 5b); N,N-(dietil)-N’-2-tiofeniltioureia (6m e 6b). A caracterização dos complexos foi realizada mediante análise elementar, condutividade molar, espectroscopia de absorção na região do infravermelho, ressonância magnética nuclear de 31P {1H}, 1H e 13C {1H} e difração de raios X (monocristal). Três distintos modos de coordenação dos ligantes aciltioureia, monodentado via átomo de S (1-5 e 1m-6m), e bidentandos via átomos de S e O (1b-6b) ou via átomos de S e N (1a e 4a), foram obtidos a partir de diferentes rotas sintéticas. Uma das rotas sintéticas baseia-se na reação de hidrólise dos complexos monodentados, que propicia a conversão do modo de coordenação dos ligantes aciltioureias para o bidentado. A citotoxicidade dos complexos foi avaliada nas linhagens tumorais de mama (MDA-MB-231), pulmão (A549) e próstata (DU-145) e linhagens não tumorais de mama (MCF-10A) e pulmão (MRC-5). Os valores de IC50 dos complexos 1-5, 1a e 4a, na linhagem A549 que corresponde a faixa de 0,25 a 0, 61 µM, após 48 h de incubação, indicam uma pronunciada citotoxicidade dos complexos com valores significativamente menores do que o observado para o fármaco de referência, cisplatina (11,84 µM). Para os complexos 1m-6m e 1b-6b, os valores de IC50 para a linhagem de próstata (2,89-7,49 µM), apesar de indicarem a inibição da proliferação celular, apresentaram menor citotoxicidade do que o cisplatina (2,00 µM). Para as linhagens tumorais de mama (IC50= 0,28-0,74 µM) e pulmão (IC50= 0,51-1,83 µM), os complexos 1m-6m e 1b-6b foram notavelmente mais ativos do que a cisplatina, também apresentaram expressiva seletividade frente à linhagem tumoral de mama (IS= 4,66-19,34). Baseando-se na atividade e seletividade, os complexos 1a, 5b e 6b, bem como seus respectivos complexos análogos na coordenação monodentada 1, 5m e 6m, foram selecionados para a continuidade das investigações biológicas na linhagens tumorais de pulmão (1 e 1a) e mama (5m, 6m, 5b e 6b). Esses complexos induziram alterações morfológicas nas respectivas linhagens, como também foram capazes de inibir a formação de colônias e migração celular. Além disso, os complexos promoveram acúmulo na fase Sub-G1 do ciclo celular e induziram morte por apoptose. Os Estudos de interação com o DNA realizados por meio de medidas de viscosidade, mobilidade eletroforética e ensaio de competitividade, sugerem a interação dos complexos com o DNA via sulco menor. Os complexos também apresentaram alta afinidade à proteína HSA (Kb= 104 a 106). O ensaio competitivo com o dansilglicina sugere interação com o sitío II (subdomínio IIIA) desta proteína. CNPq: 143334/2014-0

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) The work presents the synthesis and characterization of three new ruthenium II complexes containing sulfur amino acids, to evaluate the probable influence of the amino acids on the complexes cytotoxic activity. The complexes were characterized by 31P, 1H and 13C NMR, infrared and UV-visible spectroscopies, cyclic voltammetry and differential pulse voltammetry, molar conductivity, elemental analysis, and monocrystal X-ray diffraction. The studies of lipophilicity showed Log P values for the compounds, within the limits indicated by the literature for good absorption. The reactivity study of the complexes showed that in compounds 1 and 2 there is an exchange of ligands when exposed to DMSO, generating several species in solution after the period of 48 h. While in compound 3 this exchange did not occur. In the interaction studies of the complexes with the DNA, results of spectrophotometric titration and viscosity were obtained, which indicated that the compounds interact weakly with the DNA, which may be electrostatic or between the grooves. In the study of the interaction of the complexes with the HSA, by spectrofluorimetric titration, the compounds showed a binding constant (Kb) of the order of 104, which indicated that the compounds interact with the HSA, with the mechanism of static interaction and the involved forces, are hydrophobic forces. The cytotoxicity of the complexes also evaluated against breast cancer cell lines (MDA-MB-231 and MCF-7) and a non-tumor cell, V79 (Chinese hamster fibroblasts), in which the compounds were active. The complex 2 stood out for presenting a selectivity index good (3.79) about the triple-negative breast tumor line (MDA-MB-231). Therefore, the results obtained in this study were relevant to contribute to the generation of knowledge about the importance of amino acids in the planning of new compounds as potential antitumor agents O trabalho apresenta a síntese e a caracterização de três novos complexos de rutênio II contendo aminoácidos sulfurados, a fim de avaliar a provável influência dos aminoácidos, sobre a atividade citotóxica dos complexos. Estes compostos foram caracterizados pelas espectroscopias de RMN de 31P, 1H e 13C, infravermelho e UV-visível, voltametria cíclica e voltametria de pulso diferencial, condutividade molar, análise elementar e difração de raios X de monocristal. Foram realizados estudos de lipofilicidade, sendo que os valores de Log P para os compostos estão dentro dos limites indicados pela literatura para uma boa absorção. Foi realizado também o estudo de reatividade dos complexos quanto à possibilidade de troca dos ligantes pelo DMSO, sendo que em dois dos compostos foi observada a troca. No entanto essa troca não foi total, no tempo estudado de 48h. Nos estudos de interação dos complexos com o DNA obteve-se resultados de titulação espectrofotométrica e viscosidade que indicaram que os compostos interagem fracamente com o DNA, podendo ser interação do tipo eletrostática ou entre os sulcos. No estudo de interação dos complexos com a HSA, por titulação espectrofluorimétrica, os compostos apresentaram constante de ligação (Kb) da ordem de 104, que indicaram que os compostos interagem com a HSA, sendo o mecanismo de interação estático e as forças envolvidas hidrofóbicas. Também foi avaliada a citotoxicidade dos complexos frente às linhagens celulares de câncer de mama (MDA-MB-231 e MCF-7) e uma célula não tumoral, a V79 (fibroblastos de hamster chinês), nas quais os compostos foram ativos. Dentre os compostos, o complexo 2 destacou-se por apresentar um bom índice de seletividade (3,79) com relação a linhagem tumoral de mama triplo negativo (MDA-MB-231). Portanto os resultados obtidos neste trabalho foram de grande relevância para contribuir para a geração de conhecimento acerca da importância dos aminoácidos no planejamento de novos compostos como potenciais antitumorais CAPES: Código de Financiamento 001

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) This work aims the synthesis, characterization and evaluation of the biological activities of a series of mixed ligand ruthenium (II) phosphine complexes the containing 2,2’-dipyridylamine ligand. Furthermore, the studies of interaction of the complexes with calf thymus (CT) DNA were performed order to assess a possible mechanism of action of the complexes. The complexes synthesized were [RuCl(PPh3)(Hdpa)2]Cl (1), [RuCl(PPh3)(Hdpa)(bipy)]Cl (2), [RuCl(PPh3)(Hdpa)(dmbipy)]Cl (3), [RuCl(PPh3)(Hdpa)(fen)]Cl (4), [RuCl(PPh3)(Hdpa)(dphfen)]Cl (5) and [RuCl(PPh3)(Hdpa)(en)]Cl (6), where PPh3 = triphenyphosphine, Hdpa = 2,2’-dipyridylamine, bipy = 2,2’-bipyridine, dmbipy = 5,5’-dimethyl-2,2’-bipyridine, fen = 1,10-phenanthroline, dphfen = 4,7- diphenyl-1,10-phenantholine and en = diaminoethane. All complexes were characterized by molar conductivity, voltammetric techniques, elemental analysis, spectroscopic techniques (IR, UV-Vis, and 1D and 2D NMR) and the complexes (1), (3) and (6) have been structurally characterized by X-ray diffraction. The interaction studies of the complexes (1) – (4) and (6) with CT-DNA suggest reversible interactions through weak electrostatic attractions between the anionic phosphate backbone of the DNA and the monocationic complexes. However, the interaction studies by circular dichroism spectroscopy, agarose gel electrophoresis and viscosity measurements reveals that the complex [RuCl(PPh3)(Hdpa)(dphfen)]Cl causes significant changes in the DNA structure, which is consistent with a high-affinity DNA binding. The compound (5) might interact with the DNA via grooves binding and with contributions of hydrogen bonding of the amine group in the Hdpa ligand in the stabilization of the interaction. Further, the cytotoxicities of complexes against breast adenocarcinoma cell line (MDA-MB-231) and against chinese hamster lung fibroblast non-tumor cell line (V79-4) were evaluated. All the complexes demonstrated excellent cytotoxic activity against MDA-MB-231, with IC50 values in the range of 25.5 – 1.65 μmol L-1. Interestingly, complex (5) exhibits a cytotoxicity (IC50 = 1.65 ± 0.05 μmol L-1) higher than others complexes and with approximately 2 times more than cisplatin (IC50 = 2.44 ± 0.20 μmol L-1). O presente trabalho teve como objetivos principais a síntese, caracterização e avaliação da atividade antitumoral de uma série de complexos fosfínicos de rutênio contendo o ligante 2,2’-dipiridilamina e variando os ligantes auxiliares N-heterocíclicos. Também foram abordados os estudos de interação dos complexos com a biomolécula DNA, com a finalidade de avaliar se o DNA é um possível alvo biológico dos complexos. Os complexos sintetizados foram [RuCl(PPh3)(Hdpa)2]Cl (1), [RuCl(PPh3)(Hdpa)(bipy)]Cl (2), [RuCl(PPh3)(Hdpa)(dmbipy)]Cl (3), [RuCl(PPh3)(Hdpa)(fen)]Cl (4), [RuCl(PPh3)(Hdpa)(dphfen)]Cl (5) e [RuCl(PPh3)(Hdpa)(en)]Cl (6), onde PPh3 = trifenilfosfina; Hdpa = 2,2’-dipiridilamina; bipy = 2,2’-bipiridina; dmbipy = 5,5’-dimetil-2,2’-bipiridina; fen = 1,10-fenantrolina; dphfen = 4,7-difenil-1, 10-fenantrolina; en = 1,2- diaminoetano. Os complexos foram caracterizados por várias técnicas, tais como técnicas de espectroscopia de absorção na região do infravermelho e do UV/visível, análise elementar, condutividade molar, voltametria cíclica, espectroscopia de ressonância magnética nuclear de 1H, 13C {1H} e 31P {1H}, e os complexos (1), (3) e (6) foram caracterizados por difração de Raios X de monocristais. Os estudos de interação dos complexos (1) - (4) e (6) com CT-DNA, sugerem interações reversíveis por meio de atrações eletrostáticas fracas entre os complexos catiônicos e os grupos fosfatos aniônicos do DNA. Contudo, os estudos realizados por espectroscopia de dicroísmo circular, eletroforese em gel de agarose e medidas de viscosidade revelaram que o complexo [RuCl(PPh3)(Hdpa)(dphfen)]Cl (5) provoca alterações significativas na estrutura do DNA. O composto (5) apresenta um comportamento típico de interação entre os sulcos do DNA devido à presença do ligante dphfen, e possivelmente há contribuições das ligações de hidrogênio do ligante Hdpa com a biomolécula. Além disso, os complexos foram avaliados quanto à atividade citotóxica frente às linhagens celulares de tumor de mama (MDA-MB-231) e não tumoral de fibroblasto de pulmão de hamster chinês (V79-4). Os complexos apresentaram excelentes resultados de citotoxicidade frente à linhagem MDA-MB-231, com valores de IC50 na faixa de 25,5 – 1,65 μmol L-1. O complexo (5) apresentou maior citotoxicidade (IC50 = 1,65 ± 0,05 μmol L-1) quando comparado com os demais complexos e ao fármaco de referência, o quimioterápico cisplatina (IC50 = 2,44 ± 0,2 μmol L-1). Os complexos sintetizados são mais citotóxicos para células tumorais do que para células não tumorais, destacando-se os complexos (1) e (4), que apresentaram índices de seletividade (IS) de 18 e 15, respectivamente. Esses resultados indicaram que a variação dos ligantes auxiliares N-heterocíclicos (polipirídinicos e diamina alifantica) interfere tanto na afinidade de interação pelo DNA quanto na citotoxicidade dos complexos. CAPES: código de financiamento - 001

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) The purpose of this work is evaluate how the position of a free carboxyl group can affect the interaction with DNA and HSA, and the cytotoxic profile against tumor and normal cells and Mycobacterium tuberculosis, for a set of complexes of ruthenium (II) derived for the 2,3; 2,4; 2,5, and 2,6-pyridinedicarboxylic acids. We show the synthesis, characterization and evaluation of biological properties of five new compounds with general formula [Ru(N-O)(dppb)(bipy)]PF6, where: N-O = 2,3-pyridinedicarboxylic acid (2,3); 2,4-pyridinedicarboxylic (2,4); 2,5-pyridinedicarboxylic acid (2,5); 2,6-pyridinedicarboxylic acid (2,6) and 2-carboxy-4-ethoxycarbonyl-pyridine acid (2,4e); dppb = 1,4-bis-diphenylphosphinobutane and bipy = 2,2'-bipyridine. The complex containing the ligand 2,4e was synthesized through esterification from the complex containing the ligand 2,4 and the complex [Ru(pic)(dppb)(bipy)]PF6 (pic = picolinic acid) was synthetized to compare the biological results. All compounds were characterized by nuclear magnetic resonance (1D - 31P(1H), 1H, 13C(1H) and 2D - DEPT-135, COSY and HSQC) cyclic voltammetry and differential pulse, elemental analysis, molar conductance, UV-vis and infrared spectroscopy and X-ray diffraction. DNA interaction studies carried by viscosity measurements, spectrophotometric titration and square-wave voltammetry do not evidence interactions between the compounds containing the ligands 2,3; 2,4; 2,5 and 2,6 and the DNA. We attribute this to the repulsion among the carboxyl free groups (as carboxylate groups at the working pH) and the DNA phosphate groups. In contrast, the compounds containing the ligands pic and 2,4e interacted with DNA showing interaction constants around 103 from the spectrophotometric titration; do not changing the DNA viscosity and decreasing the current and potential of the redox couple Ru(II)/Ru(III), characteristic responses of electrostatic interactions. In the interaction studies with HSA, through fluorometric titrations, the compounds containing the ligands 2,3; 2,4; 2,5 and 2,6 exhibit interaction constants (Kb) in the order of 104-106, while the compounds with pic and 2,4e ligands showed weaker interactions (aprox. 103). For all cases, the interaction mechanism is static and are involved hydrophobic forces. Cytotoxicity was availed in two tumor cell lines from breast cancer (MDA-MB-231 and MCF7), one tumor cell line from lung cancer (A549) and one healthy cell line from normal chinese hamster fibroblast (V79). The complex containing free carboxyl do not show cytotoxicity against any of the tested cells, since the complex containing the pic or 2,4e ligands were active, displaying IC50 values in the order of 5,1 µM and 3,4 of selectivity índex (MCF7), a significant lower value in contrast to cisplatin. In tests anti-Mycobacterium tuberculosis, only compounds containing ligands pic and 2,4 were active, showing MIC values lower than ethambutol, first-line drug used to treat tuberculosis. Partition coefficients denote a low lipophilicity for all the compounds containing the free carboxylic group, behavior that can explain the cytotoxic profiles obtained. A proposta deste trabalho foi avaliar como a presença do grupo carboxílico livre pode afetar a interação com o DNA e HSA, e o perfil citotóxico frente a células tumorais, normais e Mycobacterium tuberculosis, de um conjunto de complexos de ruténio (II) contendo ligantes dicarboxipiridínicos. Mostramos a síntese, caracterização e avaliação de propriedades biológicas de cinco novos compostos com fórmula geral [Ru(N-O)(dppb)(bipy)]PF6, onde: N-O = ácido 2,3-dicarboxipiridínico (2,3); ácido 2,4- dicarboxipiridínico (2,4); ácido 2,5- dicarboxipiridínico (2,5); ácido 2,6- dicarboxipiridínico (2,6) e ácido 2-carboxi-4-etoxicarbonil-piridínico (2,4e); dppb = 1,4-bis-difenilfosfinabutano e bipy = 2,2'-bipiridina. O complexo que contém o ligante 2,4e foi sintetizado através da esterificação do complexo contendo o ligante 2,4; o composto [Ru(pic)(dppb)(bipy)]PF6 (pic = ácido picolinico) foi sintetizado para ser usado como controlo na comparação dos ensaios biológicos. Todos os compostos foram caracterizados por ressonância magnética nuclear (1D - 31P (1H), 1H, 13C (1H) e 2D - DEPT-135, COSY e HSQC), voltametria cíclica, voltametria de pulso diferencial, análise elementar, condutância molar, UV-VIS, infravermelho e espectroscopia de difração de raios X. Os Estudos de interação com o DNA foram realizados por meio de medições de viscosidade, titulações espectrofotométricas e voltametria de onda quadrada, onde os compostos contendo os ligantes 2,3; 2,4; 2,5 e 2,6 não interagiram com o DNA. Atribuímos isso à repulsão entre os grupos carboxílicos livres (íon carboxilato no pH de trabalho) e os grupos fosfato do DNA. Em contraste, os compostos que contêm os ligantes pic e 2,4e interagiram com o DNA, exibindo constantes de interação da ordem de 103 nas titulações espectrofotométricas; não alterando a viscosidade do DNA e diminuindo o potencial do par redox Ru (II) / Ru (III), comportamento característico de interações do tipo eletrostáticas. Nos estudos de interação com HSA, através de titulações fluorimétricas, os compostos contendo os ligantes 2,3; 2,4; 2,5 e 2,6 apresentam constantes de interação (Kb) na ordem de 104-106, enquanto os compostos com os ligantes pic e 2,4e exibiram interações fracas (aprox. 103). Para todos os casos, o mecanismo de interação é estático e estão envolvidas forças hidrofóbicas. A citotoxicidade foi avaliada em duas linhagens celulares de tumores de câncer de mama (MDA-MB-231 e MCF7), uma de câncer de pulmão (A549) e uma de células normais de fibroblastos de hamster chinês (V79). Os complexos contendo carboxila livre não apresentam citotoxicidade frente as células testadas, enquanto os complexos contendo os ligantes pic ou 2,4e se mostraram ativos, exibindo valores de IC50 na ordem de 5,1 µM e seletividade de 3,4 (MCF7), uma valor significativamente menor, em comparação com a cisplatina. Nos testes anti-Mycobacterium tuberculosis, apenas os compostos contendo os ligantes pic e 2,4e foram ativos, exibindo valores de CIM menores que o do etambutol, fármaco de primeira linha utilizado no tratamento da tuberculose. Os coeficientes de partição mostraram uma baixa lipofilicidade para todos os compostos contendo o grupo carboxílico livre, comportamento que pode explicar os perfis citotóxicos obtidos. CAPES: 001

Financiadora de Estudos e Projetos This work evaluated ruthenium (II) complexes in biological assays in vitro on tumor cells and non-tumor, and in vivo in male Swiss and C57BL/6 mice, as well as the interactions with DNA and BSA were evaluated. The compounds (1) [Ru(dppb)(SpyMe2-N,S)2]; (2) [RuCl (SpyMe2-N,S)2NO]; (3) [Ru(Pic)2(dppb)]; (4) [Ru(Gly)(dppb)(4,4'-mebipy)]PF6; (5) [Ru(Gly)(dppb)(phen)]PF6; (6) [Ru(Tyr)(dppb)(4,4'-mebipy)]PF6; (7) [Ru(Tyr)(dppb)(phen)] PF6; (8) [Ru(Trp) (dppb)(phen)]PF6 and (9) ct-[RuCl(CO)(dppb)(bipy) ]PF6 (where, dppb = 1,4-bis (diphenylphosphino) butane; pic = picolinate; SpyMe2 = 4,6-dimethyl-2- mercaptopyrimidine, 4,4'-mebipy = 4,4'-dimethyl-2, 2'-bipyridine; phen = phenanthroline; Gly = glycine, Tyr = tyrosine, Trp = tryptophan; bipy = 2,2'- bipyridine) underwent a screening evaluation of cytotoxic activity on different tumor cell lines U251, HeLa, MCF7, HepG2 , MO59J and B16F10 and non tumour V79, in different concentrations by XTT method. The compound 9 was selected for the assessment of interactions with DNA and BSA, the genotoxic potential in vitro (V79 and HepG2 cells), in vivo (Swiss mice), as well as to evaluate the antitumor potential in vivo (C57BL/6 mice). In vitro experiments, the compoud 9 was assessed at various concentrations in the tests of interactions with DNA and BSA and micronucleus test. In vivo experiments, animals were treated with different doses of the compound 9 by intraperitoneal route in the micronucleus and comet assays, and subcutaneous route in the evaluating of the antitumoral potential. The micronucleus test in bone marrow and comet in hepatocytes were employed to study the potential genotoxic. For both assays, in vitro and in vivo, groups negative controls (water) and positive (methyl methanesulfonate and cisplatin) were included. The results of in vitro cytotoxicity assays showed that the HeLa and MCF7 tumor cells were sensitive to the majority of the complexes evaluated. However, the compound 9 showed cytotoxicity against all tumor cell lines evaluated, with low IC50 values. In the experiments of interaction with DNA and BSA, the compound 9 showed weak interactions with DNA and hydrophobic interactions for BSA. The results obtained in vitro micronucleus tests for complex 9 showed absence of genotoxicity in V79 cells and in HepG2 tumor cells showed up genotoxic at a concentration of 1.25 μmol L-1. In experiments in vivo micronucleus, the compound 9 was not genotoxic in different doses evaluated. Regarding the comet assay, the results showed an increased frequency of DNA damage in hepatocytes in a dose of 5.0 mg kg-1 b.w. In vivo antitumor test, animals treated with 5.0 mg kg-1 b.w. of compound 9, showed significant inhibition of tumor growth compared to untreated control. In the histopathological analysis, the compound 9 also showed significant inhibition of mitosis in relation to the control group. Most of the compounds evaluated in this study showed in vitro cytotoxic activity on tumor cells, especially in MCF7 cells. The compound 9 showed promising results in biological in vitro and in vivo assays, suggesting that this compound may be potential candidate for chemotherapy in cancer treatment. O presente trabalho avaliou complexos de rutênio (II) em ensaios biológicos in vitro em células tumorais e não tumorais e, in vivo em camundongos machos Swiss e C57BL/6, assim como foram avaliadas as interações com o DNA e a BSA. Os compostos (1) [Ru(dppb)(SpyMe2-N,S)2]; (2) [RuCl (SpyMe2- N,S)2NO]; (3) [Ru(Pic)2(dppb)]; (4) [Ru(Gly)(dppb)(4,4 -mebipy)]PF6; (5) Ru(Gly)(dppb)(fen)]PF6; (6) [Ru(Tyr)(dppb)(4,4 -mebipy)]PF6; (7) [Ru(Tyr)(dppb)(fen)]PF6; (8) [Ru(Trp)(dppb)(fen)]PF6 e (9) ct [RuCl(CO)(dppb)(bipy)]PF6 (onde, dppb = 1,4-bis(difenilfosfina)butano; pic = picolinato; SpyMe2 = 4,6-dimetil-2-mercaptopirimidina; 4,4 -mebipy = 4,4 - Dimetil-2,2 -bipiridina; fen = fenantrolina; Gly = glicina; Tyr = tirosina; Trp = triptofano; bipy = 2,2 -bipiridina) passaram por uma triagem na avaliação da atividade citotóxica em diferentes linhagens celulares tumorais U251, HeLa, MCF7, HepG2, MO59J e B16F10, e, não tumoral V79 pelo método XTT. O composto 9 foi selecionado para a avaliação das interações com o DNA e BSA, do potencial genotóxico in vitro (células V79 e HepG2) e in vivo (camundongos Swiss), bem como para a avaliação do potencial antitumoral in vivo (camundongos C57BL/6). Nos experimentos in vitro, o composto 9 foi avaliado em diferentes concentrações nos experimentos de interações com o DNA, BSA e de micronúcleo in vitro. Nos experimentos in vivo, os animais foram tratados via intraperitoneal em diferentes doses do composto 9 nos ensaios de micronúcleo e cometa, e por via subcutânea no ensaio antitumoral. Para ambos os testes, in vitro e in vivo, os grupos controles negativo (água) e positivo (cisplatina ou metilmetanosulfonato) foram incluídos. Os resultados de citotoxicidade in vitro mostraram que as células tumorais HeLa e MCF7 foram sensíveis para a maior parte dos compostos avaliados. Contudo, o composto 9 apresentou citotoxicidade frente a todas as linhagens tumorais avaliadas, apresentando baixos valores de IC50. Nos experimentos de interação com o DNA e BSA, o composto 9 apresentou interações fracas com o DNA e interações hidrofóbicas para a BSA. No ensaio de micronúcleo in vitro, o composto 9 não foi genotóxico em células V79, porém, em células tumorais HepG2 mostrou efeito genotóxico na concentração de 1,25 μmol L-1. No ensaio de micronúcleo in vivo, o composto 9 não foi genotóxico nas diferentes doses avaliadas. Em relação ao ensaio cometa, os resultados mostraram aumento na frequência de danos no DNA em hepatócitos, apenas na dose de 5,0 mg kg-1 p.c. No ensaio antitumoral in vivo, os animais tratados com 5,0 mg kg-1 p.c. do composto 9, mostraram significativa inibição do desenvolvimento tumoral em relação ao controle sem tratamento. Nas análises histopatológicas, o composto 9 também mostrou significativa inibição das mitoses em relação ao grupo controle. A maioria dos compostos avaliados neste trabalho apresentou atividade citotóxica in vitro em células tumorais, principalmente em células MCF7. O composto 9, apresentou resultados promissores nos ensaios biológicos in vitro e in vivo, sugerindo que este composto pode ser potencial candidato a quimioterápico no tratamento do câncer.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) The present work focuses on the synthesis and characterization of new ruthenium complexes containing the naphthoquinones lapachol and lawsone, due to the interesting biological properties exhibited by them. Complexes of general formula [Ru(L)(dppb)(N-N)]PF6, trans-[Ru(L)(PPh3)2(N-N)] PF6 and cis-[Ru(PPh3)2(lap)2] where L refers to the ligands lapachol (lap) or lawsone (lau), N-N corresponds to 2,2'-bipyridine, 4,4'- dimethyl-2,2'-bipyridine, 4,4'-dimethoxy-2,2'-bipyridine and 1,10- phenanthroline, dppb = 1,4-bis(diphenylphosphino)butane and PPh3 = triphenylphosphine. All synthesized compounds were characterized by molar conductivity, elemental analysis, infrared absorption spectroscopy, UV-visible absorption spectroscopy, 31P{1H}, 1H and 13C{1H} nuclear magnetic resonance, cyclic and differential pulse voltammetry, and for some complexes, by X-ray crystallography. The complexes were evaluated with respect their cytotoxic activity in tumor lines cell MCF-7 (breast adenocarcinoma) and L929 (normal mouse fibroblast), which showed very promising results with IC50 values in the range 0.12 to 1.11 μM. In addition, the complexes proved to be more active than the reference drug, cisplatin, which has IC50 μM to 13.98 MCF-7 lineage and 20.14 uM to L929. For the purpose of elucidating the possible mechanism of complex action, studies of interaction with DNA and with bovine serum albumin (BSA) were performed. O presente trabalho centra-se na síntese e caracterização de novos complexos de rutênio contendo as naftoquinonas lapachol e lausona, devido as interessantes propriedades biológicas que elas apresentam. Complexos de fórmula geral [Ru(L)(dppb)(N-N)]PF6, trans-[Ru(lau)(PPh3)2(N-N)]PF6 e cis-[Ru(PPh3)2(lap)2] em que L refere-se aos ligantes lapachol (lap) ou lausona (lau), N-N corresponde a 2,2’-bipiridina, 4,4’-dimetil-2,2’-bipiridina, 4,4’- dimetoxi-2,2’-bipiridina e 1,10-fenantrolina, dppb = 1,4- bis(difenilfosfina)butano e PPh3 = trifenilfosfina. Todos os complexos sintetizados foram caracterizados por condutividade molar, análise elementar, espectroscopia de absorção na região do infravermelho e na região do UVvisível, ressonância magnética nuclear de 31P{1H}, 1H e 13C{1H}, voltametria cíclica e de pulso diferencial, e alguns complexos, por difração de raios X de monocristal. Os complexos foram avaliados quanto à atividade citotóxica na linhagem tumoral MCF-7 (adenocarcinoma de mama) e na linhagem normal L929 (fibroblasto de camundongo), os quais apresentaram resultados muito promissores com valores de IC50 na faixa de 0,12 a 1,11 μM. Além disso, os complexos mostraram-se muito mais ativos do que o fármaco de referência, o cisplatina, o qual apresenta IC50 de 13,98 μM para a linhagem MCF-7 e 20,14 μM para L929. Para fins de elucidação do possível mecanismo de ação dos complexos, estudos de interação com o ct-DNA e com a albumina de soro bovino (BSA) foram realizados.

Financiadora de Estudos e Projetos In this thesis phosphinic ruthenium complexes coordinated to ligands of biological interest: folic acid, 6-mercaptopurine, 2-mercaptopyridine and 8-aminoquinoline, dpqQX, dppz and dpq (dipyridophenazine and derivatives) mainly, were synthesised from the precursor complexes [RuCl2(PPh3)3], [RuCl2(dppb)(PPh3)] and cis- [RuCl2(dppb)(bipy)] and characterized by the usual techniques: 1H, 31P{1H} and 13C{1H}, IR, UV-Vis, molar conductimetry, elemental analysis, cyclic and differential pulse voltammetry, mass spectrometry and X ray diffraction of single crystal when applicable. The synthesized complexes showed values of E1/2 larger than their corresponding precursors, and in the case of complexes with folic acid presented irreversibility in the oxidation of ruthenium. Molar conductance measurements and elemental analysis corroborated the proposed formulae and the study of crystals solved by X ray diffraction confirmed the expected structures. The complexes (series I-III) were evaluated in vitro against MDA-MB-231 and MCF7 breast cancer cell beyond in mouse fibroblast cells. The Ru-FO complexes (series I) has been activity against breast cancer cells MDA-MB-231, suggesting that small structural modifications presented variation in cytotoxic activity. The ruthenium complexes coordinated to dpqQX, dppz and dpq ligands (series II) were very active and selective against breast cancer cells studied. Studies of their Interaction with ct-DNA confirmed the existence of interaction by intercalation mainly of these complexes (series II). Neste trabalho foram sintetizados complexos fosfínicos de rutênio coordenados aos ligantes de interesse biológico: ácido fólico; 6-mercaptopurina, 2-mercaptopiridina e 8-aminoquinolina; dpqQX, dppz e dpq (dipiridofenazinas e derivados), ditiocarbimatos, principalmente, a partir dos complexos precursores de fórmula [RuCl2(PPh3)3], [RuCl2(dppb)(PPh3)] e cis-[RuCl2(dppb)(bipy)], e foram caracterizados pelas técnicas de RMN de 1H e 31P{1H} e 13C{1H}, IV, UV-Vis, condutância molar, análise elementar, voltametrias cíclica e de pulso diferencial, espectrometria de massa e por difração de raios X de monocristal (quando disponíveis cristais adequados para estudo por difração de raios X). Os complexos sintetizados apresentaram valores de E1/2 maiores que seus correspondentes precursores, além de nos casos dos complexos com ácido fólico apresentarem irreversibilidade na oxidação do rutênio. Medidas de condutância molar e de análise elementar corroboraram com as fórmulas propostas, além disso, os modelos obtidos a partir da resolução estrutural dos cristais resolvidos por difração de raios X confirmaram as estruturas esperadas. Os complexos (séries I-III) foram avaliados in vitro contra linhagens celulares de câncer de mama MDA-MB-231 e MCF7 além de linhagem de células saudáveis de fibroblastos de camundongos. Os complexos Ru- FO (série I) apresentaram atividade contra linhagem celular de câncer de mama MDA-MB-231, sugerindo que pequenas diferenças estruturais podem apresentar grande variação na atividade citotóxica. Os complexos fosfínicos de rutênio coordenados aos ligantes dpqQX, dppz e dpq (série II) foram muito ativos e seletivas contra as linhagens de câncer de mama estudadas. Estudos de interação com ct- DNA confirmaram a existência de interação por intercalação dos complexos estudados.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) THE INFLUENCE OF HALIDE/PSEUDOHALIDE IN HYDROGENATION CATALYSIS BY COMPLEX CIS-[RU(A)2(DPPB)(N-N)]. Ruthenium complexes, with general formula cis-[Ru(A)2(dppb)(N-N)], (A = pseudohalides CN-, N3 - e SCN-) were obtained from the respective precursors cis- [RuCl2(dppb)(N-N)] {N-N= 2,2’- bipiridine (bipy), 4,4’-dimetil-2,2’-bipiridine (Mebipy) and 4,4’-dimetoxi-2,2’-bipiridine (MeObipy)} and dppb = 1,4-bis(difenilfosfina) butane, and characterized. These new Ru(II) complexes were characterized by analytical and spectroscopical techniques, such as Absorption Spectroscopy in the Infrared Region (IV) and Ultraviolet/Visible (UV/Vis), Nuclear Magnetic Ressonance (RMN), Molar Conductivity, X-ray Diffraction, Elemental Analisys, Cyclic Voltammetry (CV) and Differential Pulse Voltammetry (DPV). Catalytic studies were realized on cyclic hexene hidrogenation reaction using complexes with general formula cis-[RuCl2(dppb)(N-N)], for which the results have shown to be dependent of the utilized solvent in the process. In order to support data for a possible suggestion of and catalytic mechanism of the reaction involved in the process complexes containing pseudohalides were also studied in the same conditions. The fact that these complexes did not present catalytic activity is coherent with the inert properties of the pseudohalide complexes, with respect their dissociation from the Ru(II) center, considering their good π receptor properties, able to form strong bond with metallic centers, and also shown that during the catalytic cyclic the bidentate ligands (dppb and N-N) do not have their binding with the metal broken, which could allow the formation of a possible coordination center for the metal, able do bind the substrate, conducting to a catalytic process, which was not observed in these cases. The results obtained in the studies realized with the complexes cis-[RuCl2(dppb)(N-N)] allowed us to suggest that the substrat convertion follow two different pathways, depending of the used solvent in the process to be protonic and coordinating, but labile (alchools) or non coordinating (dichloromethane or acetone). Strong coordinating solvents, such as DMSO and CH3CN (S) did not present catalytic results, suggesting that the dissociation of the chloride from the complexes produce non catalytic species, such as cis-[RuCl(S)(dppb)(N-N)]Cl. INFLUÊNCIA DO HALETO/PSEUDOHALETO NA CATÁLISE DE HIDROGENAÇÃO POR COMPLEXOS DO TIPO CIS-[RU(A)2(DPPB)(N-N)]. Complexos de rutênio, com fórmula geral cis-[Ru(A)2(dppb)(N-N)], (A = pseudohaleto, CN-, N3 - e SCN-) foram obtidos a partir dos respectivos precursores cis- [RuCl2(dppb)(N-N)] {N-N= 2,2’- bipiridina (bipy), 4,4’-dimetil-2,2’-bipiridina (Mebipy) e 4,4’-dimetoxi-2,2’-bipiridina (MeObipy)} e dppb = 1,4-bis(difenilfosfina)butano e caracterizados por técnicas analíticas e espectroscópicas, tais como Espectroscopia de Absorção na Região do Infravermelho (IV) e Ultravioleta-Visível (UV/Vis), Ressonância Magnética Nuclear (RMN), Condutividade Molar, Difração de Raios X, Análise Elementar, Voltametria Cíclica (VC) e Voltametria de Pulso Diferencial (VPD). Estudos catalíticos foram realizados frente à reação de hidrogenação do cicloexeno, utilizando os complexos de fórmula cis-[RuCl2(dppb)(N-N)], cujos resultados mostraram-se dependentes do solvente utilizado no processo. Para subsidiar informações para uma possível sugestão do ciclo mecanístico envolvido no processo catalítico os complexos com pseudo-haletos foram também testados nas mesmas condições. O fato destes compostos não terem apresentado atividades catalíticas são coerentes com a inércia dos pseudo-haletos, quanto à dissociação dos mesmos do Ru(II), visto serem estes bons π receptores, capazes de formarem ligações fortes com o centro metálico, como também mostraram que durante o ciclo catalítico os ligantes bidentados (dppb e N-N) não tem suas ligações quebradas, o que permitiria a criação de um possível centro de coordenação do metal, capaz de ligar-se ao substrato, conduzindo assim a um processo catalítico, o que não foi observado nestes casos. Os resultados dos estudos catalíticos realizados com os complexos cis-[RuCl2(dppb)(N-N)] permitiram sugerir que a conversão do substrato segue dois caminhos distintos, dependendo do solvente utilizado no processo ser protônico e coordenante, porém lábil (álcoois), ou não coordenante (diclorometano ou acetona). Solventes fortes coordenantes, como o DMSO e CH3CN (S) não apresentaram resultados catalíticos, indicando que a saída do cloro nos complexos produz compostos não cataliticamente ativos, tais como os cis-[RuCl(S)(dppb)(NN)] Cl.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) In this work were synthesized and characterized complexes of general formule [Pt(P)2Cl2] and [Pt(P)2(CQ)Cl]PF6 (where (P)2= triphenylphosphine (PPh3), 1,3-bis (diphenylphosphino ) propane (dppp), 1,4-bis (diphenylphosphino) butane (dppb), 1,1 '-bis (diphenylphosphino) ferrocene (dppf) and CQ = Chloroquine). The characterization of the complexes was performed by means of elemental analysis, conductivity, absorption spectroscopy in the infrared and UV-Visible regions (IR and UV-Vis), NMR 1H, 13C{1H}, 15N{1H}, 31P{1H}, 195Pt{1H}, cyclic voltammetry and differential pulse, and mass spectrometry (in the case of chloroquine complexes). Also, the interaction of the chloroquine complexes with DNA was evaluated for calculate to the magnitude of the interaction with this important macromolecule, obtaining that the complexes showed interaction constants similar and higher than those presented by CQ and CQDP, and decrease the relative viscosity of DNA. We also evaluated the cytotoxic activity of the chloroquine complexes in the cell lines MCF-7 and MDA-MB-231 (human breast tumor cell lines), DU-145 (the human prostate tumor cell line), A549 (the human lung adenocarcinoma epithelial cell line), V79-4 (the Chinese hamster lung fibroblast cell line), and the L929 (nontumor cell line from mice), showed promissory activity, mainly of the complexes 5 and 8. Neste trabalho, realizou-se as síntese e caracterizações dos complexos de formula geral [Pt(P-P)Cl2] e [Pt(P-P)(CQ)Cl]PF6 (onde P-P= trifenilfosfina (PPh3), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (dppp), 1,4- bis(difenilfosfino)butano (dppb), 1,1´-bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf), e CQ=Cloroquina). As caracterizações foram realizadas por meio de analise elementar, condutividade, espectroscopia de absorção na região do infravermelho (IV), de RMN 1H, 13C{1H}, 15N{1H}, 31P{1H}, 195Pt{1H}, espectroscopia de absorção na região do UV-Visível, voltametria cíclica e pulso diferencial, e espectrometria de massas (no caso dos complexos com CQ). Também foi avaliada a interação dos complexos sintetizados com o ADN, com a finalidade de estimar a magnitude da interação dos complexos sintetizados com esta importante macromolécula, obtendo se que os complexos sintetizados apresentam constantes de interação similares e superiores as apresentadas pela CQ e CQDF, e diminuem viscosidade relativa do DNA. Também foi avaliada a atividade citotóxica dos complexos com CQ nas linhagens celulares tumorais MCF-7 e MDA-MB-231 (tumor de mama humano), DU-145 (tumor de próstata humano), A549 (adenocarcinoma de pulmão humano) e não tumorais V79-4 (fibroblasto de pulmão de hamster chinese) e L929 (células não tumorais de camundongo), os quais apresentarem atividade promissória, principalmente os complexos 5 e 8.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) The synthesis, spectroscopic characterization, crystal structures and electrochemistry of π-arene piano-stool ruthenium (II) complexes with pyridine or derivatives as nitrogen donor ligands are described. A series of six organometallic compounds of formulae [RuCl(η6-p-cymene)(N∩N)]PF6 [N∩N=1,10’-phenantroline (phen), 4,7’-diphenil-1,10’-phenantroline (phphen), 2,2’-bipyridine (bipy), 5,5’-dimethyl-2,2’-bipyridine (mebipy), 4,4’-dimethoxi-2,2’-bipyridine (meobipy) and 4,4’-di-t-buthyl-2,2’-bipyridine (butbipy)]were synthesized and fully characterized. The solid state structures of the six complexes were determined by X-ray crystallography and their characterization was completed by FT-IR spectroscopy, molar conductivity and NMR studies (1H and 13C). Electrochemical experiments were performed by cyclic voltammetry to estimate the redox potential of the Ru(II)/Ru(III) couple and this potential does not vary significantly between the complexes. Additionally, spectroscopic titration with DNAct were done, to estimate interaction constants between the metal complex and this macromolecule. The values of the constants indicate a reversible interaction with DNA, which is in concordance with the literature. A síntese, caracterização espectroscópica, as estruturas cristalinas e electroquímica de complexos “piano stool” π-arenos de rutênio (II) com bipiridina ou seus derivados como ligantes doadores são descritos. Uma série de seis compostos organometálicos de fórmula [RuCl(η6-p-cymeno)(N∩N)]PF6 [N∩N = 1,10 '-fenantrolina (fen), 4,7'-difenil-1,10'-fenantrolina (fenilfen), 2,2'-bipiridina (bipy), 5,5'-dimetil-2,2'-bipiridina (mebipy), 4,4'-dimetoxi-2,2'-bipiridina (meobipy) e 4,4'-di-t-butil-2,2'-bipiridina (butbipy)] foram sintetizados e caracterizados. As estruturas no estado sólido de seis complexos foram determinadas por cristalografia de raios X e a sua caracterização foi completada por espectroscopia de absorção na região do IV, condutividade molar e espectroscopia de RMN (1H e 13 C). Experimentos electroquímicos foram realizados por voltametria cíclica para estimar o potencial redox do par Ru(II)/Ru(III), o qual não varia significativamente entre os complexos. Adicionalmente, foram feitas titulações espectroscópicas dos complexos com o DNA, para estimar constantes de interação entre os complexos metálicos e esta macromolécula, encontrando-se constantes de interação com valores que estão no intervalo para complexos metálicos já reportados na literatura com interações reversíveis.

Universidade Federal de Sao Carlos In this work were performed the reaction of the 5, 10, 15, 20- (tetrapyridil)porphyrin (TPyP) with the cations: Mn(III), Zn(II), Fe(III) and Ga(III) promoting the insertion of these metals in the porphyrin ring center. The reaction of these porphyrins (both, in free base form and in metallated form) were carried out with the complex mer-[RuCl3(dppb)(H2O)], resulting in the supramolecular species, {TPyP[RuCl3(dppb)]4} and {M-TPyP(H2O)2[RuCl3(dppb)]4}+ (M= Mn, Zn, Fe and Ga). The products were characterized by absorption spectroscopy in the UV-Vis and IR regions, elemental analysis (C, H, N), EPR, cyclic and differential pulse voltammetry, conductivity and magnetic susceptibility. In order to investigate the formation of films on the surface of a glassy carbon electrode the electropolymerization of the polymetallated porphyrins was performed, aiming to produce an electronically modified electrode. The carbon paste was also modified, using the same supramolecules. The modified glassy carbon electrodes were used as electrochemical sensors for determination and quantification of acetaminophen and dopamine substrates, which showed better results, when compared with unmodified glassy carbon electrode. The results obtained presents low DL and QL values. All modified electrodes were effective in quantifying the substrates, using real samples, with a relative standard deviation of less than 1.0%, showing good sensibility and reproducibility. The modified carbon paste electrodes (MCPEs) were used as electrochemical sensors for determination and quantification of real samples of paracetamol and sildenafil citrate (Viagra ®), showing good sensibility and reproducibility. The results obtained with MCPEs showed better results than with unmodified electrode. The relative standard derivation was less than 2.5%. In order to compare with the electrochemical method, a CLAE method was developed. The accuracy of the results obtained using both modified glassy carbon and carbon paste electrodes, were confirmed. Neste trabalho foi realizada a reação da 5,10,15,20-(tetrapiridil)porfirina (TPyP) com os íons: Mn (III), Zn(II), Fe(III) e Ga(III), promovendo a inserção destes metais no centro do anel porfirínico. Em seguida foi realizada a reação destas porfirinas (tanto na forma de base livre, como na forma metalada) com o complexo mer- [RuCl3(dppb)(H2O)], formando assim as espécies supramoleculares {TPyP[RuCl3(dppb)]4} e {M-TPyP(H2O)2[RuCl3(dppb)]4}n (M=Mn (III), Zn (II), Fe (III) e Ga (III), n=1 ou zero). Os produtos obtidos foram caracterizados por espectroscopia de absorção na região do UV/Vis e do infravermelho, microanálise (C,H,N), EPR, voltametria cíclica e voltametria de pulso diferencial, condutividade molar e susceptibilidade magnética. Com as porfirinas polimetaladas foram realizados alguns estudos no sentido de investigação da formação de filmes sobre a superfície de um eletrodo de carbono vítreo, formando assim um eletrodo eletroquimicamente modificado com a eletropolimerização do complexo mer-[RuCl3(dppb)H2O] na superfície do mesmo, e foi realizada também a modificação do eletrodo de pasta de carbono com estas supramoléculas. Os eletrodos de carbono vítreo modificados foram utilizados como sensores eletroquímicos na determinação e na quantificação de paracetamol e de dopamina, onde apresentaram melhores resultados do que o eletrodo de carbono vítreo sem a modificação. Foram obtidos resultados com baixos valores de LD e LQ. Todos os eletrodos modificados se mostraram eficientes na quantificação dos fármacos em amostras reais, com um desvio padrão relativo inferior a 1,0%, apresentando uma boa sensibilidade e reprodutibilidade. Os eletrodos de pasta de carbono modificado (EPCMs) foram utilizados como sensores eletroquímicos para determinação e quantificação do paracetamol e do citrato de sildenafil (Viagra®). Os EPCMs apresentaram uma melhora surpreendente nos resultados quando comparados com o resultado do EPC. Neste caso os eletrodos também foram utilizados na quantificação em amostras reais e apresentaram uma boa sensibilidade e reprodutibilidade, apresentando um desvio padrão relativo inferior a 2,5 %. Por mérito de comparação foi utilizada a técnica CLAE, onde ficou confirmada a veracidade dos resultados obtidos utilizando os eletrodos modificados, tanto o de carbono vítreo, quanto o de pasta de carbono.

Financiadora de Estudos e Projetos Leishmaniasis, Chagas disease and malaria are neglected parasitic diseases responsible for high mortality in tropical low-income countries. Due to the lack of vaccines and of safe, effective and affordable treatments, there is an urgent need to reinforce the existing therapeutic arsenal against these diseases. Many potential drugs have been investigated for these diseases, including ruthenium complexes. Ruthenium complexes are very appreciated in medicinal chemistry due to the tendency to be selective to bind biomolecules, which partly accounts for the low toxicity. Thus, in this work were synthesized and characterized ruthenium complexes with ligands that have antiparasitic activity recognized as lapachol and chloroquine diphosphate, bioactive ligands such as nitric oxide and amino acids. The compounds were characterized by elemental analysis techniques, absorption spectroscopy ultraviolet visible, infrared, nuclear magnetic resonance 31P {1H}, 13C, 1H and COSY, paramagnetic resonance spectroscopy and X-ray diffraction.The complexes showed promising results against diseases evaluated (malaria, leishmaniasis, Chagas disease and tuberculosis) showing that coordination leads to the synthesis of complexes most active against the parasites and less toxicity in healthy cells. As doenças tropicais negligenciadas causam um impacto devastador sobre, principalmente, a população mais carente do globo, sobre tudo na Àfrica onde a maior parte da população vive em condições de extrema pobreza. Muitos trabalhos científicos engajados na busca de novos fármacos para estas doenças vêem sendo apresentados, porém estes conhecimentos não conseguem se reverter em novas ferramentas terapêuticas. Diante de tais considerações a busca por novas terapias que sejam eficientes contra as doenças negligenciadas é de grande importância. Neste trabalho foram sintetizados e caracterizados complexos de rutênio com ligantes que apresentam atividade antiparasitária reconhecida como lapachol e cloroquina difosfato, além de ligantes bioativos como óxido nítrico e aminoácidos. Os complexos foram caracterizados pelas técnicas de análise elementar, espectroscopia de absorção na região do ultravioleta visível, infravermelho, ressonância magnética nuclear de 31P{1H}, 13C, 1H e COSY, espectroscopia de ressonância paramagnética e difração de raios X (quando obtido monocristal dos respectivos complexos). Os complexos obtidos apresentaram resultados promissores frente às doenças avaliadas (malária, leishmaniose, doença de Chagas e tuberculose) mostrando que a coordenação levou à obtenção de complexos mais ativos frente aos parasitos e menos tóxicos frente às células normais.

Universidade Federal de Sao Carlos In this work were synthesized ruthenium complexes using pyrazinamide (PZA), a first-line drug in the treatment of tuberculosis, as well as isonicotinamide (ins) and isonicotinic acid (INA), isoniazid derivatives, as ligand. The reason why some drugs are been used as ligand is to enhance their activit or minimize the side effects. These mer-[RuCl3(dppb)(L)] (L = INA, PZA and ins) complexes was characterized by cyclic voltammetry, FTIR, UV-Vis, elemental analysis and conductivity. Electrochemical studies showed the presence of Ru (III) and other species, both binuclear and mononuclear that are generate in solution by a specific potential application, as described in the literature for mer-[RuCl3(dppb)(H2O)]. The assignment of the main absorption bands in FTIR spectra showed the appearance of metal-ligand bonds. The UV-Vis spectra showed three bands related to ligand charge transfer to the metal (LMCT), and the neutrality of these complexes was confirmed by conductivity. The series of complexes [RuCl(ins)(dppb)(N-N)]PF6 was characterized by NMR, cyclic and differential pulse voltammetry, FTIR, UV-Vis, X ray diffraction, elemental analysis and conductivity. The presence of two doublets in the NMR spectra showed that the phosphorus atoms are not equivalent. When the chloride ligand is exchanged by a N-heterocyclic ligand the redox potential was increased if compared with the precursor complex potential, due to the nature of the π-receptor ligand ins. The crystal structures of complexes [RuCl(ins)(dppb)(bipy)]PF6 and [RuCl(ins)(dppb)(phen)]PF6 were determined by X ray and were suggested that the ins ligand is in trans position to the phosphorus atom of dppb. The conductivity indicated the presence of an anion PF6, stabilizing the complexes. Anti-M. tuberculosis and cytotoxicity studies were performed for these complexes [RuCl(ins)(dppb)(N-N)]PF6 and mer-[RuCl3(dppb)(L)] and their respective free ligands. Neste trabalho foram sintetizados complexos de rutênio utilizando como ligante a pirazinamida (PZA), fármaco de primeira linha no tratamento da tuberculose, e os derivados da isoniazida (INH): isonicotinamida (ins) e ácido isonicotínio (INA). A ideia de utilizar um medicamento como ligante se dá na tentativa de potencializar a ação deste fármaco, ou de fazer com que o mesmo tenha seus efeitos colaterais minimizados. Os complexos da série mer-[RuCl3(dppb)(L)] (L = INA, PZA e ins) foram caracterizados por voltametria cíclica, IV, UV-vis, análise elementar e condutância molar. Estudos eletroquímicos mostraram que complexos de Ru(III) tanto binuclear, quanto mononuclear, são gerados na solução a partir da aplicação de um potencial específico, como descrito na literatura para complexos muito similares. A atribuição das principais bandas de absorção no IV comprovou a ligação do ligante ao centro metálico. Os espectros de UV-vis apresentaram três bandas referentes à transferência de carga do ligante para o metal, e a neutralidade desses complexos foi comprovada pela condutividade. Os complexos da série [RuCl(ins)(dppb)(N-N)]PF6 foram caracterizados por RMN, Voltametria cíclica e de Pulso diferencial, IV, UV-vis, difração de raio X, análise elementar e condutância molar. A presença de dois dubletos no espectro de RMN mostrou que os fósforos não são equivalentes. Com a troca de um cloreto por um ligante N-heterocíclico houve um aumento no potencial redox desses complexos em comparação aos seus precursores, devido o caráter π-receptor do ligante entrante. As estruturas cristalográficas dos complexos [RuCl(ins)(dppb)(bipy)]PF6 e [RuCl(ins)(dppb)(fen)]PF6 comprovaram a entrada do ligante ins na posição trans ao átomo de fósforo da bifosfina. A condutividade desta série de complexos indicou a presença de uma contra-íon, PF6, para neutralizar a carga do complexo. Foram determinadas as atividades anti-M. tuberculosis e a citotoxidade dos complexos das séries [RuCl(ins)(dppb)(N-N)]PF6 e mer-[RuCl3(dppb)(L)] e de seus ligantes, sendo que estes não apresentaram uma boa atividade.

Universidade Federal de Sao Carlos The present work describes the syntheses and characterization of complexes of general formula [Ru(AA)(P-P)(N-N)]PF6 where AA = aminoacids (Gly, Ala, Val, Met, Tyr, Trp, Leu, Arg, Ser, Lys, His); P-P = 1,4- bis(diphenylphosphino)butane and 1,3-bis(diphenylphosphino)propane; N-N= 1,10- phenanthroline, 4,4 -dimethyl-2,2 -bipyridine, 5,5 -dimethyl-2,2 -bipyridine e 4,4 - methoxy-2-2'-bipy. The complexes were evaluated against cell lines MDA-MB-231, MCF-7 (breast tumor cells), DU-145 (prostate tumor cells) and in FGH and V79 (fibroblasts, normal cells), HeLa (colon tumor cells), as well as antimicrobial tests (tuberculosis) and antiparasite (malaria (CW-2 chloroquine resistant) and Chagas disease (Y-form) ). By analytical techniques such as elemental analysis, UV-vis and infrared spectroscopies and nuclear magnetic resonance (31P{1H}, 13C{1H} and 1H), it was possible to confirm the proposed structures for the synthesized compounds. By the 31P{1H}, 13C and 1H NMR spectra, it was suggested the presence of isomers, these data combined with the X-ray structure analysis of the [Ru(LLeu)( dppb)(bipy)]PF6, allowed us to conclude that those isomers are diastereoisomers. The cyclic voltammograms of all the complexes are similar with the first anodic wave around 1.1 V being attributed to the oxidation RuII→RuIII, and the second anodic wave, in 1.2 V, is attributed to the oxidation of the COO- group of the aminoacid ligands. In the IR spectra of the complexes, characteristic stretching bands of the group NH2 and COO- were observed, which are found shifted to higher frequencies when compared to the free aminoacid. The complexes here studied presented promising results against diseases evaluated. The values of the IC50 for some of the compounds showed 31,5-fold lower than the cisplatin. The antimycobacterial tests were satisfactory, since the complexes showed lower MIC values than some drugs actually used in the tuberculosis treatment. Considering the antiparasitic tests, low IC50 values were also observed. Neste trabalho obtiveram-se complexos de fórmula geral [Ru(AA)(PP)( N-N)]PF6 onde AA = aminoácidos (Gly, Ala, Val, Met, Tyr, Trp, Leu, Arg, Ser, Lys, His); P-P = 1,4-bis(difenilfosfina)butano e 1,3-bis(difenilfosfina)propano; N-N= 1,10- fenantrolina, 4,4 -dimetil-2,2 -bipiridina, 5,5 -dimetil-2,2 -bipiridina e 4,4 -metoxi-2-2'- bipy, os quais foram avaliados frente as linhagens de células do tipo MDA-MB-231, MCF-7 (células tumorais de mama), DU-145 (células tumorais de próstata), HeLa (células tumorais de câncer de colo de útero) e em FGH e V79 ((linhagem celular não tumoral, fibroblastos), além de testes para avaliação antimicrobacteriana (tuberculose) e antiparasitária (malária (CW-2 resistente a cloroquina) e doença de Chagas (Cepas-Y) ). Através das técnicas de análise elementar, espectroscopia de absorção na região do ultravioleta visível e infravermelho e ressonância magnética nuclear de 31P{1H}, 13C{1H}, 1H foi possível confirmar as estruturas propostas para os compostos sintetizados. Através dos espectros de RMN de 31P{1H}, 13C{1H}, 1H sugeriu-se a presença de isômeros, estes dados, junto à determinação da estrutura de raios X do [Ru(Leu)(dppb)(bipy)]PF6 permitiram concluir que esses isômeros são diastereoisômeros. Nos voltamogramas cíclicos dos complexos, a primeira onda anódica, em torno de 1,1 V é atribuída ao RuII→RuIII, e a segunda onda anódica, em 1,2 V, é atribuída à oxidação do grupo COO- do aminoácido. No espectro de IV dos complexos, existem estiramentos das bandas do grupo NH2 e do COO-, característicos dos aminoácidos. Esses estiramentos deslocaram-se para frequências mais altas quando comparados com os mesmos estiramentos dos ligantes livres. Os complexos aqui estudados apresentaram resultados promissores frente às doenças avaliadas. Os valores de IC50 para alguns dos compostos obtidos foram 31,5 vezes menores que do cisplatina. Os testes de atividade antimicobactericida foram satisfatórios, pois os complexos apresentaram valores de MIC mais baixos que alguns fármacos usados atualmente no tratamento da tuberculose. Quanto aos testes antiparasitários baixos valores IC50 foram observados.

Aiming to contribute to the technological development of our country and meet the domestic demand for photochemical reactors, we have considered the possibility of developing a national product. The development of this project required the acquisition of knowledge to master the technology employed in the construction and application of photochemical reactors. This process was followed by refinement and implementation of the innovations that would make them more competitive and versatile to meet the demands of today s market. In the elaboration of the reactor, appropriate tools and the latest computing resources, comprising all stages of the project, namely structural design, loaded electronic and firmware were employed. Then it was possible to construct a virtual prototype with all the benefits of a real product, which enabled the construction of a physical one. As a result, the user could benefit from the combination of nice design and functional structure together with smart and efficient electronics and simple, intuitive interface. Results have proved not only the equivalence, but also the increase in the luminous efficiency through the substitution of the traditional radiation source of the fluorescent light by the LED light source (Light Emitting Diodes). So, through the implementation of the LED technology to this equipment, important and fundamental innovations were made, as follows. Clean, mercury-free and recyclable technology. Greater efficiency in turning electrical energy into luminous energy, leading to reduced electricity consumption and low heat generation. Greater durability of LED light sources, up to 1000 times higher when compared to fluorescent bulbs. Implementation of microcontroller systems, promoting control of luminous intensity, time-programmed excitation, temperature checking, graphical interface etc. The completion of this project resulted in the construction of a photochemical reactor which will bring a number of technological innovations to our country. Com a finalidade de contribuir para o desenvolvimento tecnológico de nosso país e suprir a demanda interna de reatores fotoquímicos, vislumbramos a possibilidade de desenvolver um produto nacional. A premissa para desenvolvimento deste projeto teve como base adquirir conhecimento necessário para dominar a tecnologia empregada na construção e aplicação de reatores fotoquímicos, aperfeiçoar e implementar inovações que o tornem mais versátil e competitivo para atender as demandas atuais do mercado. Na elaboração do reator foram aplicadas ferramentas apropriadas e recursos computacionais de última geração, que contemplaram todas as etapas de desenvolvimento do projeto: design estrutural, eletrônica embarcada e firmware. Assim, foi possível construir com precisão um protótipo virtual com todas as prerrogativas de um produto real, viabilizando a construção de um protótipo físico. Dessa forma, conseguimos unir um design agradável a uma estrutura funcional que atendesse as necessidades do projeto e uma eletrônica inteligente e eficiente a uma interface simples e intuitiva para o usuário do equipamento. Com a obtenção de resultados que comprovam não só a equivalência, mas também o aumento na eficiência luminosa através da substituição da fonte de radiação luminosa tradicional das lâmpadas fluorescentes pelas fontes compostas por LEDs (Diodos Emissores de Luz), conseguimos implementar e viabilizar uma importante e fundamental inovação a este equipamento com todas as vantagens proporcionadas pela tecnologia dos LEDs, tais como: Tecnologia limpa livre de mercúrio e reciclável. Maior eficiência na conversão de energia elétrica em energia luminosa, consequentemente um menor consumo de eletricidade e menor geração de calor. Maior durabilidade da fonte de luz LEDs, até 1000 vezes maior quando comparadas as lâmpadas fluorescentes. Implementação de sistemas microcontrolados, promovendo controle de intensidade luminosa, tempo de excitação programado, verificação de temperatura, interface gráfica etc. Finalizamos este trabalho com a construção de um reator fotoquímico nacional que traz consigo várias inovações tecnológicas.

Financiadora de Estudos e Projetos Three new Ru(II) complexes where were synthesized and characterized. The formulas were [RuCl(dmpm)2NO], [Ru(dmpm)2(dppb)] and [Ru(pic)2(dppb)], where dmpm = 4,6-dimethyl-2-mercaptopyrimidine, dppb = 1,4- bis(diphenylphosphine)butane e pic = picolinate ion. The characterization data are in agreement with the proposed formulation and also crystals were obtained and solved by X-ray diffraction. The resolution of the crystal structures confirmed the proposed structures, and demonstrated that they present distorted octahedral configuration. For [RuCl(dmpm)2NO], 1H RMN showed two singlets, at 7,3 and 6,7 ppm assigned to the hydrogen of the aromatic ring, and two singlets at 2,5 and 2,3 ppm assigned to aliphatic hydrogen. This differences could be explained by evaluating how the intermolecular hydrogen bonds are affecting the aliphatic hydrogen atoms present in the molecule and in the nearest neiborhood this differences could be explained evaluating the hydrogen bonds between neighbouring molecules. The infrared spectrum showed very intense band in 1857 cm-1 assigned to NO+ group. The cyclic voltammogram of this compound showed processes assigned to the nytrosil group, and electrolysis was performed to promote the NO release from the compound, which was confirmed by the disappearance of the NO+ band in the infrared spectrum of the complex. The complexes [Ru(dmpm)2(dppb)] and [Ru(pic)2(dppb)] showed singlets in 31P{1H} RMN at 47,5 and 46,2 ppm, respectively, and the cyclic voltammetry showed one process attributed to Ru III/ Ru II. The citotoxicity was evaluated for these three complexes (cells HeLa, MDA-MB231, V79 and U251 cells), obtaining promising values for [Ru(pic)2(dppb)] and [RuCl(dmpm)2NO] when compared with cisplatin (reference drug). Although, for [Ru(dmpm)2(dppb)], the value of IC50 wasn t as good as was found for the previous ones. Foram sintetizados e caracterizados três novos complexos de Ru(II), com formulas [RuCl(dmpm)2NO], [Ru(dmpm)2(dppb)] e [Ru(pic)2(dppb)]., onde dmpm= 4,6-dimetil-2-mercaptopirimidina, dppb= 1,4-bis(difenilfosfina)butano e pic= íon picolinato. Os dados da caracterização desses compostos são condizentes com as formulações propostas e adicionalmente, foram obtidos cristais dos três complexos e suas estruturas cristalinas foram determinadas por difração de raios X e demonstraram que se tratam de estruturas octáedricas distorcidas. Para o complexo [RuCl(dmpm)2NO] o seu espectro de RMN 1H mostrou dois singletos em 7,3 e 6,7 ppm atribuidos ao hidrigênio do anel aromático e dois singletos em 2,5 e 2,3 ppm atribuidos ao hidrogênio alifático. Essas diferenças nos singletos em campos mais altos podem ser explicadas avaliando-se as ligações de hidrogênio na estrutura cristalina do composto, que ocorre entre moléculas vizinhas, o que justifica os diferentes sinais observados no RMN de 1H. O espectro de absorção na região do IV do composto mostrou a presença do grupo NO+, com absorção em 1857 cm-1. O voltamograma cíclico deste composto mostrou os processos característicos dos nitrosilos complexos e uma eletrólise do mesmo foi feita para mostrar a liberação do NO, que foi comprovada pelo desaparecimento do pico do NO+, característico no espectro de absorção na região do IV. Os complexos [Ru(dmpm)2(dppb)] e [Ru(pic)2(dppb)] mostraram singletos no RMN 31P{1H} em 47,5 e 46,2 ppm, respectivamente, e os voltamogramas cíclicos mostraram processos quasi-reversíveis, atribuídos a Ru III/Ru II. Foram avaliadas as citotoxicidades dos três compostos (células HeLa, MDA-MB231,V79 e U251), obtendo-se valores promissores para [Ru(pic)2(dppb)] e [RuCl(dmpm)2NO], quando comparados com o cisplatina (o fármaco de referência). Contudo, para o [Ru(dmpm)2(dppb)] não foi obtido um valor de IC50 promissor.

Universidade Federal de Sao Carlos In this thesis it were studied substitution reactions in ruthenium complexes of the type cis-[RuCl2(P-P)(N-N)] and cis-[RuCl2(dppb)(N-O)] (P-P = dppm, dppe, dppp and dppb; N-N = bipy, Me-bipy, MeO-bipy, Cl-bipy and fen; N-O = 2-acpy, 2-bzpy and 2- dpk). For all complexes, in a period of 24 hours, there was only the substitution of a chloride (Cl-) coordinated to the metal. The ligands used in substitution reactions and kinetic studies were: py, 4-pic and coordenant solvents (CH3CN and PhCN). Only the Cl- trans positioned to P of diphosphines was labilized giving rise to the entering ligand, confirming the greater trans effect of phosphine ligands in relation to N-N and N-O. The mechanism attributed to substitution reactions was dissociative because the reactions do not show dependence of ligand entry. DFT calculations showed the effective participation of the Cl atom trans to the P atom of the diphosphines in the formation of the HOMO orbital. This fact shows that the reactivity of Cl atoms is different and they can be replaced selectively. Good linearity was observed for the percentage of participation of d orbitals of ruthenium in the formation of HOMO for the dissociation of Cl- complex indicating that the strength of the Ru-Cl- bond is due to the direct interaction of the orbitals of Cl- and the d orbitals of ruthenium. Exploratory studies using irradiation of light at fixed wavelengths were performed to study possible influence of the effect of the exchange rate of Cl- and also on the isomerization reaction trans/cis-[RuCl2(dppb)(bipy)]. An increase in the rate of exchange reaction was observed in the kinetics of substitution. In the isomerization processes were not observed. The substitution reactions of Cl- in the complexes cis- [RuCl2(dppb)(N-N)] (N-N = bipy and phen) by nitrile ligands (e.g. PhCN and CH3CN), lead to the formation of complexes in which trans ligands L were coordinated by the nitrogen atom of the ligands N-N in the final complex. However, studies of 31P{1H} NMR and cyclic voltammetry confirmed that the reactions take place initially with the replacement of L trans to P atom followed by an isomerization process. This is attributed to the strong competition of π between nitrile and phosphine ligands, and its final position is determined by this effect. Nesta tese de doutorado foram estudadas reações de substituição em complexos de rutênio do tipo cis-[RuCl2(P-P)(N-N)] e cis-[RuCl2(dppb)(N-O)] (P-P = dppm, dppe, dppp e dppb; N-N = bipy, Me-bipy, MeO-bipy, Cl-bipy e fen; N-O = 2-acpy, 2-bzpy e 2-dpk). Para todos os complexos, num período de 24 horas, observou-se apenas a substituição de um cloreto (Cl-) coordenado ao metal. Os ligantes usados nas reações de substituição e nos estudos cinéticos foram: py, 4-pic e solventes coordenantes (CH3CN e PhCN). Apenas o Cl- trans posicionado ao átomo de P das bifosfinas foi labilizado, dando lugar ao ligante de entrada, confirmando o maior efeito trans da fosfina em relação aos ligantes N-N e N-O. O mecanismo atribuído para as reações de substituição foi dissociativo, pois as reações não apresentam dependência do ligante de entrada. Cálculos de DFT mostraram a participação efetiva, apenas do átomo de Cl trans ao átomo de P da bifosfina na formação dos orbitais HOMO. Este fato nos mostra que a reatividade desses átomos de Cl é diferente e os mesmos podem ser substituídos de maneira seletiva. Boa linearidade foi observada em relação à porcentagem de participação dos orbitais d do rutênio na formação de HOMO em relação às constantes de dissociação de Cl- nos complexos, indicando que a força da ligação Ru-Cl- é devido à interação direta dos orbitais de Cle os orbitais d do rutênio. Estudos exploratórios, utilizando irradiação de luz em comprimentos de onda fixados, foram realizados a fim de se observar o efeito da mesma na velocidade de troca de Cl- e também na reação de isomerização trans/cis-[RuCl2(dppb)(bipy). Apenas nas cinéticas de substituição foi observado um aumento na velocidade da reação de troca e nas reações de isomerização não observamos nenhum efeito. Nas reações de substituição de Cl- nos complexos cis- [RuCl2(dppb)(N-N)] (N-N = bipy e fen), pelos ligantes nitrila (PhCN e CH3CN), observou-se a formação de complexos onde o ligante L estava coordenado trans ao átomo de nitrogênio dos ligantes N-N no complexo final. Contudo, estudos de RMN 31P{1H} e voltametria cíclica confirmaram que a reação se dá, inicialmente com a substituição de L trans ao átomo de P seguido por uma isomerização. Este efeito foi xvii atribuído à forte competição π entre os ligantes nitrila e fosfínicos, sendo sua posição final decidida por este efeito.

Universidade Federal de Minas Gerais The present work reports the synthesis of dithiocarbazate Schiff s bases, which are versatile ligands with a significant interest due to both property and biological application. The focus of this study was the synthesis of bidentate, tridentate and tetradentate Schiff s bases derived from acetophenone, 2-acetylpyridine, benzylacetylacetone and 2,6-diacetylpyridine with S-benzyl and S-pnitrobenzyldithiocarbazate. Such ligands have been characterized through melting point, vibrational absorption spectroscopy in infrared region, elemental analysis, RMN 1H, gCosy gHSQC and gHMBC and electrochemical studies. The crystallographic structure of the ligand S-benzyl-N-(acetophenone)dithiocarbazate (AcFBz) was given. During the characterization of the ligands S-benzyl- (FACACBz) and S-p-nitrobenzyl-N- (benzyacetone)dithiocarbazate(FACACBzNO2 ) the formation of a cyclic ligand, which keeps the molecular formula of the originally proposed structure, was found. From the ligands derived from benzylacetone (FACACBz and FACACBzNO2), 2-acetylpyridine (AcpyBz and AcpyBzNO2) and 2,6-diacetylpyridine (DAPBz e DAPBzNO2), palladium (II) complexes( [Pd(FACACR)PPh3], [Pd(AcpyR)PPh3]PF6 and [Pd(DAPR)] ) have been synthesized with R= Bz or BzNO2. These compounds have been characterized through several techniques and the structure of the complexes [Pd(FACACBz)(PPh3)] and [Pd(FACACBzNO2)(PPh3)] was given. The electrochemical studies of the complexes [Pd(FACACR)PPh3] and [Pd(AcpyR)PPh3]PF6 (R= Bz ou BzNO2) showed distinct electrochemical behavior. Both complexes [Pd(FACACR)PPh3] and [Pd(AcpyR)PPh3]PF6 contain irreversible potential, while the [Pd(FACACR)PPh3] complexes are oxidized by PdII/PdIII and the [Pd(AcpyR)PPh3]PF6 complexes show reduction potential of PdII/PdI. Furthermore, complexes of ruthenium (II) with ligands derived from both 2-acetylpyridine (AcpyBz, AcpyBzNO2) and acetophenone (AcFBz and AcFBzNO2) with different precursors, such as [RuCl2(PPh3)3] and [RuCl2(dpbp)(PPh3)], have been studied. All ruthenium complexes are neutral, because the ligands are anionic due to the deprotonation of one of the nitrogen from the chain. Thus, the ruthenium compounds with bidentate ligand AcFBz and AcFBzNO2 present a xvii general formula [Ru(L)2(PPh3)2] and [Ru(L)2(dppb)], while the tridentate ligands AcpyBz and AcpyBzNO2 form [RuCl(L)(PPh3)2] and [RuCl(L)(dppb)] complexes. The crystallographic structure of the complex [RuCl(AcpyBz)(dppb)] was given. Ruthenium (II) complexes have also been synthesized through Schiff s bases derived from 2,6- diacetylpyridine DAPBz and DAPBzNO2.These compounds, as well as the respective palladium complexes, showed low solubility restricting the use of some techniques in order to characterize them. Cytotoxicity assays of both compounds and their respective ligands have been carried out on cell lines K562 (leukemia myeloid akut), S180 (Murine ascitic Sarcoma) and MDA-MB231 (breast cancer), except the Pd and Ru compounds containing the DAPBz e DAPBzNO2 ligands, due to their low solubility. Cellular viability assays have been carried out in order to ascertain the cytotoxicity of both complexes and their ligands in vitro. In some cases the complexibility improved the activity whereas it has generated selectivity to the complexes in others. A dissertação relata as sínteses das bases de Schiff de ditiocarbazatos, ligantes versáteis que apresentam considerável interesse devido às suas propriedades e aplicações biológicas. Neste trabalho, investimos na síntese de bases de Schiff bi-, trie tetradentadas derivadas de acetofenona, 2-acetilpiridina, benzoilacetilacetona e 2,6- diacetilpiridina com S-benzil e S-p-nitrobenzilditiocarbazato. Estes ligantes foram caracterizados através de seus pontos de fusão, espectroscopia vibracional de absorção na região do IV, análise elementar, RMN de 1H, gCosy gHSQC e gHMBC e estudos eletroquímicos. A estrutura cristalográfica do ligante S-benzil-N- (acetofenona)ditiocarbazato (AcFBz) foi determinada. Durante as caracterizações dos ligantes S-benzil- (FACACBz) e S-p-nitrobenzil-N-(benzoilacetona)ditiocarbazato (FACACBzNO2) foi observado a formação de um ligante ciclizado que mantem a fórmula molecular da estrutura originalmente proposta. A partir dos ligantes derivados de benzoilacetona (FACACBz e FACACBzNO2), 2-acetilpiridina (AcpyBz e AcpyBzNO2) e 2,6-diacetilpiridina (DAPBz e DAPBzNO2), foram sintetizados complexos de paládio (II) de fórmula geral [Pd(FACACR)PPh3], [Pd(AcpyR)PPh3]PF6 e [Pd(DAPR)] onde R= Bz ou BzNO2. Estes compostos foram caracterizados por diversas técnicas e a estrutura cristalográfica dos complexos [Pd(FACACBz)(PPh3)] e [Pd(FACACBzNO2)(PPh3)] foram determinadas. Os voltamogramas cíclicos dos complexos [Pd(FACACR)PPh3] e [Pd(AcpyR)PPh3]PF6 (onde R= Bz ou BzNO2) apresentam comportamento eletroquímico distintos. Ambos os complexos [Pd(FACACR)PPh3] e [Pd(AcpyR)PPh3]PF6 possuem potenciais irreversíveis, sendo que os complexos [Pd(FACACR)PPh3] sofrem oxidação de PdII/PdIII e os complexos [Pd(AcpyR)PPh3]PF6 apresentam potencial de redução de PdII/PdI. Foram estudados também complexos de rutênio (II) com ligantes derivados da 2-acetilpiridina (AcpyBz, AcpyBzNO2) e ligantes derivados de acetofenona (AcFBz e AcFBzNO2) com diferentes precursores como [RuCl2(PPh3)3] e [RuCl2(dpbp)(PPh3)]. Todos os compostos de rutênio são neutros, pois os ligantes são aniônicos devido a desprotonação de um dos nitrogênio da cadeia. Assim os compostos de rutênio com ligantes bidentados AcFBz e xv AcFBzNO2 apresentam fórmula geral [Ru(L)2(PPh3)2] e [Ru(L)2(dppb)] e os ligantes tridentados AcpyBz e AcpyBzNO2 formam complexos do tipo [RuCl(L)(PPh3)2] e [RuCl(L)(dppb)]. A estrutura cristalográfica do complexo [RuCl(AcpyBz)(dppb)] foi determinada. Foram também sintetisados complexos de rutênio (II) a partir das bases de Schiff derivadas de 2,6-diacetilpiridina DAPBz e DAPBzNO2. Estes compostos, assim como os respectivos complexos de paládio apresentaram baixa solubilidade restringindo a utilização de algumas técnicas para a caracterização dos mesmos. Ensaios de citotoxidade destes compostos e de seus respectivos ligantes foram realizados frente as linhagens celulares K562 (Leucemia mielóide aguda), S180(sarcoma murino acístico) e MDA-MB231 (Câncer de mama), com exceção para os compostos de Pd e Ru contendo os ligantes DAPBz e DAPBzNO2, devido a baixa solubilidade. Ensaios de viabilidade celular foram realizados com o intuito de avaliar a citotoxidade destes complexos e seus ligantes in vitro. Em alguns casos a complexação melhorou a atividade e em outros gerou seletividade aos complexos.

In this thesis complexes of general formula: [Ru(NS)(bipy)(PP)]PF6 (NS = 2-mercaptopyridine, 2-mercaptopyrimidine, 4,6-dimethyl-2- mercaptopyrimidine and PP = dppf, dppp, dppe); [Ru(pic)(bipy)(PP)]PF6 (pic = picolinate; PP = dppf, dppp, dppe and dppm), [RuCl(bCN)(bipy)(PP)]PF6 (bCN = benzonitrile; PP = dppf and dppe), and [RuCl(bCN)(NN)(dppb)]PF6 (NN = bipy, Mebipy and phen), were synthesised from the precursor complexes cis- [RuCl2(NN)(PP)] and characterized by the usual techniques: 1H and 31P{1H} NMR, IR, UV-Vis, molar conductimetry, elemental analysis, cyclic and differential pulse voltammetry and single-crystal X-ray diffraction (except for the compounds [Ru(pic)(bipy)(dppp)]PF6, [Ru(pic)(bipy)(dppm)]PF6 and [RuCl(bCN)(Mebipy)(dppb)]PF6, which suitable single crystal were not obtained). The 31P{1H} NMR spectras of the new compounds showed that the phosphorus atoms were more deshielded than in the correspondent precursor. The E1/2 values of the complexes containing the ligands NS, pic and bCN were higher than those observed in the precursor complexes. The complexes containing the ligand dppf presented two redox process, which were assigned to the redox pairs FeII/FeIII and RuII/RuIII respectively, according to the results of the kinetics experiments monitored by differential pulse voltammetry and 31P{1H} NMR techniques. The molar conductimetry and elemental analysis assays corroborated the proposed formula and the single-crystal X-ray diffraction study of these complexes confirmed their structures. The νCN in the complexes [RuCl(bCN)(NN)(PP)]PF6 were higher (~+8 cm-1) than that observed in the free ligand (2229 cm-1). Also, it was avaluated in vitro antitumor activity of some of the compounds synthesised herein against mammary cancer cell line (MDA-MB-231), murine sarcoma, as well as against M. tuberculosis (H37Rv); some of them presented high activity. Neste trabalho foram sintetizados os complexos de fórmula: [Ru(NS)(bipy)(PP)]PF6 (NS = 2-mercaptopiridina, 2-mercaptopirimidina, 4,6- dimetil-2-mercaptopirimidina e PP = dppf, dppp, dppe); [Ru(pic)(bipy)(PP)]PF6 (PP = dppf, dppp, dppe e dppm), [RuCl(bCN)(bipy)(PP)]PF6 (bCN = benzonitrila; PP = dppf e dppe), e [RuCl(bCN)(NN)(dppb)]PF6 (NN = bipy, Mebipy e phen) a partir dos complexos precursores de fórmula cis- [RuCl2(NN)(PP)], e foram caracterizados pelas técnicas de RMN de 1H e 31P{1H}, IV, UV-Vis, condutância molar, análise elementar, voltametrias cíclica e de pulso diferencial e por difração de raios-X de monocristal (à exceção dos compostos [Ru(pic)(bipy)(dppp)]PF6, [Ru(pic)(bipy)(dppm)]PF6, [RuCl(bCN)(Mebipy)(dppb)]PF6, dos quais não se obteve cristais adequados para estudado por difração de raios-X). Os espectros de RMN de 31P{1H} mostraram que ocorre a desblindagem dos átomos de fósforo causada pela coordenação dos ligantes NS, pic e bCN. Os complexos sintetizados apresentaram valores de E1/2 maiores que seus correspondentes precursores, e aqueles contendo a bifosfina dppf apresentaram dois processos redox, que através de experimentos de cinética realizados por voltametria de pulso diferencial e RMN de 31P{1H} puderam ser atribuídos aos pares FeII/FeIII e RuII/RuIII, respectivamente. As medidas de condutância molar e as de análise elementar corroboraram as fórmulas propostas e o estudo dos cristais resolvidos por difração de raios-X confirmaram as estruturas esperadas. Os valores de νCN nos complexos [RuCl(bCN)(NN)(PP)]PF6 foram maiores (~+8 cm-1) que o observado no ligante bCN livre (2229 cm-1). Alguns dos complexos sintetizados neste trabalho também foram avaliados in vitro como agentes antitumorais contra a linhagem de células de câncer de mama MDA-MB-231, sarcoma murino e também como anti-M. tuberculosis (H37Rv); alguns deles mostraram bons resultados.

Universidade Federal de Sao Carlos In this study, it was performed synthesis and characterization of the complexes of general formula cis-[RuCl2(PPh3)2(N)2], cis-[RuCl2(PPh3)2(N-N)], trans- [RuCl2(dppb)(N)2], cis-[RuCl2(dppb)(N-N)] and cis-[RuCl2(P-P)(N-N)] [PPh3 = triphenylphosphine, dppb = 1,4-bis(diphenylphosphino)butane, (P-P) = bis(diphenylphosphino)methane, 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane and 1,3- bis(diphenylphosphino)propane, N = pyridine (py), 4-picoline (4-pic), 4-tertbutilpyridine (4t-Bupy ), 4-vinylpyridine (4-vpy) and 4-phenylpyridine (4-Phpy), N-N = 2,2'-bipyridine (bipy), 1,10-phenanthroline (phen), 4,4'-dimethyl-2,2'-bipyridine (4- Mebipy), di-2-piridilcetona (dpk) and 4,4'-dimethoxy-2,2'-bipyridine (MeO-bipy)]. The characterizations were performed using elemental analysis, conductivity, Infrared spectrometry (IR), NMR 31P {1H}, cyclic voltammetry and differential pulse voltammetry as well as X-ray diffraction, when suitable crystals were obtained. Kinetic studies of substitution of one chloride ligand from the coordination sphere of the complex by a monodentate L ligand (pyridine (py) or 4-picoline (4-pic)) were performed for the complex series of cis-[RuCl2(P-P)(N-N)] in terms of pseudo-first order conditions. The catalytic studies of some of the complex obtained in this work in hydrogenation reactions of cyclohexene were carried out. For the catalytic reactions were used a stainless steel reactor purging with H2 pressure, temperature and agitation were controlled and the analysis of results were performed in a gas chromatograph with detector flame ionization detector (GC-FID) with a capillary column DB5. The catalytic reactions performed with the complex series of [RuCl2(PPh3)2(N)2] showed a high conversion of reactant (cyclohexene - CXE) to product (cyclohexane - CXA) and a high value of TOF (turnover frequency) above 1000 h-1, during 24 hours of reaction. For complex series of [RuCl2(dppb)(N)2] the values of conversion (%) and TOF (h-1) were not as high, but still significant. For the other tested complexes, the values were low and the conversions were not significant. Neste trabalho, realizaram-se as sínteses e caracterizações dos complexos de fórmula geral cis-[RuCl2(PPh3)2(N)2], cis- [RuCl2(PPh3)2(N-N)], trans-[RuCl2(dppb)(N)2], cis-[RuCl2(dppb)(N-N)], cis-[RuCl2(PP)( N-N)] [PPh3 = trifenilfosfina, dppb = 1,4-bis(difenilfosfina)butano, (P-P) = bis(difenilfosfina)metano, 1,2-bis(difenilfosfina)etano e 1,3-bis(difenilfosfina)propano; N = piridina (py), 4-picolina (4-pic), 4-terc-butilpiridina (4t-Bupy), 4-vinilpiridina (4-Vpy) e 4-fenilpiridina (4-Phpy); N-N = 2,2 -bipiridina (bipy), 1,10-fenantrolina (fen), 4,4 - dimetil-2,2 -bipiridina (4-Mebipy), di-2-piridilcetona (dpk) e 4,4 -dimetoxi-2,2 -bipiridina (MeO-bipy)]. As caracterizações foram realizadas por meio de análise elementar, condutividade, espectroscopia de absorção na região do infravermelho (IV), RMN de 31P{1H}, voltametria cíclica e voltametria de pulso diferencial e difração de raios X, quando se obteve cristais. Os estudos cinéticos de substituição de um ligante cloreto da esfera de coordenação do complexo por um ligante L monodentado (piridina (py) ou 4-picolina (4-pic)) foram realizados para os complexos da série cis-[RuCl2(P-P)(NN)] em condições de pseudo primeira ordem. Os estudos catalíticos de alguns dos complexos obtidos durante este trabalho em reações de hidrogenação do cicloexeno foram realizados. Para as reações catalíticas foi utilizado um reator de aço inox com pressão de H2, temperatura e agitação controladas e as análises dos resultados foram realizadas em um cromatógrafo a gás com detector de ionização por chama (GC-FID) com coluna capilar DB5. As reações catalíticas realizadas com os complexos da série [RuCl2(PPh3)2(N)2] apresentaram uma alta conversão de reagente (cicloexeno - CXE) em produto (cicloexano - CXA) e um alto valor de TOF (turnover frequency) acima de 1000 h-1, em 24 horas de reação. Para os complexos da série [RuCl2(dppb)(N)2] os valores de conversão (%) e TOF (h-1) não foram tão altos, mas ainda são significativos. Para os demais complexos testados, os valores encontrados foram baixos e as conversões não foram significativas.

Fundação de Amparo a Pesquisa e ao Desenvolvimento Científico e Tecnológico do Maranhão The synthesis of transition metal compounds mainly with ruthenium, has been increasing along the time, since compounds of this kind have many applications in the biological fields, among them, as anticancer agent. In this work were synthesized and characterized ruthenium compounds with amino acids of the general formula [Ru(AA)(dppb)(bipy)]PF6, AA = amino acid, dppb = 1,4-bis(diphenylphosphino)butane and bipy = 2, 2`-bipyridine, using as precursor the cis-[RuCl2(dppb)(bipy)]. Standard techniques were used for characterization of the complexes, among them: 31P{1H} NMR and 13C, IR, UVVis, Cyclic Voltammetry, Differential Pulse Voltammetry and X-Ray diffraction. Also, were made cytotoxicity experiments in cells of the type MDA-MB-231 to evaluate the citotoxity of the complexes. In the 31P{1H} NMR spectra of the complexes four doublets were detected with values close to 46, 44, 39 e 38 ppm with exception of the compound [Ru(Gly)(dppb)(bipy)]PF6 that presented only two doublets on 45,3 and 38,5 ppm. This suggests that there is a mixture of diastereoisomers for all compounds, with exception for the complex [Ru(Gly)(dppb)(bipy)]PF6. At the cyclic voltammetry of all compounds, except of compound [Ru(L-Met)(dppb)(bipy)]PF6 (irreversible) is observed a quasi-reversible Ru(III)/Ru(II) redox process with values close to 1100 mV. Also, there is another process of lower intensity above 1200 mV that is better observed by this differential pulse voltammetry that are attributed to redox process of the amino acids. The electronic spectra of the compounds are practically the same, showing bands around 290, 420 and 500 nm (shoulder) that are attributed to intra-ligand π→π* or to dπ(Ru)→π*(bipy) transitions. The diastereoisomers of the compound [Ru(L-Ser)(dppb)(bipy)]PF6 were separated by HPLC. These diastereoisomers were identified by circular dichroism spectroscopy (CD). Crystals of the compounds [Ru(Gly)(dppb)(bipy)]PF6 and [Ru(L-Leu)(dppb)(bipy)]PF6, were obtained and both showed the nitrogen of the amino acid to be trans to the phosphorus atom of the dppb and the oxygen opposite to the nitrogen of the bipyridine. The IC50 of all compounds in the cellular experiments with tumoral lineage were found to be lower than that one of the cisplatin, especially the IC50 of the compound [Ru(L-Met)(dppb)(bipy)]PF6 (5 μM), which is 17,5 time lower than the IC50 of the cisplatin in the same experimental condition. Síntese de compostos de metais de transição, principalmente com o rutênio vem aumentando ao longo dos anos, pois compostos desse tipo possuem diversas aplicações no campo da biologia, dentre elas como agentes antitumorais. Neste trabalho foram sintetizados compostos de rutênio com aminoácidos de formula geral [Ru(AA)(dppb)(bipy)]PF6, onde , AA = aminoácido, dppb = 1,4-bis(difenilfosfino)butano e bipy = 2, 2`-bipiridina, usando como precursor o cis-[RuCl2(dppb)(bipy)]. Foram utilizadas as técnicas usuais de caracterização dentre elas; RMN de 31P{1H} e 13C, UV-Vis, IV, Voltametria Cíclica e Analise Elementar. Também, foram feitos ensaios em linhagem de células do tipo MDA-MB-231(câncer de mama) com a intenção de avaliar as células tumorais dos complexos in vitro. Nos espectros de RMN de 31P{1H} dos complexos foram observados quatro dubletos com valores próximos de 46, 44, 39 e 38 ppm para todos os compostos sintetizados com exceção ao composto [Ru(Gly)(dppb)(bipy)]PF6 que apresenta somente dois dubletos em 45,3 e 38,5 ppm. Isto sugere que há uma mistura de diastereoisômeros para todos os compostos, menos para o complexo [Ru(Gly)(dppb)(bipy)]PF6. Para a voltametria cíclica de todos os compostos exceto o composto [Ru(L-Met)(dppb)(bipy)]PF6 é observado um processo de redox Ru(II)/Ru(III) quasi-reversivel em valores próximos de 1100 mV. Também existe outro processo de menor intensidade acima de 1200 mV, que é melhor observado pela voltametria de pulso diferencial, o qual é atribuído a processo redox dos aminoácidos. Os espectros eletrônicos dos compostos com aminoácidos são todos similares, apresentam bandas em 290, 420 e 500 nm (ombro) que são atribuídas a transições intraligante π π* e dπ(Ru)→π*(bipy), sucessivamente. Os diastereoisômeros do composto [Ru(L-Ser)(dppb)(bipy)]PF6 foram separados por CLAE. Estes diastereoisomeros foram identificados por espectroscopia de dicroísmo circular(DC). Foram obtidos cristais do composto [Ru(Gly)(dppb)(bipy)]PF6 e [Ru(L-Leu)(dppb)(bipy)]PF6, em ambos o nitrogênio do aminoácido encontra-se trans ao átomo de fósforo da dppb e o oxigênio trans ao átomo de nitrogênio da bipiridina. Nos testes biológicos os resultados foram bastante promissores. Os IC50 nos ensaios celulares com linhagem tumoral para todos os compostos foram muito abaixo do valor da cisplatina, dando destaque para o complexo [Ru(L-Met)(dppb)(bipy)]PF6 com um valor de 5 μmol.L-1, valor este 17,5 vezes menor que o do cisplatina nas mesmas condições experimentais.

Universidade Federal de Minas Gerais The behavior of nitric oxide (NO) in biological systems has been under intense investigation in recent years in view of its possibly crucial role in a variety of physiological processes. Great progress in this area has been achieved by studying nitrosyl transition metal complexes. In this sense ruthenium complexes are by far the most studied and their relation to nitric oxide, acting as potential drugs, has been well explored in the literature. It should be punted out that ruthenium compounds normally exhibit fewer general toxicity problems than other metal-based drugs as showing by clinical experiments with a variety of ruthenium complexes, including some containing coordinated nitric oxide. Specifically for use as anticancer agents, ruthenium complexes are very promising, showing activity against tumors that have developed resistance to cisplatin or in which cisplatin is inactive. Nowadays two ruthenium-based anticancer drugs, NAMI-A [ImH][trans-RuCl4(DMSO)(Im)] and KP1019 [ImH][trans-RuCl4(Im)2] (Im = imidazole), have successfully completed phase I clinical trials and are scheduled to enter phase II trials in the near future. Also, the synthesis and evaluation of biological properties of ruthenium complexes with ligands of biological importance has attracted much attention of researchers of the bioinorganic area because the synergic effect from the ligand and metal residue can be expected once the administered coordination compound dissociates inside the body. Further beneficial effects can come from pharmaceutical principles based on coordination molecules, for example protection exerted by the metal-ligand bond against enzymatic degradation of the active ligand, modulation of hydrophobicity/hydrophilicity of the drug molecule and through this optimization of permeability of membranes. Thus these subjects have been performed in our laboratory and our research group has been interested in nitrosyl ruthenium complexes containing phosphine ligands, first to explore the structural, spectroscopic and electrochemical properties of such species with a focus on the effect of the type of isomer and co-ligands on the NO+ electronic characteristics. More recently was tested some of the compounds in cytotoxicity assays with a human tumor cell line, in order to evaluate their antitumor potential. Preliminary results were very promising and stimulate us to explore this potential in other nitrosyl ruthenium derivatives. In this work we report the preparation and characterization of nitrosyl complexes with the general formula cis-[RuCl2(NO)(dppp)(L)]PF6, where L is pyridine (py) [1], 4-Methylpyridine (4-Mepy) [2] or 4-Phenylpyridine (4-Phpy) [3] and dppp = 1,3-bis(diphenylphosphino)propane, obtained from the fac-[RuCl3(NO)(dppp)] precursor, and of nitrosyl complexes with the general formula cis-[RuCl(NO)(dppb)(N-N)](ClO4)2, where N-N is 2,2 -bipyridine (bipy) [4], 4,4 -dimethyl-2,2 -bipyridine (Me-bipy) [5],4,4 -dimethóxi-2,2 -bipyridine (MeO-bipy) [6], 4,4 -ichloro-2,2 -bipyridine (Cl-bipy)[7], e 1,10-phenantroline (fen) [8], and dppb = 1,4-bis(diphenylphosphino)butane. The preliminary cytotoxity activities against the MDA-MB-231 tumor cell line (human breast carcinoma) were tested for the compounds [1]-[3] and cis-[RuCl2(NO)(BPA)](HBPA=2-hydroxybenzyl-2-pyridylmethyl)amine, fac-[RuCl3NO(dppf)], RuCl3(NO).2H2O, the free ligands dppp and dppf and cisplatin, this last one for comparison with the new derived compounds. Cell viability was assayed by MTT reduction and the dose-survival curves obtained after 24 h drug treatment, showed a good activity with IC50 values of 21 ± 15; 7,4 ± 3,7; 7,1 ± 2,6; 87 ± 23 and 10 ± 3 μM for the complexes [1], [2], [3], respectively and cis-[RuCl2(NO)(BPA)] and fac-[RuCl3NO(dppf)]. O comportamento do óxido nítrico (NO) em sistemas biológicos está sob intensa investigação nos últimos anos devido a seu papel possivelmente crucial em uma variedade de processos fisiológicos. Grande progresso nesta área foi alcançado estudando-se nitrosilo complexos de metais de transição. Neste sentido, complexos de rutênio são sem dúvida os mais estudados e sua relação com óxido nítrico, ação como drogas potenciais, é bem explorado na literatura. Deve ser apontado que compostos de rutênio normalmente exibem menos problemas de toxicidades gerais que outras metalo-drogas como mostrado através de testes clínicos com uma variedade de complexos de rutênio, incluindo alguns contendo óxido nítrico coordenado. Especificamente para uso como agentes anti-câncer, complexos de rutênio são muito promissores, mostrando atividade contra tumores que desenvolveram resistência a cisplatina ou em que a cisplatina é inativa. Atualmente duas drogas anti-câncer baseadas em rutênio, NAMI-A - [ImH][trans-RuCl4(DMSO)(Im)] e KP1019 - [ImH][trans-RuCl4(Im)2] (Im = imidazol), completaram com sucesso testes clínicos fase I e estão programados para entrar em testes fase II em breve. Além disso, a síntese e avaliação das propriedades biológicas dos complexos de rutênio com ligantes de importância biológica têm chamado bastante à atenção de pesquisadores da área de bioinorgânica, pois o efeito sinérgico do ligante e do metal residual pode ser esperado, uma vez que compostos de coordenação administrados dissociam-se dentro do corpo. Mais adiante efeitos benéficos podem vir de princípios farmacêuticos baseado em moléculas de coordenação, por exemplo, proteção exercida pela ligação metal-ligante contra degradação enzimática do ligante ativo, modulação de hidrofobicidade/hidrofilicidade da molécula da droga, e com isto otimização da permeabilidade das membranas. Assim estes assuntos têm sido estudados em nosso laboratório, e nosso grupo de pesquisa está interessado em nitrosilos complexos de rutênio que contêm fosfinas como ligantes, primeiramente para explorar as propriedades estrutural, espectroscópica e eletroquímica de tais espécies com foco no efeito do tipo de isômero e co-ligantes nas características eletrônicas do NO+. Mais recentemente xv foram testadas alguns dos compostos em ensaios de citotoxicidade com uma linhagem celular de tumor humano, para avaliar seus potenciais antitumorais. Resultados preliminares foram muito promissores e nos estimulam a explorar este potencial em outros derivados de nitrosilos rutênio. Neste trabalho relatamos a síntese e caracterização de nitrosilo complexos de fórmula geral cis-[RuCl2(NO)(dppp)(L)]PF6, onde L é piridina (py) [1], 4-Metilpiridina (4-Mepy) [2] ou 4-Fenilpiridina (4-Phpy) [3], e dppp = 1,3-bis(difenilfosfina)propano, obtidos do precursor fac-[RuCl3(NO)(dppp)], e de nitrosilo complexos de fórmula geral cis-[RuCl(NO)(dppb)(N-N)](ClO4)2, onde N-N é 2,2'-bipiridina (bipy) [4], 4,4'-dimetil-2,2'-bipiridina (Me-bipy) [5], 4,4'-dimetóxi-2,2'-bipiridina (MeO-bipy) [6], 4,4'-dicloro-2,2'-bipiridina (Cl-bipy) [7], e 1,10-fenantrolina (fen) [8], e dppb = 1,4-bis(difenilfosfina)butano. As atividades citotóxicas preliminares contra a linhagem celular tumoral MDA-MB-231 (câncer de mama humano) foram avaliadas para os compostos [1]-[3] e cis-[RuCl2(NO)(BPA)] (HBPA=2-hidroxibenzil-2-piridilmetil)amina, fac-[RuCl3NO(dppf)], RuCl3(NO).2H2O, os ligantes dppp e dppf livres e cisplatina, esta última para comparação com os novos compostos derivados. Viabilidade celular foi analisada através de redução por MTT e as curvas de dosesobrevivência obtidas após 24 horas de tratamento com a droga, mostraram uma boa atividade com valores de IC50 de 21 ± 15; 7,4 ± 3,7; 7,1 ± 2,6; 87 ± 23 e 10 ± 3μM para os complexos [1], [2] e [3], respectivamente e cis-[RuCl2(NO)(BPA)] e fac-[RuCl3NO(dppf)].

Financiadora de Estudos e Projetos In this work ruthenium carbonyl complexes were synthesized and characterized which allowed an interesting spectroscopic and structural study as well as preliminary in vitro antitumor activity assays. Thus, the interests in the transition metal carbonyls, which carry and liberate CO, are also emerging as a pharmacological tool to mimic the bioactivity of endogenously generated CO. Therefore, this complex is being extensively studied for many applications in medicine. Starting from the cis-[RuCl2(dppb)(N-N)], N-N = bipy, Me-bipy, MeO-bipy, Cl-bipy, phen and bam, precursors, were obtained complexes with general formula ct-[RuCl(CO)(dppb)(N-N)]PF6 (P trans CO - series 1), for N-N = bipy and phen, starting from [Ru2Cl4(dppb)3], were obtained geometric isomers showing Cl trans CO - series 2 and for N-N = bipy was obtained the isomer with N trans CO - complex 9. Utilizing the mer-[RuCl3(dppb)(H2O] were obtained two isomers with general formula [RuCl2(CO)2(dppb)] (where the CO molecule is cis or trans positioned to P, labeled complexes 7 and 8 respectively. The formulations of compounds were proposed on the basis of the usual techniques: IV, NMR, X-ray and elemental analysis. The crystallographic and NMR 31P{1H} data showed a great influence of the ð acceptor CO ligand on the Ru-P distance and P chemical shift, respectively. The cyclic voltammogram showed high values for the oxidation of RuII/RuIII. The obtention of geometric isomers allowed the analyzes of the electronic influence of CO on the ligand trans. The cytotoxicity tests in tumor cells were performed with the three isomers of ct- [RuCl(CO)(dppb)(bipy)]PF6 with the aim to study the influence of the isomer type on the cell viability. Low values of IC50 were found, however no significative differences were observed among the ruthenium complex isomers. When compared with the metallodrug reference, cisplatin, these carbonyl ruthenium complexes showed lower value of IC50. Neste trabalho foram sintetizados e caracterizados complexos carbonílicos de rutênio, o que permitiu realizar um interessante estudo espectroscópico e estrutural, bem como ensaios preliminares de atividades antitumorais in vitro dos mesmos em células. O interesse em complexos carbonílicos que carregam e liberam CO, está emergindo como uma ferramenta biológica para imitar a bioatividade da geração de CO endogênico. Devido a isto, estes complexos estão sendo amplamente estudados, com potenciais aplicações na medicina. A partir dos precursores cis- [RuCl2(dppb)(N-N)], N-N = bipy, Me-bipy, MeO-bipy, Cl-bipy, fen e bam, foram obtidos complexos de fórmula geral [RuCl(CO)(dppb)(N-N)]PF6 (P trans CO - série 1), sendo que para N-N = bipy e fen, partindo-se do precursor [Ru2Cl4(dppb)3], foram obtidos os isômeros geométricos apresentando Cl trans CO - série 2 e para N-N = bipy foi obtido o isômero apresentando N trans CO - complexo 9. Utilizando-se o mer-[RuCl3(dppb)(H2O] foram obtidos dois isômeros de fórmula [RuCl2(CO)2(dppb)] (onde a molécula de CO está em posição cis ou trans ao P, denominados complexo 7 e 8 respectivamente). As formulações propostas foram baseadas nos resultados de ressonância magnética nuclear de 31P{1H}, espectroscopia de absorção na região do infravermelho, condutividade molar, cristalografia e análise elementar. Os dados cristalográficos mostraram uma grande influência do ligante ð receptor CO na distância Ru-P e de RMN 31P{1H} no deslocamento químico do P, respectivamente. Na voltametria cíclica foram observados valores altos de potenciais de oxidação atribuídos ao par RuII/RuIII. A obtenção de isômeros geométricos possibilitou analises dos diferentes efeitos eletrônicos sobre o CO em função do ligante trans a ele. Os testes de citotoxicidade em células tumorais foram realizados com os complexos [RuCl(CO)(dppb)(bipy)]PF6 das séries 1, 2 e complexo 9, no intuito de avaliar a possível influência do isômero na atividade citotóxica. Foram encontrados baixos valores de IC50, menores que a metalodroga de referência, a cisplatina, e verificou-se que as diferenças estruturais não conduzem a diferenças significativas de viabilidade celular.

Universidade Federal de Minas Gerais ON THE RUTHENIUM PHOSPHINIC COMPLEXES: HYDROGENATION, ROMP-HYDROGENATION is a concise explanation about the ruthenium chemistry with donor bulky electron-rich biphosphines as precursor unity to prepare ruthenium carbon moiety. The complexes synthesized were applied as precatalyst on the hydrogenation of double bonds and non polar double bonds, as well as precatalyst on the assisted tandem catalyses of cyclooctene, ROMP Hydrogenation. The dihydride complex [RuH(dtbpm)]2-μ- (Cl)2 have been applied with good results as a precatalyst at mild conditions to hydrogenate polar and non polar double bonds, and remarkable activity over a substrate containing both kind of bonds. The regioseletivity can be managed by simple modification on the variable conditions of the system, applying different solvent, auxiliary ligands trigged on the course of the reaction, and addition of co-catalyst. By the way, the complex [RuH(dtbpm)]2-μ-(Cl)2 is a powerful precursor to afford new hydride complexes containing ruthenium. In the fact of this view, the complex [RuHCl(dtbpm)(bipy)] achieved from [RuH(dtbpm)]2-μ-(Cl)2 is the first mono hydride complex, that is active on the reduction of acetophenone without base conditions. The photochemistry behaviour of the vinylidene complexes containing ruthenium II obtained from the isomerization and -η2 coordination of the phenylacetylene was studied, with special attention to the complex [RuCl2(PPh3)2(bipy)(=C=CHPh)](PF6), which presents an intense emission centrated at 460 nm, when excitated between 300 400 nm at room temperature. The first coordination of the ligand 1-tert-butil-3-(di-tertbutilphosphinomethyl) imidazol-2-ilidene (CNCP) on the ruthenium centre is describing to afford the complex [RuCl(CNCP-κ2(C2,P))]2-μ-(Cl)2.The last one is a well defined binuclear ruthenium (II) complex with 16 electron valence in two chloride bridge, stabilized by the bulky, electron-rich chelating ligand (CNCP). COMPLEXOS FOSFÍNICOS DE RUTÊNIO: HIDROGENAÇÃO, ROMPHIDROGENAÇÃO é uma descrição concisa da química de compostos de rutênio visando à utilização de bifosfinas quelantes doadoras de densidade eletrônica como unidade precursora para a formação da ligação rutênio - carbono. Os complexos sintetizados foram aplicados como pré-catalisadores na hidrogenação de duplas polares e apolares, assim como na tandem catálise assistida do cicloocteno, ROMP hidrogenação. O complexo dihidreto [RuH(dtbpm)]2-μ-(Cl)2 demonstrou ser um bom catalisador para a hidrogenação de duplas polares e apolares em condições brandas, assim como um catalisador versátil para a hidrogenação de substratos contendo duplas mistas, podendo-se controlar a regiosseletividade através das variáveis do sistema, como solvente, ligantes auxiliares e co-catalisadores, além deste ser um ótimo precursor de síntese para novos hidretos contendo rutênio. Neste sentido, o complexo [RuHCl(dtbpm)(bipy)] obtido do [RuH(dtbpm)]2-μ-(Cl)2 é o primeiro mono hidreto contendo uma difosfina, isolado e caracterizado, ativo na redução da acetofenona, sem a presença de base. O comportamento fotoquímico de complexos vinilidênicos contendo rutênio II, obtidos a partir da isomerização e coordenação -η2 do fenilacetileno foram estudados, com especial atenção ao complexo [RuCl2(PPh3)2(bipy)(=C=CHPh)](PF6), que quando excitado em 300 400 nm a temperatura ambiente em solução (CH2Cl2 ou CH3CN) produz uma intensa emissão centrada em 460 nm. A primeira coordenação do ligante 1-tertbutil- 3-(di-tert-butilfosfinometil)imidazol-2-ilideno CNCP ao átomo de rutênio é apresentada para a formação do complexo [RuCl(CNCP-κ2(C2,P))]2-μ-(Cl)2. Este é um dinuclear de rutênio(II) com 16 elétrons na camada de valência em ponte com dois átomos de cloro, estabilizado por um ligante volumoso quelante rico em elétrons

In this work was done a review of the data published in inorganic chemistry journals (Inorganic Chemistry and Inorganica Chimica Acta in the years 1973-2005 and 1983-2005, respectively) on values of measurements of conductivity of coordination compounds in organic solvents and water. The main objective of the work was up to date the data collect by GEARY in his paper The use of conductivity measurements in organic solvents for the characterization of coordination compounds published in the journal in 1971 . The data of the conductivity of the complexes were listed o a table according to the solvent used for the measurements in the respective electrolyte and the final propose of the work was to establish a range of conductivity for each type of electrolyte. No presente trabalho foi feita uma revisão dos dados publicados em periódicos de química inorgânica (Inorganic Chemistry and Inorganic Chimica Acta nos anos 1973-2005 e 1983-2005. respectivamente) sobre valores de medidas de condutividade de compostos de coordenação em solventes orgânicos e água. O trabalho teve como objetivo principal atualizar os dados coletados por GEARY, em seu artigo The use of conductivity measurements in organic solvents for the characterisation of coordination compounds publicado no periódico de 1971. Os valores de condutividade dos complexos foram tabelados de acordo com o solvente utilizado na medida dos respectivos eletrólitos, sendo que o propósito final do trabalho foi estabelecer uma faixa de condutividade para cada tipo de eletrólito.

This work presents a descriptive and analytic study on chemical education in Barretos (São Paulo). The purpose of the study is mainly to investigate the pedagogic practices in secondary and higher chemistry education and suggest possible intervention strategies. The methodology involved three types of questionnaires: one completed by secondary chemistry teachers, one by undergraduate professors, and one by undergraduate students. The teacher and professor questionnaires asked teachers and professors to provide information about their own education and experience, the resources available to them, subject implementation and classroom practices, and student evaluation. The student questionnaire asked students a variety of questions about themselves, professors' classroom practices, and the resources available to them. Various instructional practices are not used by secondary teachers and professors. Lectures to the whole class are prevalent in both grades. Text-based and centred approaches are the most common practices. This is of great concern in an issues-based world where science and technology have so much impact on society. Using current science-related issues as an integral part of the chemistry course should be strengthened. The students must be capable of discussing, responding to, and acting upon issues as young citizens in our society. The vast majority of secondary teachers reported that equipment and lab facilities are not available. The situation with respect to higher education is better but still far from satisfactory. Professors and undergraduate students reported that the quantity of lab materials, computers, and library materials is insufficient. This situation should be rectified before the cost of updating and replacing the learning resources for chemistry is impossible to achieve. Tests, supplemented by lab assignments, are the heaviest weighted information source for student evaluation in both grades, although they form a larger portion of students' evaluation. Too little emphasis has been placed on alternate evaluation approaches. Steps should be taken to improve on the variety of appraisal practices at the secondary and tertiary level, and teachers and professors should be assisted in developing their own approaches to evaluation. Este trabalho apresenta um estudo analítico descritivo sobre o ensino de química em Barretos (São Paulo). O estudo visa, principalmente, investigar as práticas pedagógicas no ensino médio e superior de química e sugerir possíveis estratégias de intervenção. A metodologia envolveu a aplicação de três tipos de questionários: um deles preenchido por professores de química do ensino médio, outro por professores do ensino superior de química e um terceiro por alunos de graduação em química. Os questionários dos professores do ensino médio e do ensino superior indagavam sobre: a formação e a experiência profissional dos mesmos; os recursos pedagógicos disponíveis; a implementação de tópicos de estudo, as práticas adotadas em sala de aula e a forma de realização da avaliação dos estudantes. O questionário dos alunos continha indagações diversas a respeito da vida pessoal e estudantil dos mesmos, sobre as práticas adotadas em sala de aula pelos professores e sobre os recursos pedagógicos disponíveis na instituição à qual se vinculam. Os resultados demonstram que, no caso estudado, estratégias de ensino diversificadas não são usualmente aplicadas por professores do ensino médio e superior; que as aulas expositivas predominam em ambos os níveis de ensino, e as abordagens centradas no professor, com a utilização de livros-textos, são as práticas mais comuns. Considera-se que isto é preocupante em um mundo no qual a ciência e a tecnologia possuem impacto tão grande na sociedade, e portanto, a discussão de temas atuais em ciência deve ser estimulada com mais vigor nos cursos de química, pois os estudantes devem ser capazes de discutir e tomar atitudes sobre tais temas, como jovens cidadãos na nossa sociedade. Verificou-se que a grande maioria dos professores do ensino médio mencionou que equipamentos e materiais de laboratório não se encontram disponíveis. A situação com relação ao ensino superior é melhor, mas ainda está longe de ser satisfatória. Professores e alunos de graduação mencionaram que a quantidade de computadores e de materiais disponíveis nos laboratórios e na biblioteca é insuficiente. Esta situação necessita ser retificada antes que o custo para a atualização e reposição destes recursos se torne inviável. Provas escritas, em conjunto com atividades relacionadas às aulas práticas de laboratório, são as fontes de informação de maior peso para a avaliação dos alunos em ambos os níveis de ensino e são também responsáveis pela maior proporção das notas dos estudantes, constatando-se que pouca ênfase tem sido dada a formas de avaliação alternativas. Conclui-se que ações para modificar essa situação são desejáveis no ensino médio e superior, assim como a assistência aos professores no desenvolvimento de suas próprias estratégias de avaliação.

Financiadora de Estudos e Projetos In this thesis some series of ruthenium nitrosyl complexes presenting as common characteristic the presence of diphosphines ligands in their structures, among them: dppm, dppe, c-dppen, dppp, dppb, dcpe and dppf were studied. It was sought in each series to evaluate the electronic properties of the coordinated NO as a function of the changes in the diphosphine ligand as well as to compare the NO properties among the series, in this case the characteristics of the other co-ligands were considered. The usual techniques were used to characterize the complexes: IR, UV/vis, NMR and for some compounds 15N{1H}NMR spectroscopies, mass spectrometry, cyclic voltammetry, differential pulse voltammetry and elemental analysis. For some compounds single crystals appropriated to X-ray diffraction analysis were obtained, leading to a valuable structural study. Specifically, in this work the mer-[RuCl3(NO)(P-P)], P-P = diphosphine, series was synthesized by the photochemical isomerization of the corresponding fac isomers in CH2Cl2 solution or in the solid state. The synthesis and NMR characterization of the mer-[RuCl3(15NO)(dppb)] allowed the correct attribution of the signal corresponding to each phosphorus in the 31P{1H} NMR spectra of the mer series. The electrochemical study shows that the oxidation/reduction processes observed in these complexes are dependent on both, the isomer (fac or mer) and the solvent. In CH2Cl2 the NO+ reduction potentials are less negative for the mer-isomers than for the fac, while in CH3CN these potentials are, in general, very close for both isomers. The reactions products of the fac-[RuCl3(NO)(P P)], P P = dppe or c-dppen, with the 4,6-dimethyl-2-mercaptopyrimidine ligand in methanol were the nitrosyl [Ru( SpymMe2 ,-N,-S)( SpymMe2 ,-S)(NO)(P P)]PF6, these were the first ruthenium complexes containing the nitrosyl and a pyrimidine derivative ligands. For these species, the cyclic voltammograms showed the first NO+ reduction reversible at @ -0.35 V and an irreversible process for the second reduction at @ -1.1 V. The trans-[RuCl(NO)(dppe)2]2+ complex had its photochemical behavior evaluated at 355 nm in CH3CN NO labilization (confirmed by a selective electrode) and formation of RuII and RuIII species identified by 31P{1H} NMR and EPR, respectively, were found. The same photochemical experiment carried out in CH2Cl2 produced species containing the RuII-NO0 unit as well as RuIII that were identified by EPR. With the same compound NO labilization was obtained with 520 nm irradiation by utilizing rhodamine B as sensitizator. The NO+ character of the trans-[RuCl(NO)(P-P)2]2+, P-P = dppe or c-dppen, complexes was evaluated by the reaction with the azide nucleophile in CH3CN forming the corresponding solvento derivatives. Complexes with general formula [RuCl(NO)(dcpe)(NN)] 2+, N-N = bipy, Me-bipy or phen, were synthesized and characterized showing an nNO close to 1890 cm-1 and a reversible pair NO+/NO0 with E1/2 close to 0.1 V. The geometry of these complexes were determined by the 31P{1H} NMR spectrum of the [RuCl(15NO)(dcpe)(bipy)]2+ species that showed one of the phosphorus trans to the NO, consequently the other one is trans to nitrogen. It was also shown that these complexes are attacked by the azide ion and that photo-induced NO labilization occurs in CH3CN when solutions are exposed to white light. Nesta tese foram estudadas algumas séries de nitrosilo complexos de rutênio apresentando como característica comum em suas estruturas a presença de ligantes bifosfínicos, dentre eles: dppm, dppe, c-dppen, dppp, dppb, dcpe e dppf. Buscou-se dentro de cada série avaliar as propriedades eletrônicas do NO coordenado em função da variação do ligante bifosfínico bem como comparar as propriedades do NO entre as séries, neste caso também considerando as características dos demais co-ligantes. Foram utilizadas as técnicas usuais para caracterização dos complexos, dentre elas: espectroscopias no IV, UV/vis, RMN 31P{1H} e algumas vezes RMN 15N{1H}, espectrometria de massas, voltametrias cíclica e de pulso diferencial e análise elementar. Para alguns compostos mono-cristais adequados para estudos por difração de raios-X foram obtidos permitindo também um valioso estudo estrutural. Especificamente, o trabalho envolveu a preparação da série mer-[RuCl3(NO)(P-P)], P-P = bifosfina, pela isomerização fotoquímica dos respectivos isômeros faciais tanto em solução de CH2Cl2 como no estado sólido. A síntese e caracterização por RMN do mer-[RuCl3(15NO)(dppb)] permitiu a correta atribuição do sinal correspondente a cada fósforo no espectro de RMN 31P{1H} para a série mer. Os estudos eletroquímicos na série [RuCl3(NO)(P-P)] mostraram que os processos de redução/oxidação observados são dependentes tanto do isômero (fac ou mer) como do solvente; em CH2Cl2 o potencial de redução irreversível do NO+ é menos negativo para os isômeros mer do que para os fac, enquanto em CH3CN estes potenciais são em geral muito próximos para ambos os isômeros. Os produtos da reação do fac-[RuCl3(NO)(P P)], P P = dppe ou c-dppen com o ligante 4,6-dimetil-2-mercaptopirimidina em metanol são os correspondentes nitrosilos [Ru( SpymMe2 ,-N,-S)( SpymMe2 ,-S)(NO)(P P)]PF6, sendo estes os primeiros complexos de rutênio contendo tanto o ligante nitrosilo quanto um derivado de pirimidinatiol. Nestes derivados os voltamogramas cíclicos apresentam a primeira redução do NO+ reversível em -0,35 V, sendo que a segunda redução é irreversível ocorrendo em @ -1,1 V. O complexo trans-[RuCl(NO)(dppe)2]2+ teve o comportamento fotoquímico avaliado sendo encontrado que sob irradiação em 355 nm em CH3CN ocorre liberação de NO (confirmada pela utilização de um eletrodo seletivo) e formação de espécies de RuII e RuIII identificadas por RMN 31P{1H} e RPE, respectivamente. O mesmo experimento de fotoquímica feito em CH2Cl2 gerou espécies contendo a unidade RuII-NO0 bem como RuIII que foram identificados por RPE. Com este mesmo composto foi obtida liberação de NO com irradiação em 520 nm pela utilização de rodamina B como sensibilizador. O caráter NO+ dos complexos trans-[RuCl(NO)(P-P)2]2+, P-P = dppe ou c-dppen, foi avaliado frente ao nucleófilo azida em CH3CN, levando a formação dos respectivos solvento derivados. Complexos com fórmula geral [RuCl(NO)(dcpe)(N-N)]2+, N-N = bipy, Me-bipy ou phen, foram sintetizados e caracterizados apresentando o nNO próximo a 1890 cm-1 e o par reversível NO+/NO0 com E1/2 próximo a 0,1 V. A confirmação da geometria foi feita pelo RMN 31P{1H} do composto [RuCl(15NO)(dcpe)(bipy)]2+ que permitiu atribuir P trans NO e conseqüentemente outro P trans a N. Mostrou-se também que estes complexos sofrem ataque nucleofílico pela azida e apresentam liberação foto-induzida de NO quando expostos a luz ambiente em CH3CN.

Universidade Federal de Minas Gerais The synthesis of coordination compounds containing bipyridine derivative ligands and the influence of the substituent groups on the physical and chemical properties were studied in this work. Mixed compounds of the type [RuCl2(P P)(X bipy)] were synthesized, where X - bipy represents the bipyridine derivatives and P - P = triphenylphosphine (PPh3)2, 1,4-bis(diphenilphosphino)butane (dppb). The characterization of the compounds showed that the isomer formed in solution is dependent on the phosphine used. The isomer of the compounds containing the triphenylphosphine exhibited a structure where the phosphine groups are mutually in trans position. For the biphosphine compounds, dppb is trans to N-heterocyclic ligand. The spectroscopic and electrochemical properties of the compounds showed dependence with substituent group of the bipyridine. It was observed a linear correlation of the pKa values of the X-bipy ligands with the redox potential of the complexes. The decrease of the pKa value with the increase in the electronwithdrawing ability of the X groups makes the ligand less basic. This effect enhances the π-backbonding interactions, which implies in the energy decrease of the MLCT transitions and in the redox potential increase of the metal center. For the [RuCl2(dppb)(X-bipy)] complexes, the isomerization reactions under light incidence were monitored by electronic spectroscopy or differential pulse voltammetry. The photolysis study of the compound with the 2,2'-bipyridine ligand allowed the assignment of the field ligand state for its photochemical activity. The kinetic data supplied the assignment of a twist mechanism for the isomerization process. It was observed an increase in the rate constant value for this process with the increase pka values of the ligand. The reactivity of the compound [RuCl2(COD)]n, COD is 1,5- cyclooctadiene ligand, with the substituted bipyridine was studied in order to obtain compounds containing different compositions with changes in reaction conditions. Compounds of the type [RuCl2(COD)(X-bipy)], for X = H and Me, were obtained and characterized by microanalysis, hydrogen nuclear magnetic resonance (RMN) and electrochemical techniques. The reactions with other bipyiridines resulted in mixtures of compounds of hard purification, needing a more systematic studies for the correct attribution of their composition and structures. Tris(diimine)ruthenium complexes, [Ru(X-bipy)3](PF6)2 with X = H, Me, MeO, MeS, were obtained and characterized by microanalysis, hydrogen nuclear magnetic resonance and electrochemical techniques. With substituent groups containing sulfur atom, MeS and MeSO, polinuclear complexes were obtained. The [RuCl2(P-P)(MeS-bipy)][(µ)-RuCl2(P-P)], [RuCl2(CO)(PPh3)2]2[(µ) RuCl2(dppb)(MeS-bipy)] and {[RuCl2(dppb)]3[(µ)-Ru(MeSObipy) 3]}(PF6)2 compounds were synthesized and characterized by spectroscopic and electrochemical techniques. An interesting electronic conducting mechanism was observed. The sulfur atom is believed to withdraw electron density of the metallic center by backdonation interaction transferring to the pyridine ring which, by being more basic, transfer part of this density to the second metallic center. A síntese de compostos de coordenação contendo bipiridinas substituídas e a influência dos grupos substituintes nas propriedades físicas e químicas destes compostos foram estudadas neste trabalho. Compostos mistos do tipo [RuCl2(P P)(X bipy)] foram sintetizados, onde X bipy representa a bipiridina substituída e P P = trifenilfosfina (PPh3)2, 1,4-bis(difenilfosfino)butano (dppb). A caracterização dos compostos demonstrou a obtenção de diferentes isômeros dependendo da fosfina utilizada. O isômero obtido para compostos com trifenilfosfina apresenta uma estrutura com os grupos fosfínicos em posição trans. Para os complexos isolados com a bifosfina, a dppb é observada em posição trans às espécies nitrogenadas. As propriedades espectroscópicas e eletroquímicas desses compostos mostraram dependência com o grupo substituinte X da bipiridina, demonstrada pelos estudos de correlação linear com o valor de pKa destes ligantes. Neste sentido, os valores de pKa, determinado para as bipiridinas substituídas, ilustra que grupos retiradores de elétrons tornam os átomos de nitrogênio do anel piridínico mais ácido. Dessa forma, as interações de retrodoação são favorecidas implicando na redução de energia das transições de transferência de carga metal ligante e o aumento no potencial redox do centro metálico. Os compostos com bifosfina sofreram reações de isomerização sob incidência de luz, as quais foram monitoradas por espectroscopia eletrônica ou voltametria de pulso diferencial. Os estudos de fotólise do composto com o ligante 2,2 -bipiridina, permitiram a atribuição do estado de campo ligante como responsável pela fotoquímica destes compostos. Os dados cinéticos forneceram subsídios para a atribuição de um mecanismo do tipo twist para o processo de isomerização. Foi observado um aumento do valor da constante de velocidade desse processo com o aumento do valor de pka do ligante bipiridínico. A reatividade do complexo [RuCl2(COD)]n, onde COD representa o ligante 1,5 ciclooctadieno, frente às bipiridinas substituídas foi estudada com vistas à obtenção de complexos contendo diferentes composições com simples mudanças nas condições de reação. Os complexos [RuCl2(COD)(X-bipy)], para X = H e Me, foram obtidos e caracterizados por microanálise, ressonância magnética nuclear (RMN) de hidrogênio e técnicas eletroquímicas. As reações com as demais bipiridinas, resultaram em misturas de complexos de difícil purificação, necessitando de um estudo mais sistemático para a correta atribuição de suas estruturas. As tris(bipiridinas) de rutênio, [Ru(X-bipy)3](PF6)2 com X = H, Me, MeO, MeS, foram obtidas e caracterizadas por microanálise, RMN 1H e técnicas eletroquímicas. Com os grupos substituintes contendo enxofre, MeS e MeSO, obtevese os compostos polinucleares [RuCl2(P-P)(MeS-bipy)][(µ)-RuCl2(P-P)], [RuCl2(CO)(PPh3)2]2[(µ)-RuCl2(dppb)(MeS-bipy)] e {[RuCl2(dppb)]3[(µ)-Ru(MeSObipy) 3]}(PF6)2, os quais foram caracterizados por técnicas espectroscópicas e eletroquímicas. Nesses compostos observou-se um interessante mecanismo de condução eletrônica, onde sugere-se que o átomo de enxofre desloca densidade eletrônica do centro metálico por interações de retrodoação, transmitindo-a ao anel piridínico, que por se tornar mais básico, retransmite parte desta densidade ao segundo centro metálico.

Financiadora de Estudos e Projetos In this work we synthetisized and characterized different polymetallated pophyrins, using as precursors 5,10,15,20-piridilporphyrin and [RuCl2(CO(DMF)(PPh3)2], cis-[RuCl2(bipy)(dppb)] and mer-[RuCl3(dppb)(H2O)] as peripherical componds. The internal metals into de macrocyclic porphyrin were Co(II), Ni(II), Cu(II) and Zn(II). These complexes were characterized by several techciques such as, absorptional spectroscopy in the visible, utraviole and near infrared region, vibracional spectroscopy, cyclic voltammetry, X-ray crystallography and elemental analyses of carbon, hydrogen and nitrogen. Modified electrode was obtained using the porphyrin {Co(II)-[RuCl2(dppb)]4} by cyclic voltammetry. The modified electrode was obtained in carbon vitreos and the proposed mechanism for the formation of the film was consolidated with the existence of the intervalence transition in the near infrared, which one was attributed to intervalence transition Ru(II) → Ru(III). Such modified electrode was used for the determination, using the technique of cyclic voltammetry, of hydroquinone, 1,4-benzoquinone, dopamine, catecol, ascorbic acid and paracetamol. Dopamine and paracetamol were also analyzed in commercial medicines. Dopamine was determined in the µmol concentrations range usin squere wave voltammetry technique. The X-ray structure of to the porphyrin {Ni(II)-[RuCl3(dppb)]4} was determined. Modified electrode, obtained with the pophyron {H2-TPyP[RuCl3(dppb)]4} using the same procedure, was used as potenciometric sensor for pH measures. Langmuir-Blodgett films were obtained with the porphyrin {H2-TPyP[RuCl3(dppb)]4. In this work we synthetisized and characterized different polymetallated pophyrins, using as precursors 5,10,15,20-piridilporphyrin and [RuCl2(CO(DMF)(PPh3)2], cis-[RuCl2(bipy)(dppb)] and mer-[RuCl3(dppb)(H2O)] as peripherical componds. The internal metals into de macrocyclic porphyrin were Co(II), Ni(II), Cu(II) and Zn(II). These complexes were characterized by several techciques such as, absorptional spectroscopy in the visible, utraviole and near infrared region, vibracional spectroscopy, cyclic voltammetry, X-ray crystallography and elemental analyses of carbon, hydrogen and nitrogen. Modified electrode was obtained using the porphyrin {Co(II)-[RuCl2(dppb)]4} by cyclic voltammetry. The modified electrode was obtained in carbon vitreos and the proposed mechanism for the formation of the film was consolidated with the existence of the intervalence transition in the near infrared, which one was attributed to intervalence transition Ru(II) → Ru(III). Such modified electrode was used for the determination, using the technique of cyclic voltammetry, of hydroquinone, 1,4-benzoquinone, dopamine, catecol, ascorbic acid and paracetamol. Dopamine and paracetamol were also analyzed in commercial medicines. Dopamine was determined in the µmol concentrations range usin squere wave voltammetry technique. The X-ray structure of to the porphyrin {Ni(II)-[RuCl3(dppb)]4} was determined. Modified electrode, obtained with the pophyron {H2-TPyP[RuCl3(dppb)]4} using the same procedure, was used as potenciometric sensor for pH measures. Langmuir-Blodgett films were obtained with the porphyrin {H2-TPyP[RuCl3(dppb)]4. No presente trabalho foram sintetizadas e caracterizadas diferentes porfirinas polirutenadas, utilizando-se como precursores a 5,10,15,20-tetrapiridilporfirina e os complexos periféricos [RuCl2(CO)(DMF)(PPh3)2], cis-[RuCl2(bipy)(dppb)] e mer-[RuCl3(dppb)(H2O)] tendo com metal interno ao macrocíclo porfirínico Co(II), Ni(II), Cu(II) e Zn(II). Para a caracterização destas porfirinas polirutenadas foram utilizadas diversas técnicas espectroscópicas, tais como: Espectroscopia de Absorção na Região do Infravermelho, Espectroscopia de Absorção na Região do Ultravioleta/Visível e Infravermelho Próximo, Voltametria Cíclica, Ressonância Magnética Nuclear de 31P{1H}, Difração de Raios-x e Analise Elementar. Foram obtidos eletrodos modificados utilizando a porfirina {Co(II)-TPyP[RuCl3(dppb)]4} por voltametria cíclica. Os eletrodos modificados foram obtidos em carbono vítreo e o mecanismo proposto para a caracterização dos filmes foi consolidado com a existência da transição de intervalência na região do infravermelho-próximo, à qual atribuiu-se a transição de intervalência Ru(II) → Ru(III). Tal eletrodo modificado foi utilizado para a determinação, utilizando a técnica de voltametria cíclica, de hidroquinona, 1,4-benzoquinona, dopamina, catecol, ácido ascórbico e paracetamol, sendo que a dopamina e o paracetamol também foram determinados em medicamentos comerciais. Determinou-se novamente dopamina utilizando voltametria de onda quadrada para alcançar concentrações na faixa de micromolar. Determinou-se a estrutura de Raios-X para a porfirina {Ni(II)-TPyP[RuCl3(dppb)]4}. Obteve-se também eletrodo modificado com a porfirina {H2TPyP[RuCl3(dppb)]4} utilizando o mesmo procedimento, o qual foi utilizado como sensor potenciométrico para medidas de pH. No presente trabalho foram sintetizadas e caracterizadas diferentes porfirinas polirutenadas, utilizando-se como precursores a 5,10,15,20-tetrapiridilporfirina e os complexos periféricos [RuCl2(CO)(DMF)(PPh3)2], cis-[RuCl2(bipy)(dppb)] e mer-[RuCl3(dppb)(H2O)] tendo com metal interno ao macrocíclo porfirínico Co(II), Ni(II), Cu(II) e Zn(II). Para a caracterização destas porfirinas polirutenadas foram utilizadas diversas técnicas espectroscópicas, tais como: Espectroscopia de Absorção na Região do Infravermelho, Espectroscopia de Absorção na Região do Ultravioleta/Visível e Infravermelho Próximo, Voltametria Cíclica, Ressonância Magnética Nuclear de 31P{1H}, Difração de Raios-x e Analise Elementar. Foram obtidos eletrodos modificados utilizando a porfirina {Co(II)-TPyP[RuCl3(dppb)]4} por voltametria cíclica. Os eletrodos modificados foram obtidos em carbono vítreo e o mecanismo proposto para a caracterização dos filmes foi consolidado com a existência da transição de intervalência na região do infravermelho-próximo, à qual atribuiu-se a transição de intervalência Ru(II) → Ru(III). Tal eletrodo modificado foi utilizado para a determinação, utilizando a técnica de voltametria cíclica, de hidroquinona, 1,4-benzoquinona, dopamina, catecol, ácido ascórbico e paracetamol, sendo que a dopamina e o paracetamol também foram determinados em medicamentos comerciais. Determinou-se novamente dopamina utilizando voltametria de onda quadrada para alcançar concentrações na faixa de micromolar. Determinou-se a estrutura de Raios-X para a porfirina {Ni(II)-TPyP[RuCl3(dppb)]4}. Obteve-se também eletrodo modificado com a porfirina {H2TPyP[RuCl3(dppb)]4} utilizando o mesmo procedimento, o qual foi utilizado como sensor potenciométrico para medidas de pH.