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The study of the polymorphism of lercanidipine hydrochloride (LRC) has revealed a significative impact on solubility with a strong dependence on buffer type, pH, and ionic strength. For the first time, unexpected changes in the solubility ratio between two polymorphic forms of LRC (forms I and II) depending on the media composition were identified, and its potential consequences to the pharmacokinetic performance were evaluated through physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modeling using GastroPlus(TM); the results suggest that in cases of low stomach acidity, form II is potentially less bioavailable than form I. Phosphate buffer showed to promote less solubility variation in the concentration range of 0.01-0.1 mol·L-1 and favored solubility increase for both forms in the 2-3.5 pH range when compared to a citric acid buffer. Solid-state characterization of both polymorphs accompanied by polythermal solubility experiments carried out in ethanol and acetonitrile permitted to establish the thermodynamic relationship between the two polymorphs as monotropic. Furthermore, forced degradation was applied to determine thermal and photostability of each form, determining form I as the less chemically stable. Determination LRC form II crystalline structure was accomplished based on the successful obtainment of its single crystal, while structural data of LRC form I was estimated by applying single-value decomposition approach to its X-ray powder diffraction scans. A investigação do polimorfismo do cloridrato de lercanidipina (LRC) revelou um impacto significativo na solubilidade com forte dependência do tipo de tampão, pH e força iônica. Pela primeira vez, mudanças inesperadas na relação de solubilidade entre duas formas polimórficas de LRC (formas I e II), dependendo da composição do meio, foram identificadas e suas conseqüências potenciais para o desempenho farmacocinético foram avaliadas através de modelagem farmacocinética (PBPK) usando GastroPlus(TM); os resultados sugerem que, em casos de baixa acidez estomacal, a forma II é potencialmente menos biodisponível que a forma I. O tampão fosfato mostrou promover menor variação de solubilidade na faixa de concentração de 0.01-0.1 mol·L-1 e aumento de solubilidade favorecido para ambas as formas em pH 2-3,5 quando comparado com um tampão de ácido cítrico. A caracterização em estado sólido de ambos os polimorfos e experimentos politermais de solubilidade realizados em etanol e acetonitrila permitiram estabelecer a relação termodinâmica de estabilidade entre os dois polimorfos como monotrópica. Além disso, a degradação forçada foi aplicada para determinar as propriedades térmicas e fotoestáveis de cada forma, determinando a forma I como menos quimicamente estável. A determinação da estrutura cristalina da forma II de LRC foi realizada com base na obtenção de seu monocristal, enquanto os dados estruturais da forma I de LRC foram estimados aplicando uma abordagem de decomposição de valor único para suas varreduras de difração de raios X.

No contexto de qualidade, segurança e eficácia dos medicamentos, os produtos de degradação surgem com um crescente foco regulatório no Brasil e no mundo. Para análise confiável dos medicamentos, métodos indicativos de estabilidade devem ser utilizados, visando a avaliação qualitativa e quantitativa das impurezas e dos produtos de degradação neles contidos. O cloridrato de propafenona é utilizado no tratamento de arritmias supraventriculares e ventriculares, apresentando-se como bloqueadores dos canais de sódio, além de ser um betabloqueador. O cloridrato de pioglitazona é um agente anti-hiperglicemiante que atua primariamente diminuindo a resistência à insulina, no tratamento da Diabetes tipo 2. Os métodos oficiais descritos nas farmacopeias, muitas vezes, não fornecem informações a respeito de análise de impurezas farmacêuticas e de produtos de degradação. Assim sendo, deve-se verificar se os métodos são indicativos da estabilidade, antes de utilizá-los para analisar os produtos de degradação. A presente pesquisa tem como objetivo avaliar amostras simuladas dos medicamentos citados, após serem submetidos a condições de estresse; determinar os principais produtos de degradação através dos métodos descritos na Farmacopeia Americana e avaliar se tais métodos são indicativos de estabilidade, assim como realizar balanço de massa. Foi realizado um delineamento fatorial 32 dos meios de degradação avaliando-se a variação do tempo e da intensidade e a capacidade de detecção e quantificação de produtos de degradação presentes. Os fatores considerados no delineamento foram degradação ácida, alcalina, meio oxidativo com peróxido de hidrogênio, e temperatura/umidade além da fotoestabilidade. O cloridrato de propafenona apresentou degradação nos estresses ácidos, oxidativos e em temperatura/umidade. No meio alcalino e a exposição a luz (branca/UV), a magnitude da degradação foi amena. Houve um balanço de massas entre os métodos de doseamento e de impurezas, mostrando-se que o método é indicativo de estabilidade. O principal produto de degradação, no meio ácido e oxidativo, foi identificado utilizando o método de LC-MS. O cloridrato de pioglitazona apresentou degradação em meios básicos, oxidativos assim como em exposição à luz e elevada temperatura/umidade. A hidrólise ácida não apresentou impacto significativo. Os métodos de doseamento e de impurezas não apresentaram balanço de massa, mostrando-se que o método não é indicativo de estabilidade. As análises in silico, com o software Zeneth®, foi utilizada para estabelecer correlações entre o processo de degradação e os plausíveis produtos formados. Assim, conclui-se que os dados de estresses obtidos, neste trabalho, podem servir como suporte nos estudos de estabilidade, bem como contribuir na definição das condições de transporte e armazenamento do cloridrato de propafenona e cloridrato de pioglitazona. In the context of quality, safety and efficacy of pharmaceuticals, degradation products ascend with a growing regulatory focus in Brazil and in the world. For reliable analysis of pharmaceutical products, stability indicative methods must be used, aiming at qualitative and quantitative analysis of impurities and degradation products contained therein. Propafenone HCl is used in the treatment of supraventricular and ventricular arrhythmias and has sodium channel blocking capacity, besides its betareceptor blocking activity. Pioglitazone HCl is an anti-hiperglicemiante agent that acts primarily by reducing insulin resistance in the treatment of type 2 diabetes. The official methods described in the Pharmacopoeias often do not provide information regarding the analysis of pharmaceutical impurities and degradation products. Therefore, it important to verified whether the methods are stability indicative or not, before being use in the analysis of degradation products. The objective of this research is to evaluate simulated samples of cited pharmaceuticals, after submission to stress conditions. To determine the main degradation products through the methods described in the American Pharmacopoeia and assess whether such methods are indicative of stability by mass balance approach. A factorial design (32) of the degradation mediums was carried out to evaluate impact of time of contact and variable intensity. On the outer side, the ability of the method to detect and quantify degradation products was also assessed. The degradation medium factors considered in the design were, acid, alkaline, oxidant medium using hydrogen peroxide, temperature/humidity and photostability. Propafenone hydrochloride presented degradation in acid, oxidative and temperature/humidity stress conditions. In the alkaline medium and exposure to light (white/UV), the extent of degradation was mild. There was a mass balance between the assay method and impurity method, illustrating that the method is stability indicative. The main degradation product, in the acidic and oxidative medium, was identified using the LC-MS method. Pioglitazone hydrochloride presented degradation in basic, oxidative means as well as on exposure to light and elevated temperature/humidity conditions. Acidic hydrolysis has no significant impact. The assay and impurity methods did not show mass balance, elucidating that the method is not stability indicative. In silico analysis, with the Zeneth® software, was used to establish correlations between the degradation process and the plausible degradation pathway and products. Thus, it is concluded that the data obtained in degradation studies, in this work, may serve as support in the stability studies, as well as subsidize to define transport and storage conditions for propafenone HCl and pioglitazone HCl.

O flubendazol (FB) é um agente anti-helmíntico benzimidazólico cuja potencialidade foi demonstrada para uso no tratamento da filariose linfática e da oncocercose em humanos. As formulações atualmente comercializadas, entretanto, atuam apenas em parasitas do trato gastrointestinal, uma vez que, praticamente, não são absorvidas por via oral em decorrência da baixa solubilidade do fármaco. Assim, observa-se a necessidade da busca de alternativas que melhorem a solubilidade do FB e viabilizem o desenvolvimento de formulações orais de efeito sistêmico. Uma das tecnologias que vem se destacando no mercado farmacêutico nas últimas décadas para a produção de dispersões sólidas amorfas para melhoria de solubilidade é a extrusão a quente; esta representa uma potencial solução para o problema apresentado, constituindo-se o objeto de estudo do presente trabalho. Para tal, foram selecionados os polímeros copovidona e HPMCAS LG, além dos adjuvantes HPC EF e estearato de magnésio. Inicialmente os componentes individuais e misturas binárias de FB e excipientes foram caracterizados por DSC e TG, mostrando-se compatíveis com o fármaco em questão. Misturas entre o fármaco, polímero e adjuvantes para a extrusão a quente foram planejadas por delineamento experimental e o processo conduzido em extrusora dupla rosca. Parâmetros como a temperatura das zonas de aquecimento, velocidade de alimentação e das roscas da extrusora foram mantidos constantes durante todo o processo, de modo a avaliar o impacto de cada material e sua porcentagem na fórmula. A copovidona mostrou-se altamente extrusável, sendo que o HPMCAS LG, para os parâmetros utilizados, não permitiu a obtenção de extrusados com o FB. Todos os testes feitos com a copovidona, exceto o com alta carga de FB, pois nesta condição não foi possível obter extrusados, foram avaliados por meio de DSC e difratometria de raios-X pelo método do pó, durante um ano em temperatura ambiente e, após 30 dias, em condição de estabilidade acelerada (40°C/75% U.R.), com resultados positivos relativos à amorfização do fármaco. Adicionalmente, ensaios de dissolução foram realizados em meio HCl pH 1.2 indicaram melhoria expressiva da solubilidade, porém de forma distinta para cada formulação proposta. Desta forma, o processo de extrusão a quente com a copovidona mostrou-se uma alternativa viável e eficiente para promover o aumento da dissolução do FB, por meio da obtenção de uma dispersão sólida amorfa estável. Flubendazole (FB) is a benzimidazole anthelmintic agent that has recently demonstrated effectiveness for the treatment of lymphatic filariasis and onchocerciasis in humans. However, the formulations currently commercialized act only on parasites of the gastrointestinal tract, since they are not orally absorbed due to the poor drug solubility. Thus, there is a need to seek alternatives to improve FB solubility and enable the development of oral formulations with systemic effect. Hot melt extrusion (HME) is a technology that has been outstanding on the pharmaceutical market in recent decades aiming to produce amorphous solid dispersion for solubility enhancement. Aside from that, this technique can be considered a potential alternative to the presented drug. Therefore, the purpose of this study was to prepare a solid dispersion using copovidone and HPMCAS LG as the polymers and HPC EF and magnesium stearate as the adjuvants. Initially, the individual components and drug/excipients binary mixtures were characterized by differential scanning calorimetry (DSC) and thermogravimetry (DTG) to evaluate the thermal behavior and compatibility with FB. Through these tests, it was possible to verify that the polymers and adjuvants chosen were compatible with FB. Then, the mixtures of drug, polymer and adjuvant were designed statistically and the process was performed in a twin-screw extruder; the temperature of the heating zones, screw speed, and feed screw speed were kept constant for all tests to evaluate the impact of each material and its percentage on getting an achievable solid dispersion. Copovidone was highly extrudable and the HPMCAS LG, for the determined parameters, did not allow obtaining extrudates for FB. The extruded materials were evaluated by DSC and X-ray powder diffraction and presented positive results concerning amorphization of the drug, except the tests with high drug loading. Stability tests were performed at room temperature for one year and accelerated condition (40° C/75% RH) for 30 days showing, for almost all tests, optimistic results regarding keeping FB amorphous. In order to evaluate the improvement of the solubility of the drug, a comparative dissolution test of the extrudates and the pure FB was carried out at HCl pH 1.2. At different levels, all extrudates showed expressive improvement on the solubility when compared to pure FB. In conclusion, HME process can be considered a viable alternative to obtain stable solid amorphous dispersion of FB and copovidone.

A nanotecnologia tem sido empregada como plataforma para o desenvolvimento de formas farmacêuticas com maior eficácia e segurança. A redução do tamanho de partículas em escala nanométrica permite conferir ao material propriedades inovadoras que têm sido exploradas em inúmeras aplicações, principalmente na indústria farmacêutica. Essa nova característica permite aumentar a biodisponibilidade oral de fármacos pouco solúveis em água. Os nanocristais apresentam como vantagens o aumento da solubilidade de saturação e da velocidade de dissolução. Tais propriedades são decorrentes da sua maior área superficial. Além disso, os nanocristais apresentam excelente adesão em superfícies biológicas. Essa característica resulta não apenas em uma melhor biodisponibilidade, mas também em redução na variação da biodisponibilidade de fármacos pouco solúveis em água. A malária é uma doença negligenciada prevalente nos países emergentes e afeta mais de 210 milhões de pessoas no mundo. Dentre as terapias medicamentosas para o tratamento da malária, o artemeter, derivado da artemisinina, apresenta potente atividade esquizonticida na fase hepática e na fase eritrocítica. Esse fármaco, amplamente utilizado no tratamento da malária, apresenta baixa solubilidade em água limitando sua biodisponibilidade oral. Tendo em vista a melhoria dessa característica, foram utilizados os métodos de moagem a alta energia, homogeneização a alta pressão e moagem via úmida, em escala reduzida para a obtenção de nanocristais. Esse último método foi aquele que permitiu a redução das partículas em escala nanométrica. O método por moagem a alta energia (MAE) revelou, nas condições experimentais do presente trabalho, 10% (D0,1) da população das partículas com diâmetro menor ou igual a 3,504 ± 0,19 µm, 50% (D0,5) menor ou igual a 14,225 ± 0,34 µm e 90% (D0,9) menor ou igual a 57,306 ± 5,72 µm. O diâmetro hidrodinâmico médio foi 25,01 ± 2,08 µm, sendo que o fator limitante na redução do tamanho da partícula foi a densidade do artemeter. Resultados similares foram obtidos empregando método de homogeneização a alta pressão. Diferentes tensoativos foram avaliados empregando o método selecionado, a moagem via úmida em escala reduzida. O agente estabilizante soluplus® foi aquele que favoreceu a redução do tamanho das partículas. Tal característica foi observada por meio de análise térmica. Essa análise permitiu determinar o grau de amorfização mínima, assim como, a presença de fortes ligações moleculares entre o fármaco e diferentes polímeros. A utilização do método por moagem via úmida em escala reduzida permitiu a obtenção de nanocristais de artemeter (formula R2-MUR), com diâmetro hidrodinâmico médio (DHM) igual a 342 ± 16,3 nm, índice de polidispersão (IP) de 0,23 ± 0,01 e distribuição monomodal de tamanho. Essa preparação otimizada foi obtida por meio de planejamento de experimentos por superfície de resposta tendo como variáreis independentes as concentrações de artemeter e do agente estabilizante (Soluplus®) além do tempo de moagem. As respostas foram o DHM e o IP, determinados utilizando espalhamento de luz dinâmica (DLS). Adicionalmente, as avaliações empregando calorimetria exploratória diferencial (DSC) e difração de raio X (DRX) revelaram que não houve alteração na estrutura cristalina do artemeter e interação entre o fármaco e os excipientes. O presente trabalho permitiu a obtenção de nanocristais de artemeter com solubilidade de saturação até 2,0 e 1,8 vezes maior em água e tampão McIlvaine (pH 2,5) respectivamente, comparada ao fármaco micronizado. Além disso, a preparação liofilizada foi estável após armazenamento por três meses a temperatura de 25 e 4 °C. Nanotechnology has been used as a platform for the development of pharmaceutical forms with greater effectiveness and safety. The reduction of particle size on a nanometric scale enables innovative properties to the material. These properties have been exploited in numerous applications, mainly in the pharmaceutical industry. This novel feature allows increasing the oral bioavailability of poorly water-soluble drugs. Nanocrystals have advantages such as increased saturation solubility and dissolution rate. These properties are due to their greater surface area. In addition, nanocrystals exhibit excellent adhesion on biological surfaces. This characteristic results not only in a better bioavailability but also in a reduction in the bioavailability variation of poorly water-soluble drugs. Malaria is a neglected disease prevalent in emerging countries and affects more than 210 million people worldwide. Among the medicinal therapies for the treatment of malaria, artemisinin-derived, artemether has potent schizonticidal activity in the liver and erythrocyte phases. This drug, widely used in the treatment of malaria, presents low solubility in water limiting its oral bioavailability. In order to improve this characteristic, the methods of high energy milling, high-pressure homogenization and wet milling on a reduced scale were used to obtain nanocrystals. This last method was the one that allowed the reduction of the artemether particles in nanoscale. The high energy milling method revealed, in the experimental conditions of the present study, 10% (D0,1) of the population of particles with a diameter less than or equal to 3,504 ± 0,19 µm, 50% (D0,5) less than or equal to 14.225 ± 0.34 µm and 90% (D0.9) less than or equal to 57.306 ± 5.72 µm. The mean hydrodynamic diameter was 25.01 ± 2.08 µm, being the limiting factor in the reduction of particle size the density of the artemether. Similar results were obtained using a high-pressure homogenization method. Different surfactants were evaluated using the selected method, wet milling on a reduced scale. The stabilizing agent soluplus® was the one that favored the reduction of the particle size. This characteristic was observed by thermal analysis. This analysis allowed determining the degree of minimum amorphization, as well as the presence of strong molecular bonds between the drug and some polymers. The wet milling on a reduced scale method allowed obtaining artemether nanocrystals (formula R2-MUR) with a mean hydrodynamic diameter (MHD) of 342 ± 16.3 nm, polydispersity index (PdI) of 0,23 ± 0.01 and monomodal distribution. These preparations were obtained through the response surface methodology (RSM) having as independent variables the concentrations of artemether and stabilizing agent (Soluplus®) and the milling time. MHD and PdI were performed using dynamic light scattering (DLS). In addition, evaluations using differential scanning calorimetry (DSC) and X-ray diffraction (XRD) revealed that there was no change in the crystal structure of the artemether and interaction between the drug and the excipients. The present work allowed obtaining of artemether nanocrystals with saturation solubility up to 2.0 and 1.8 times higher in water medium and McIlvaine buffer (pH 2.5), respectively, compared to the micronized drug. In addition, the lyophilized preparation was stable after storage for three months at 25 and 4 ° C.

O tratamento farmacológico de patologias bucais é conduzido, geralmente, por via de adminis-tração local. No entanto, devido ao pouco tempo de permanência do fármaco no local de ação, esse tratamento pode ser bastante comprometido. Assim, este trabalho teve por objetivo o de-senvolvimento de formas farmacêuticas que proporcionem a liberação local de triancinolona na cavidade oral. Foram produzidos filmes e comprimidos mucoadesivos a partir de polímeros naturais como gelana e pectina. Os filmes bucais foram preparados por meio de evaporação do solvente (solvent casting) utilizando diferentes quantidades de polímeros. As matérias-primas e os filmes foram caracterizados fisico quimicamente utilizando espectroscopia vibracional (in-fravermelho com transformada de Fourier e Raman) e difração de raios X. As propiedades físicas e mecânicas dos filmes também foram avaliadas. Além disso, realizou-se os ensaios de mucoadesividade e de dissolução do fármaco. Os comprimidos foram preparados por com-pressão direta usando como base os polímeros naturais. Diferentes parâmetros em relação as misturas e as formulações foram avaliados tais como as propriedades de fluxo dos pós consti-tuintes, peso médio, dureza, friabilidade e desintegração. Em relação aos filmes bucais, estes foram obtidos com sucesso através de um método simples, sem a utilização de agentes reticu-lantes, ácidos ou solventes orgânicos. Todos apresentaram bons resultados nas propriedades avaliadas, no entanto as formulações com quantidades intermediarias de polímeros foram as melhores. Dentre as formulações de comprimidos preparadas, apenas 4 apresentaram boas ca-racterísticas, no entanto, os resultados dos ensaios de dissolução mostraram que estas formula-ções têm capacidade de agir como sistema de liberação controlada de fármacos. Pharmacological treatment of oral pathologies is usually conducted by local administration. However, due to the short time the drug stays in the site of action, this treatment can be quite compromised. Thus, the objective of this work was to develop pharmaceutical forms that pro-vide the local release of triamcinolone in the oral cavity. Mucoadhesive films and tablets were made from natural polymers such as gellan and pectin. The buccal films were prepared by sol-vent casting using different amounts of polymers. The raw materials and films were characte-rized physically chemically using vibrational spectroscopy (FTIR and Raman) and X-ray diffraction. The physical and mechanical properties of the films were also evaluated. In addi-tion, the mucoadhesive and drug dissolution tests were performed. The tablets were prepared by direct pressing with the natural polymers. Different parameters in relation to mixtures and formulations were evaluated such as the flow properties of the constituent powders, average weight, hardness, friability and disintegration. In relation to oral films, these were successfully obtained by a simple method, without the use of crosslinking agents, acids or organic solvents. All presented good results in the evaluated properties, however the formulations with interme-diate amounts of polymers were the best. Among the tablet formulations prepared, only 4 sho-wed good characteristics, however, the dissolution test results showed that these formulations have the ability to act as a controlled drug delivery system.

O presente trabalho teve como objetivo o estudo do estado sólido do ganciclovir (GCV) e suas diferentes formas polimórficas. O GCV é um fármaco antiviral útil no tratamento de infecções por citomegalovírus (CMV). Embora seja um fármaco amplamente usado, poucos estudos têm sido realizados sobre seu estado sólido. Atualmente, o GCV é conhecido por apresentar quatro formas cristalinas, duas anidras (Forma I e II) e duas hidratas (III e IV). Neste trabalho, nós reportamos a solução da estrutura cristalográfica da Forma I do GCV, que foi encontrado durante o screening de cristalização do fármaco, em que nove ensaios de cristalização (GCV-1, GCV-A, GCV-B, GCV-C, GCV-D, GCV-E, GCV-F, GCV-G e GCV-H) foram realizados e os materiais resultantes foram caracterizados por Difratometria de raios X (DRX), análise térmica (DTA/TG) e Hot Stage Microscopy. De todas as cristalizações realizadas foram obtidas quatro formas sólidas, denominadas como Forma I (GCV-1, GCV-B e GCV-H), Forma III (GCV-C, GCV-D, GCV-F e GCV-G), Forma IV (GCV-A) e Forma V (GCV-E). Esta última está sendo descrita pela primeira vez na literatura e indica a presença de outra forma hidratada de GCV. As Formas I, III e IV corresponderam a forma anidra e as duas formas hidratadas do fármaco, respectivamente. Além disso, foi evidenciado por experimentos de conversão de slurry e análise térmica que o cristalizado de GCV-1 (Forma I) foi o mais estável entre os materiais obtidos, e este deu origem ao monocristal da Forma I de GCV, estrutura cristalina anidra do fármaco. Neste trabalho, pela primeira vez, a estrutura cristalina deste composto foi definida por cristalografia de raios X de monocristal. A análise estrutural mostrou que a Forma I do fármaco cristaliza no grupo espacial monoclínico P21/c e está composta por quatro moléculas de GCV na sua unidade assimétrica. Cada molécula está unida intermolecularmente por ligações de hidrogênio, que dão lugar à formação de cadeias infinitas e estas por sua vez se arranjam de maneira a formar uma estrutura tridimensional. This presented work aims to study the solid state of ganciclovir (GCV) and its different polymorphic forms. GCV is an antiviral drug useful in the treatment of cytomegalovirus (CMV) infections. Although it is a widely-used drug, few studies have been conducted on its solid state. Currently, GCV is known to have four crystalline forms, two anhydrous (Form I and II) and two hydrates (III and IV). In this investigation, we report a successful preparation of GCV Form I and its crystallographic structure, which was found during the crystallization of the drug, in which nine crystallization tests (GCV-1, GCV-A, GCV-B, GCV- D, GCV-E, GCV-F, GCV-G and GCV-H) were performed and the resulting materials were characterized by X-ray diffractometry (XRD), thermal analysis (DTA/TG) and Hot Stage Microscopy. Of all the crystallizations performed, four solid forms were obtained, denoted as Form I (GCV-1, GCV-B and GCV- H), Form III (GCV-C, GCV-D, GCV-F and GCV-G), Form IV (GCV-A) and Form V (GCV-E). The latter is being described for the first time in the literature and indicates the presence of another hydrated form of GCV. Forms I, III and IV corresponded to the anhydrous form and the two hydrated forms of the drug, respectively. In addition, it was evident by both the slurry conversion and the thermal analysis methods that the GCV-1 crystallized (Form I) was indeed the most stable amongst the materials obtained. This gave rise to GCV Form I monocrystal, anhydrous crystalline structure of the drug. The compound was characterized by monocrystal X-ray crystallography. The structural analysis showed that Form I of the drug crystallized in the monoclinic system space group P21/c is composed of four molecules of GCV in its asymmetric unit. Each molecule is linked intermolecularly by hydrogen bonds, which give rise to the formation of infinite chains arranged in a way that form a three-dimensional structure.

A hipertensão é uma doença crônica não transmissível e mais freqüente na população sendo o principal fator de risco para complicações cardiovasculares, tais como acidente vascular cerebral e infarto agudo do miocárdio. Na presente pesquisa estão sendo estudados os fármacos utilizados no tratamento da hipertensão mais especificamente, os bloqueadores do canal de cálcio do grupo diidropiridínicos: besilato de anlodipino, nifedipino e nimodipino. O objetivo desse trabalho foi verificar a estabilidade intrínseca dos fármacos besilato de anlodipino, nifedipino e nimodipino, para isto foram utilizadas as seguintes técnicas: testes indicativos de estabilidade utilizando as técnicas de espectrofotometria na região do Ultravioleta/Visível (UV/VIS) e Cromatografia em fase Líquida de Alta Eficiência (CLAE). Termogravimetria/ Termogravimetria Derivada (TG/DTG), Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC), Difração de Raios X (DRX), Espectroscopia de absorção na região do Infravermelho com Transformada de Fourier (FTIR) e Microscopia Eletrônica de Varredura (MEV). Para o fármaco besilato de anlodipino (AB) pelo método de degradação forçada, analisado por espectrofotometria no UV/VIS, as condições para a análise espectrofotométrica foram metanol e água a uma proporção de (5:45 v/v) e a segunda diluição com água. A leitura foi efetuada a 364,4nm. A linearidade foi estabelecida na faixa de 40,0-65,0 µg/mL e o coeficiente de correlação foi (r) 0,9992. O método cromatográfico, mostrou o diferente comportamento das substâncias nifedipino e nimodipino diante dos meios básicos, ácido, neutro e oxidativo. As condições para a substância nifedipino foram coluna LiChrospher®100 RP-18 (5µm) Merck® fase móvel constituída por metanol e água (45:55v/v), fluxo 1.0 mL/min, tempo de retenção 5,1min, detecção UV a 234nm e vazão de 1.0 mL/min. Foi obtida uma linearidade no intervalo de 5.0-55.0 µg/mL coeficiente de correlação (r) =0,9964. E para a substância nimodipino foram coluna LiChrospher®100 RP-18 (5µm) Merck® fase móvel constituída por acetonitrila e água (55:45v/v), fluxo 1.0mL/min, tempo de retenção 5,8 min, detecção UV a 235 nm e vazão de 1.0mL/min. Foi obtida uma linearidade no intervalo de 5.0-55.0 µg/mL coeficiente de correlação (r) =0,9964. Os resultados obtidos das curvas TG/DTG e DSC mostraram o perfil da decomposição térmica das substâncias estudadas pela Calorimetria Exploratória Diferencial. A análise dos resultados de DRX e DSC mostraram que não há evidências de polimorfismo nessas substâncias. No entanto nas análises de Espectroscopia de absorção na região do infravermelho com Transformada de Fourier (FTIR) não foram encontradas diferenças significativas na matéria-prima e no padrão de referência. As análises de MEV permitiram observar a cristalinidade das substâncias estudadas. Hypertension is the most frequent non-communicable chronic disease in the population being the main factor of risk for cardiovascular complications, such as stroke and acute myocardial infarction. In this work, active pharmaceutical ingredients used to treat hypertension were studied, more specifically the blockers calcium channel dihydropyridine group: amlodipine besylate, nifedipine and nimodipine. The aim of this study was to determine the intrinsic stability of amlodipine besylate, nifedipine and nimodipine. For this purpose the following stability test techniques were used: UV/VIS spectrophotometry and chromatography Net phase High Performance. Thermogravimetry/Derivative Thermogravimetry (TG/ DTG), Differential Scanning Calorimetry (DSC), X-Ray Diffraction (XRD), Fourier Transformed Infrared absorption (FTIR) and Scanning Electron Microscopy (MEV). For drug amlodipine besylate (AB) by forced degradation method analyzed by spectrophotometry UV/VIS spectrophotometric conditions for the analysis were methanol and water at a ratio (5:45v/v) and the second dilution with water. The reading was made at 364,4nm. The linearity was established in the range of 40.0 to 65.0 mg/mL and the correlation coefficient was (r) 0.9992. The chromatographic method showed different behavior of nifedipine and nimodipine substances on the basic means, acid, neutral and oxidative. The conditions for nifedipine were LiChrospher®100 RP-18 column (5µm) Merck® mobile phase consisting of methanol and water (45:55v/v), flow 1.0 mL/min, retention time 5,1min, UV detection at 234 nm and flow of 1.0 mL/min. Linearity was obtained within the range of 5.0-55.0 mg/mL correlation coefficient (r) = 0.9964. And for nimodipine the parameters were: LiChrospher®100 RP-18 column (5µm) Merck® mobile phase consisted of acetonitrile: water (55:45v/v), flow 1.0 mL/min, retention time 5,8min, UV detection at 235nm and flow of 1.0 mL/min. The linearity was obtained within the range of 5.0- 55.0 mg/mL correlation coefficient (r) = 0.9964. The results of TG/DTG and DSC curves presented the profile of the thermal decomposition of the substances studied by DSC. The results of XRD and DSC presented no evidence of polymorphism in these analyzes, however, according to analyzes of absorption spectroscopy in the infrared (FTIR) there were no significant differences in the raw materials and standard reference. SEM analyzes allowed to observe the crystallinity of the studied substances.

O presente trabalho teve como objetivo a aplicação da análise térmica para caracterização, avaliação da estabilidade e decomposição térmica do ácido fítico e dos componentes da formulação farmacêutica preparada. Os estudos de pré-formulação de forma farmacêutica semissólida (emulsão), utilizada para o tratamento da hipercromia, e os estudos para determinação de parâmetros cinéticos foram desenvolvidos utilizando-se técnicas termoanalíticas (calorimetria exploratória diferencial, termogravimetria e termogravimetria derivada), análise elementar (C, H e N), espectroscopia de absorção na região infravermelho e potenciometria. Primeiramente, identificaram-se as amostras de ácido fítico e ácido kójico, a partir da análise elementar e espectroscopia de absorção na região infravermelho e potenciometria (apenas no caso do ácido fítico). Foram avaliados, também por espectroscopia no infravermelho e análise elementar, os produtos intermediários da decomposição térmica do ácido fítico. Foi traçado o perfil termoanalítico do ácido fítico e de todos os componentes presentes na emulsão. Devido ao perfil termogravimétrico apresentado pelo ácido fítico, com duas etapas principais de perda de massa (desidratação e decomposição térmica), realizou-se um estudo cinético dessas etapas, empregando métodos termogravimétricos não isotérmico. A partir das curvas TG/DTG e DSC do ácido fítico e das misturas físicas de todos os componentes da emulsão (1:1), constatou-se a interação entre as misturas físicas ácido fítico/EDTA; ácido fítico/ácido kójico; e ácido fítico/óleo de silicone. A partir da espectroscopia de absorção na região infravermelho constatou que apenas a mistura física ácido fítico/ácido kójico teve interação. Os resultados do estudo da cinética de volatilização do BHT, pôde-se estimar o tempo de volatilização da amostra durante o preparo de emulsões. No estudo do comportamento térmico das emulsões, foi possível concluir que a adição de ácido kójico aumenta a estabilidade térmica da emulsão. Na comparação dos resultados da primeira etapa de perda de massa da curva DTG, foi possível constatar que a emulsão de ácido fítico apresentou estabilidade térmica superior em relação às outras emulsões. This study aims the application of thermal analysis for characterization, evaluation of stability and thermal decomposition of phytic acid and components of its pharmaceutical formulation. The pre-formulation studies of pharmaceutical semi-solid (emulsion) used for the treatment of hyperpigmentation and studies for determination of kinetic parameters were developed using thermoanalytical techniques (differential scanning calorimetry, thermogravimetry and derivative thermogravimetry), elemental analysis C, H and N, and infrared absorption spectroscopy and potentiometry. Inicially it was identified samples of phytic acid and kojic acid through the techniques of elemental analysis and infrared absorption spectroscopy and potentiometry (just in case of phytic acid). The intermediate products of thermal decomposition of phytic acid were also evaluated by infrared spectroscopy and elemental analysis. The profile of phytic acid and thermal properties of all components present in the emulsion were cataloged. Due to the thermogravimetric profile presented by phytic acid, with two main stages of mass loss (dehydration and thermal decomposition), it was performed a kinetic study of these steps, using non-isothermal thermogravimetric methods. Starting from curves TG / DTG and DSC acid phytic and physical mixtures of all components of the emulsion (1:1), the interaction was found between the mixtures: phytic acid / EDTA, phytic acid / kojic acid and phytic acid / silicone oil. In infrared spectroscopy found that only physical mixture phytic acid / kojic acid had interaction. By studying the kinetics of volatilization of BHT, it was possible to estimate the time of volatilization of the sample during the preparation of emulsions. In the study of the thermal behavior of the emulsions was concluded that the addition of kojic acid increases the thermal emulsion stability. By comparing the results of the first stage of mass loss DTG curve, it is possible to determine that the emulsion of phytic acid showed a higher thermal stability relative to the others emulsions.

O presente trabalho teve como objetivo desenvolver metodologia para avaliação da dissolução intrínseca (DI) de amostras de albendazol (ABZ) e mebendazol (MBZ), empregando-se o método de disco rotativo. Inicialmente foi realizada a caracterização físico-química dos fármacos, empregando-se os ensaios de termogravimetria (TG), calorimetria exploratória diferencial (DSC), difratometria de raios X (DRX), microscopia eletrônica de varredura (MEV), densidade verdadeira, área superficial e tamanho de partícula, para sete amostras de ABZ e oito de MBZ. Com as análises de DRX e DSC foi possível verificar a presença dos polimorfos I e II, além de outras estruturas cristalinas nas amostras de ABZ. Em relação ao MBZ foi possível identificar os polimorfos A, C e a mistura destes polimorfos. Mediante o ensaio de solubilidade, verificou-se que as amostras que possuem o polimorfo C foram as mais solúveis nos meios de HCl 0,1N e suco gástrico. Finalmente, desenvolveu-se a metodologia para a avaliação da DI de ABZ e MBZ. Para avaliar o impacto das condições de ensaio na DI, escolheu-se uma amostra de ambos fármacos, que foi submetida a diferentes ensaios conforme delineamento experimental ortogonal de Taguchi do tipo L9(34). Verificou-se que tanto para o ABZ quanto para o MBZ, a variável que apresentou maior impacto na velocidade de dissolução intrínseca (VDI) foi o meio de dissolução. Dessa maneira, selecionaram-se as condições para a realização dos ensaios comparativos entre as amostras (diferentes fornecedores). Observou-se que as amostras que apresentam o polimorfo II (ABZ) e o C (MBZ) são aquelas que mostraram maiores valores de VDI. As condições empregadas para o estudo da VDI das amostras dos fármacos permitiram evidenciar diferenças entre os polimorfos demonstrando que a técnica de dissolução intrínseca é viável na caracterização das formas polimórficas de ABZ e MBZ. The purpose of this study was to develop a methodology for evaluating the intrinsic dissolution (ID) of samples of albendazole (ABZ) and mebendazole (MBZ), employing the rotating disk method. Initially, a physicochemical characterization of seven samples of ABZ and eight samples of MBZ was carried out through thermogravimetric tests (TG), differential scanning calorimetry (DSC), X-ray diffraction (XRD) and scanning electron microscopy (SEM), as well as evaluations of true density, surface area and particle size. With the XRD and DSC analyses, it was possible to ascertain the presence of polymorphs I and II, as well as other crystalline structures in the ABZ samples. With regards to MBZ, it was possible to identify polymorphs A and C, as well as a mixture of these polymorphs. With the execution of a solubility test, it was ascertained that the samples with polymorph C were the most soluble in the HCl 0.1N and gastric acid media. Finally, a methodology for the evaluation of the ID of ABZ and MBZ was developed. In order to evaluate the impact of the test conditions on ID, samples of both drugs were chosen, which were then subjected to different tests, according to the L9 (34) Taguchi experimental orthogonal array. It was ascertained that for both ABZ and MBZ, the variable with the greatest impact on the intrinsic dissolution rate (IDR) was the dissolution medium. Accordingly, the conditions for the execution of comparative tests between the samples were selected (different suppliers). It was observed that the samples that presented the polymorph II (ABZ) and C (MBZ) were also those that presented the greatest IDR values. The conditions employed for the IDR study of the drug samples enabled differences between the polymorphs to be ascertained, thus demonstrating that the intrinsic dissolution technique is viable for the characterization of polymorphic forms of ABZ and MBZ.