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En la presente tesis doctoral se pone en valor el desarrollo de procesos químicos que sean sostenibles ambientalmente para la obtención de moléculas con interés farmacológico. La química verde surge de la necesidad de reducir residuos y vertidos contaminantes que pongan en riesgo ecosistemas y ríos. Sobre todo, las industrias farmacéuticas generan una gran cantidad de vertidos debidos en parte por la complejidad de los procesos sintéticos multistep que se requieren para producir APIs. Los doce principios de la química verde propuestos por Anastas y Warner en 1998 establecen como llevar a cabo el cambio hacia procesos más sostenibles. Dichos principios se basan en la reducción de sustancias auxiliares, como disolventes, la sustitución de reactivos que sean peligrosos o tóxicos por otros inocuos, en el uso de catalizadores, en la reducción de la energía necesaria y de los residuos generados y en el uso de compuestos biodegradables que cumplan su función pero que no sean persistentes en el ambiente. Por ello, en la presente tesis hemos diferenciado dos capítulos en los que hemos implementado estos principios cuando ha sido posible, diseñando en primer lugar inhibidores de la Colino Cinasa ampliamente estudiados como compuestos antiproliferativos y sintetizándolos de manera sostenible (green-by-design), y en segundo lugar mejorando el proceso de síntesis de estructuras constituyentes de fármacos ya comercializados, usando procesos catalíticos más sostenibles e incorporando la química en flujo., The herein exposed dissertation is conceived based on the implementation and use of Green Chemistry. The increased interest in this branch of chemistry has involved not only academia but also companies that are required to be more environmentally sustainable. The urge to reduce the environmental impact of the chemical processes and consequently the pollutions sources related to them has prompted the scientific community to define new greener methodologies for the synthesis of fine chemicals, pharmaceuticals and polymers. In a chemical process, the parameters that have to be carefully optimized from a point of view of sustainability are the chemical efficiency, amount and origin of the solvents, reaction conditions (e.g. temperature and pressure), the need and the number of purification steps, and the over stoichiometric use of reagents and promoters. The present work aims to develop novel synthetic protocols for the synthesis of biologically active molecules able to minimize energy misuse and waste production. This PhD thesis is divided into two chapters connected by the common green approach to the synthesis of molecules of pharmaceutical interest. In Chapter 1, two libraries of antiproliferative drugs were synthesized using a green by design approach. A thorough study of their biological efficacy in cells and their Structure-Activity-Relationships (SARs) have been evaluated. On the other hand, in Chapter 2, well-known drug scaffolds were synthesized using innovative and greener procedures. In particular, the use of Manganese OMS-2 as heterogeneous catalyst in C-H activation and oxidative reactions was exploited. Its reusability and low leaching allowed the integration of such system into a flow apparatus. The multidisciplinary scenario in which this thesis has evolved is mostly thanks to our collaborators. In Chapter 1, the biological assays (enzyme inhibition and cell growth proliferation) were carried out by Prof. María Paz Carrasco Jiménez of the Department of Biochemistry in the Faculty of Sciences at the University of Granada. The fluorescence spectra and the use of FLIM equipment were as well the main work of the PhD. Laura Espinar Barranco, who set up the experiment to be recorded. In Chapter 2, the first part was developed hand in hand with Dr Francesco Ferlin and under the supervision of both Prof. Vaccaro of the Department of Chemistry, Biology and Biotechnology at the University of Perugia and my PhD supervisor Prof. Lanari. However, while I was responsible for the synthesis of starting materials to be tested, Dr Ferlin designed the flow system and set up conditions for its use., Tesis Univ. Granada.

En la presente Tesis Doctoral, se han desarrollado y puesto a punto estrategias analíticas comprensivas para evaluar distintos atributos críticos de la calidad de proteínas terapéuticas comerciales de naturaleza biotecnológica: anticuerpos monoclonales y proteínas de fusión-Fc, que posteriormente han sido empleadas en estudios de caracterización y estabilidad de las mismas en condiciones de uso hospitalario. Las proteínas estudiadas han sido: dos anticuerpos monoclonales, uno innovador u original, el infliximab, en su medicamento Remicade® (Janssen Biologics B.V) y otro biosimilar de este, el CT-P13, en dos medicamentos bioidénticos entre ellos, Inflectra™ (Pfizer Europe MA EEIG) y Remsima (Celltrion Healthcare Hungary Kft); y una proteína de fusión-Fc, el ziv-aflibercept, en su medicamento innovador Zaltrap® (Bayer AG). Estos medicamentos se encuentran entre los más usados a nivel mundial, y en particular, en los hospitales españoles, por lo que fueron seleccionados para llevar a cabo la investigación presentada en esta Tesis Doctoral., Tesis Univ. Granada., Proyectos de investigación financiados por el Instituto de Salud Carlos III FIS PI010-00201 y FIS PI17-00547

In the present thesis, different aspects of micro- and nanogels are studied with help of coarse-grained simulations, that will allow us to understand their behavior in order to be used as drug transporters. For this purpose, the equilibrium absorption of nanometric cosolutes (which could represent drugs, reactants, small globular proteins and other kind of biomacromolecules) inside neutral hydrogels has been studied. We have explored, for different swelling states, the competition between the steric exclusion induced by the crosslinked polymer network constituting the hydrogel, and the solvent-induced short-range hydrophobic attraction between the polymer chains and the cosolute particle. For this purpose, the cosolute partition coefficient is calculated by means of coarse-grained grand canonical simulations, and the results are compared to theoretical predictions based on the calculation of the excluded and binding volume around the polymer chains. The interplay between hydrophobic adhesion and the steric exclusion leads to different behaviors depending on the hydrophobic attraction or the size of the cosolutes., En la presente tesis se estudian diferentes aspectos de los micro y nanogeles mediante simulaciones de grano grueso, que permitirán entender su comportamiento para ser utilizados como transportadores de fármacos. Para ello, se ha estudiado la absorción en equilibrio de cosolutos nanométricos (que podrían representar fármacos, reactivos, pequeñas proteínas globulares y otro tipo de biomacromoléculas) dentro de hidrogeles neutros. Hemos explorado, para diferentes estados de hinchamiento, la competencia entre la exclusión estérica inducida por la red polimérica reticulada que constituye el hidrogel, y la atracción hidrofóbica de corto alcance inducida por el disolvente entre las cadenas poliméricas y la partícula de cosoluto. Para ello, se calcula el coeficiente de partición del cosoluto mediante simulaciones, y los resultados se comparan con las predicciones teóricas basadas en el cálculo del volumen excluido y de unión alrededor de las cadenas poliméricas. La interacción entre la adhesión hidrofóbica y la exclusión estérica conduce a diferentes comportamientos dependiendo de la atracción hidrofóbica o del tamaño de los cosolutos., Tesis Univ. Granada., Ministerio de Economía y Competitividad (MINECO), Plan Nacional de Investigación, Desarrollo e Innovación Tecnológica (I + D + i)’’ (Projects FIS2016-80087-C2-1-P, FIS2016-80087-C2-2-P), European Regional Development Fund (ERDF). Finally, the computer resources provided by PROTEUS (Instituto Carlos I de Física Teórica y Computacional, University of Granada), Partially supported by “Consejería de Conocimiento, Investigación y Universidad, Junta de Andalucía”, ref. SOMM17/6105/UGR

1. Las instilaciones de sevoflurano tópico sobre UC se presenta como una opción efectiva para el manejo del dolor en pacientes con UC, con una acción rápida, intensa y duradera en el tiempo - Los resultados analgésicos de sevoflurano tópico en pacientes con UC neoplásicas son alentadores. Se presenta como una nueva alternativa terapéutica efectiva para el manejo del dolor de pacientes paliativos - Sevoflurano presenta un perfil de seguridad favorable. El evento adverso más común asociado a las aplicaciones con sevoflurano tópico es el prurito, picor y enrojecimiento de la piel periulcerosa, que se evita con una buena técnica evitando que entre en contacto con piel sana. 2. La estructura química de sevoflurano permanece estable en disolución con DMSO a diferentes concentraciones, en un rango amplio de temperaturas y hasta 45 días en jeringas de polipropileno. - En estado puro sevoflurano también posee una estabilidad físico-química prolongada de hasta 365 días en jeringas de polipropileno, conservadas tanto en refrigeración como a temperatura ambiente. 3. El uso de sevoflurano tópico aumenta la satisfacción global del paciente, aumentando la actividad física, descanso nocturno y disminuyendo los ingresos a servicios de urgencias como consecuencia del dolor, aumentando así la calidad de vida de los pacientes tratados. 4. Sevoflurano tópico no controla la infección protagonizada por microorganismos Gram positivos y Gram negativos presentes en lecho ulceroso en nuestros pacientes. - Sin embargo, sevoflurano sí mantiene el control de la infección in vivo cuando se trataba del hongo Candida Albicans. 5. Sevoflurano demuestra mejorar el proceso de cicatrización. Posiblemente debido al efecto analgésico, antimicrobiano y antiinflamatorio asociado a su uso. - Cuando la herida no cicatriza progresivamente con el tratamiento, posiblemente la úlcera tenga una etiología diferente a la vascular y habría que valorar realizar una biopsia. 6. En pacientes con altas dosis de opiáceos o que presenten eventos adversos asociados a estos fármacos, sevoflurano tópico reduce la dosis total de opioides mayores en pacientes con UC. 7. Las concentraciones de sevoflurano en el aire de nuestra consulta situada en la Unidad del dolor,siguiendo el protocolo asistencial aprobado para la administración tópica de sevoflurano, parecen ser seguras. Las concentraciones de sevoflurano estuvieron en todo momento dentro de los límites de exposición aceptados en múltiples países europeos para procedimientos anestésicos., Tesis Univ. Granada.

1. La prescripción de los carbapenemes es apropiada en más de la mitad de los casos. La desescalada en tratamientos con carbapenemes se realiza en casi más de la mitad de las prescripciones en total y en la mitad de las prescripciones apropiadas. 2. La realización de la desescalada no afecta la mortalidad intrahospitalaria ni la mortalidad a los 30 días. 3. La realización de la desescalada en los tratamientos con carbapenemes no alarga la estancia hospitalaria y ni aumenta la tasa de reingreso a los 30 días. 4. Las recomendaciones no impositivas por parte de la farmacéutica para la realización de la desescalada en ITU complicada son seguras y no empeoran los resultados clínicos de los pacientes. La realización de la desescalada en la ITU acorta la duración de la estancia hospitalaria. 5. Las recomendaciones consensuadas con el equipo PROA tienen buena aceptación por parte de los médicos prescriptores y son uno de los factores asociados a la realización de la desescalada, además de la prescripción apropiada de los carbapenemes., 1. The prescription of carbapenems is appropriate in more than half of the cases. De-escalation in carbapenem therapy is performed in almost half of the total prescriptions and half of the appropriate prescriptions. 2. De-escalation does not affect in-hospital mortality or 30-day mortality rates. 3. De-escalation in carbapenem therapy does not extend hospital stay nor increases the rate of readmission after 30 days. 4. Pharmacist recommendations for carbapenem de-escalation in complicated UTIs are safe and do not worsen the patient’s clinical outcomes. Performing de-escalation in patients with UTI reduces the duration of hospital stay. 5. Recommendations agreed with the PROA team are well accepted by prescribing physicians and are one of the factors associated with the performance of de-escalation, together with the appropriate carbapenem prescription., Tesis Univ. Granada.

Las investigaciones recientes denotan la importancia de conocer y saber fabricar diferentes tipos de productos naturales, encaminados siempre a evaluar su actividad farmacológica y constituir así una mejora de las condiciones de vida. Nuestro grupo de investigación lleva alrededor de dos décadas enfocado en el estudio sintético de diferentes productos naturales a partir de materia prima fácilmente accesible como puede ser (-)-sclareol En los últimos años ha tomado fuerza el aislamiento y la síntesis de productos naturales denominados merosesquiterpenos, cuya variabilidad estructural y potencial biomédico es incalculable. De entre toda la amplia gama de estructuras existentes, han suscitado un especial interés dentro de nuesto grupo aquellas que poseen un anillo oxigenado de 7 miembros. Este heterociclo, denominado oxepano, ha marcado las líneas a través de las cuales se desarrolla el presente trabajo. En la parte A estudiaremos diferentes metodologías para sintetizar compuestos diénicos sobre los que ensayar posteriormente reacciones de cicloadición que nos permitan construir el anillo aromático tan característico de estos merosesquiterpenos. Para ello se ha preparado una batería de dienos sobre los que llevar a cabo dichos ensayos. Todos fueron preparados a partir de la formación del ciclo oxepánico a través de una metodología desarrollada recientemente en nuestro laboratorio (Esquema 1). El ensayo de diferentes condiciones de cicloadicion arrojará conclusiones que posteriormente serán aprovechada para realizar la síntesis efectiva de algunos productos naturales. . También nos proponemos en esta parte llevar a cabo un estudio para la aproximación sintética de productos merosesquiterpénicos que no tienen el anillo oxepánico característico que hemos descrito pero que pueden derivar de la apertura del mismo en un proceso natural. De esta forma, plantearemos la aproximación sintética hacia la síntesis de (-)-ácido jáspico usando el sistema oxepano-oxetano (derivado de la reciente metodología descubierta por nuestro grupo de ciclación de 1-5 dioles) como sistema protector de una parte de la molécula mientras se consigue el desarrollo sintético de otra menos estudiada (Esquema 2). En la parte B del trabajo tendremos como objetivo la síntesis de bis(sulfato)- cyclosiphonodictyol A y cyclosiphonodictyol A. Para lograr la síntesis efectiva de estos productos se desarrollarán dos alternativas sintéticas que permitan fabricar estos dos productos naturales de manera sencilla y efectiva. En primer lugar se planteará la síntesis a través de una reacción aldólica intramolecular. (Esquema 3). Para ello será necesario preparar el precursor o algún derivado a través del cual ensayar y poner a punto esta metodología. Por otra parte, se planteará un desarrollo sintético a partir de metátesis de olefinas que conduzcan hacia la formación los productos que hemos descrito (Esquema 4). En este caso el precursor de vital importancia es el acrilato derivado sobre el que ensayar la reacción en cuestión. La transformación hacia su esqueleto a partir de (+)-sclareolide se llevará a cabo en pocos pasos y con buenos rendimiento., Tesis Univ. Granada.

Frustration can be mitigated if there has been previous experiences with similar low levels of reinforcement. SNC has demonstrated to be a very complex model. From the first to the second postshift day, the behavioral response has been attenuated. From the physiological evaluation carried out, the response recorded tends to remain over the days. That physiological response is maintained on the second postshift day, 300 minutes after the devaluation of the enhancer. Frustration involves processes such as memory, learning and anxiety. The reduction of frustration in post-shift 1 and 2 through a single administration of Sig1R agonist drugs supports this hypothesis. However the effects of the Sig1R antagonist drugs are controversial., La frustración es un fenómeno que puede mitigarse si previamente se han tenido experiencias con bajos niveles de refuerzo. El CSNc ha demostrado ser un modelo muy complejo. Mientras que del primer al segundo día la respuesta conductual se va atenuando, la respuesta registrada mediante la evaluación fisiológica tiende a presentarte a lo largo del tiempo. Dicha respuesta fisiológica se mantiene en el segundo día tras 300 min después de la devaluación del reforzador. La frustración implica procesos como la memoria, el aprendizaje y la ansiedad. La reducción de la frustración en postcambio 1 y 2 a través de una sola administración de fármacos agonistas Sig1R parece apoyar esta hipótesis, mientras que los fármacos antagonistas Sig1R han mostrado resultados controvertidos., Tesis Univ. Granada., Programa Operativo FEDER de Andalucía (proyecto B-CTS-422-UGR18), Plan de Garantía Juvenil (Junta de Andalucía), Fundación General Universidad de Granada, Ministerio de Ciencia e Innovación (proyectos SAF2013-47481P y SAF2016-80540-R), Laboratorios Esteve

Objetivo: Describir las percepciones sobre telemedicina de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y determinar preferencias en los recursos de telemedicina. Métodos: Se realizó un estudio observacional y transversal. Completaron la encuesta pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) (n = 1.036). Resultados: Los valores de glucosa en sangre eran registrados por el 85,9% de los pacientes, mientras que los datos como hábitos de vida sólo eran registrados por el 14,4% de los pacientes. El 9,8% de los pacientes informaron experiencia previa en telemedicina, de los cuales el 70,5% estaban satisfechos con su uso y el 73,5% consideraron que el uso de la telemedicina había optimizado su manejo de la DM2. Sin embargo, la mayoría de los pacientes destacaron aspectos como la facilidad de uso (81,4%), la interacción con el equipo médico (78,4%) y el tiempo requerido para el registro / transferencia de datos (78,4%). Los pacientes con experiencia tuvieron mejor percepción sobre la utilidad de la telemedicina que los pacientes que no la utilizaron previamente (p, Objective: To describe patients with diabetes mellitus type 2 perceptions about telemedicine, and to identify preferences on telemedicine resources. Methods: An observational, crosssectional study was conducted. Patients with type-2 diabetes mellitus (T2DM) (n=1,036) completed a survey. Results: Blood glucose values were recorded by 85,9% of the patients while data such as lifestyle habits were only recorded by 14,4% of the patients. Previous experience in telemedicine was reported by 9,8% of the patients, from whom 70,5% were satisfied with its service and 73,5% considered that the use of telemedicine had optimized their T2DM management. However, most patients noted aspects to be improved such as userfriendliness (81,4%), interaction with the medical team (78,4%) and time required for recording/transferring data (78,4%). Experienced patients had better perception about telemedicine usefulness than naïve patients for all listed aspects (p, Tesis Univ. Granada.

En esta tesis se presenta un estudio exhaustivo de las propiedades interfaciales de un latex comercial, aquacoat, cuyo polímero base es etilcelulosa, y que presenta un buen numero de aplicaciones en la tecnología farmacéutica. Las características eléctricas superficiales se han determinado en muy diversas condiciones mediante medidas de movilidad electroforetica de las suspensiones y posterior determinación del potencial eléctrico superficial. Se han determinado igualmente las propiedades energéticas superficiales del latex a partir de los datos obtenidos sobre el angulo de contacto de diferentes líquidos sobre comprimidos obtenidos con el latex desecado. Con toda esta información se ha analizado la estabilidad coloidal del mismo haciendo uso de dos modelos teóricos: la teoría clásica dlvo y su versión extendida. Como paso previo para el análisis de la aplicabilidad del latex como sistema de transporte de fármacos, se ha determinado la adsorción de diferentes aminoácidos sobre las partículas, encontrándose resultados muy llamativos en el caso de los aminoácidos lisina y ácido glutámico. Finalmente, se analizan las interacciones de un fármaco, fosfato de betametasona, con el latex aquacoat, determinando su efecto sobre la carga superficial de las partículas, así como su adsorción sobre las mismas, Universidad de Granada, Departamento de Física Aplicada. Leída el 18-04-1994

El receptor sigma-1 es una proteína chaperona regulada por ligando que bajo situaciones de estrés celular migra desde el retículo endoplásmico a la membrana plasmática, modulando la actividad de varios canales iónicos y receptores acoplados a proteínas G con los que interacciona físicamente. El receptor sigma-1 es una diana muy prometedora para el tratamiento del dolor neuropático, dónde ha sido ampliamente estudiado a nivel preclínico (Sánchez-Fernández et al., 2017). Entre los antagonistas selectivos sigma-1, el que ha sido caracterizado en mayor profundidad es el S1RA (Vela et al., 2015). Este fármaco ha sido evaluado en ensayos clínicos de fase II en pacientes con dolor neuropático inducido por quimioterapia, con resultados prometedores (Bruna et al., 2018). Aunque ya ha sido descrito el papel de la inhibición del receptor sigma-1 en modelos preclínicos de dolor neuropático inducidos por ligadura o constricción de nervios periféricos (Romero et al., 2012; Espinosa-Juárez et al., 2017), se desconoce su papel en la neuropatía producida por la sección de un nervio periférico. Realizar este estudio es interesante pues durante las intervenciones quirúrgicas (como toracotomía o mastectomía) la sección de nervios resulta inevitable, y como consecuencia, un gran número de pacientes desarrollan dolor neuropático postquirúrgico (Borsook et al., 2013). Además, los patrones de las alteraciones sensoriales así como los cambios de expresión génicos y neuroplásticos difieren entre los modelos de ligadura/constricción de nervio y los de denervación (Casals-Diaz et al. 2009), lo que podría implicar que la respuesta farmacológica fuese diferente también. Por ello, en esta Tesis hemos evaluado el papel del receptor sigma-1 en la neuropatía que se produce en el modelo de lesión de nervio compartido (SNI, por sus siglas en inglés Spared Nerve Injury). El SNI consiste en seccionar dos de las tres ramas del nervio ciático dejando la rama sural intacta (Decosterd y Woolf, 2000). Por otra parte, se sabe que el receptor sigma-1 modula la analgesia opioide endógena periférica producida por ciertas células inmunitarias en el foco inflamatorio, contribuyendo a controlar el dolor (Tejada et al., 2018). Sin embargo, se desconoce por completo si los receptores sigma-1 también modulan esta analgesia opioide endógena durante el dolor neuropático., Tesis Univ. Granada., Junta de Andalucía (grupo CTS-109 y Proyecto Motriz de Excelencia P11-CTS-7649), Ministerio de Economía y Competitividad (proyecto SAF2016-80540-R), fondos FEDER, Laboratorios Esteve

La piel, en su función como órgano de primera línea de defensa y barrera con el medio circundante va a ser, en la gran mayoría de los casos, la principal afectada por la interacción con la alta energía de las radiaciones ionizantes, apareciendo por tanto, una serie de lesiones radio-inducidas y entre ellas úlceras o quemaduras. En este contexto, la infección es uno de los principales factores que impide la evolución fisiológica de la cicatrización de las heridas, teniendo un origen fúngico en muchas ocasiones, y siendo el clotrimazol uno de los fármacos más utilizados a nivel tópico en estos casos. Igualmente, la interacción de la alta energía de la radiación ionizante va a producir a nivel celular un alto estrés oxidativo que no va a poder ser neutralizado por los antioxidantes endógenos, por lo que el tratamiento con antioxidantes como las vitaminas A, D y E podrían reducir estos efectos. Sin embargo, los avances más recientes en el tratamiento de heridas producidas por la exposición a las radiaciones ionizantes están orientados al uso de células madre mesenquimales como estrategia para promover la regeneración del tejido dañado en lesiones crónicas. Aparte del importante papel que desempeñan los principios activos en el tratamiento de esta tipología de lesión, los sistemas de transporte y liberación de estos principios activos deben poseer una serie de propiedades para aumentar la eficacia y disminuir la toxicidad del tratamiento. En este sentido, las nanoemulsiones, emulsiones múltiples, hidrogeles termosensibles y scaffold-hidrogel constituyen sistemas de vehiculización de principios activos con grandes perspectivas de futuro, debido a sus numerosas propiedades y aplicaciones. Así, el principal objetivo de esta investigación es el diseño, desarrollo y caracterización de una nanoemulsión y una emulsión múltiple como sistemas de liberación de clotrimazol en piel y mucosas, el diseño, desarrollo y caracterización de un hidrogel termosensible portador de diferentes activos antioxidantes (vitaminas A, D y E), y el diseño, desarrollo y caracterización de un scaffold-hidrogel como plataforma para células madre mesenquimales. Los resultados obtenidos permiten demostrar que los sistemas emulsionados (nanoemulsiones y emulsiones múltiples) son capaces de aportar mayor cantidad de fármaco en la piel y mucosas que sus referencias comerciales y por tanto ejercer una mayor acción farmacológica en el lugar de acción o biofase. El gel termosensible demostró tener una eficacia terapéutica similar a la referencia comercial con la que se comparó en los estudios in vivo, aportando además, todas las ventajas de aplicación que conlleva sus propiedades termosensibles. Por último el scaffold-hidrogel demostró ser una plataforma eficaz proporcionando un nicho apropiado para la viabilidad celular de células madre mesenquimales, y por tanto asegurar el efecto terapéutico de éstas., Tesis Univ. Granada., Ministry of Economy, Industry and Competitiveness (RTC-2016-5451-1), ACCIÓ (Catalonia Trade Investment; Generalitat of Catalunya, Spain) under the ERDF operational program 2014-2020

Los pacientes diagnosticados de AR en los que se inicia el tratamiento con TB se obtiene una disparidad en la respuesta al tratamiento sin tener un conocimiento claro de qué variables influyen en estas diferencias. TCZ y RTX son dos TB dirigidos a nuevas dianas terapéuticas, IL-6 y CD20 respectivamente que se comercializaron para el tratamiento de la AR con posterioridad al grupo de los TNFi. La falta de experiencia clínica y la ausencia de comparaciones directas en los ensayos clínicos frente a TNFi, relegó inicialmente el uso de TCZ a pacientes que hubiesen fracasado al menos a un tratamiento con TNFi y RTX a pacientes que hubieran recibido más de dos líneas de tratamiento. La posterior publicación de estudios que comparan la efectividad de TCZ y RTX frente a TNFi y una mayor experiencia clínica, hace que ambos fármacos se posicionen como una primera opción más de tratamiento en pacientes naive y refractarios a un TNFi respectivamente. La existencia de múltiples opciones terapéuticas para tratar a un paciente candidato a TB pone de manifiesto la necesidad de disponer de predictores de respuesta que permitan seleccionar el tratamiento al que mejor vaya a responder el paciente. La genética es una variable fundamental para explicar esa variabilidad en la respuesta de los pacientes. Es necesario identificar biomarcadores genéticos con el fin de seleccionar aquellos pacientes que genéticamente estén predispuestos a responder mejor al tratamiento y de esta formar hacer una individualización de la terapia. Los anticuerpos monoclonales utilizados en AR son estructuralmente IgG y todos tienen en común la fracción Fc. Polimorfismos en el gen FCGR3A y FCGR2A, los cuales expresan los receptores de membrana FCGR3A/2A con afinidad por las fracciones Fc de las IgG, se han asociado con la respuesta al tratamiento con RTX y TNFi (Infliximab, Adalimumab y Etanercept) en algunos estudios. Por el contrario, no existen estudios en los que se haya evidenciado la relación de estos polimorfismos con la respuesta a TCZ y el SNP rs1801274 en RTX para pacientes con AR. Sin embargo, la fracción Fc del anticuerpo monoclonal (TCZ y RTX) estructuralmente es igual que los biológicos previamente citados. La presencia de resultados contradictorios para los tratamientos TNFi (Infliximab, Adalimumab y Etanercept) y la baja cohorte de pacientes hacen que la replicación de los resultados en otra población de pacientes sea muy importante para que se afiance los polimorfismos de los genes FCGR3A/2A como predictores de respuesta. La hipótesis del estudio plantea que los polimorfismos de los genes que codifican los receptores FCGR2A y FCGR3A puedan influir en la respuesta interindividual en fármacos como TCZ/RTX, y puedan utilizarse como biomarcadores para seleccionar al paciente que mejor vaya a responder a estos tratamientos. El objetivo de este estudio fue investigar la influencia de factores clínicos, bioquímicos y los SNP rs396991y rs1801274, en la respuesta EULAR, remisión, baja actividad de la enfermedad (LDA) y variación del DAS28 a Rituximab (RTX) y Tocilizumab (TCZ). Se realizó un estudio de cohortes ambispectivo observacional en pacientes diagnosticados de Artritis Reumatoide (AR) y en tratamiento con TCZ o RTX durante 6, 12 y 18 meses. Se realizó un estudio de cohortes ambispectivo observacional en el Hospital Virgen de las Nieves de Granada (HUVN) en pacientes caucásicos mayores de 18 años con diagnóstico de AR según los criterios de American College of Rheumatology y tratados con TCZ o RTX entre enero de 2009 y febrero de 2016, en los Servicios de Reumatología y de Farmacia del HUVN. En pacientes tratados con TCZ, el análisis multivariante mostró que la variable independiente naive a terapia biológica (TB) se asoció a los 6 meses con respuesta EULAR satisfactoria (OR: 13.666, IC 95: 2.669, 69.974; p=0.002), mayor remisión (OR: 3.754; IC95%:1.195-11.795; p=0.024), y mayor variación del DAS28 (B=-1.118, IC95%: -1.736, -0.640 p, Tesis Univ. Granada.

INTRODUCCIÓN Y DESARROLLO TEÓRICO Con la aparición del SIDA, los programas de mantenimiento con metadona (TMM) experimentaron una franca expansión, más como un método para reducir la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) entre los adictos a drogas por vía parenteral, que como resultado de la reevaluación de su eficacia en el tratamiento de la dependencia de opiáceos. (Gruber y col., 2010). El tratamiento de mantenimiento con metadona es el tratamiento farmacológico más ampliamente disponible para la adicción a opiáceos y se ha demostrado a lo largo de 40 años que es un tratamiento eficaz y seguro. Actualmente, se ha comprobado que en los pacientes que siguen un TMM disminuye el consumo de opioides ilegales, el riesgo de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), las conductas ilegales relacionadas con el consumo y el riesgo de mortalidad, además de mejorar la calidad de vida. (Nyamathi y col., 2011). Los Programas de mantenimiento con Metadona (PMM) se han introducido y difundido rápidamente en Andalucía y en todo el Estado Español en los últimos años. (March Cerdá y col., 2001). Dichos programas se conciben como programas de intervención global y se dirigen tanto sobre la conducta adictiva como sobre los problemas asociados a aquélla. Se trata de una respuesta integral dirigida a cubrir las necesidades de estos pacientes, desde un modelo de asistencia biopsicosocial. La prescripción de metadona es sólo uno de sus componentes, y ésta ha de ir acompañada de una intervención sanitaria, psicológica y social. (Ruz Franz y col., 1998). Por otra parte, el uso de opiáceos por madres gestantes durante el embarazo es un importante problema de salud pública con implicaciones para la salud materna y fetal. De hecho, el abuso de opiáceos durante el embarazo se ha asociado con una multitud de resultados adversos tanto para la madre como para el feto, incluidos el parto prematuro, la muerte fetal, la restricción del crecimiento intrauterino, el desprendimiento de la placenta y el síndrome de abstinencia neonatal. (Albright y cols., 2011). Sin embargo, los bebés expuestos a la metadona sufren una serie de consecuencias como son el nacimiento prematuro, edad gestacional pequeña, admisiones en unidad de cuidados intensivos neonatales y síndrome de abstinencia neonatal (NAS). El NAS se caracteriza por irritabilidad del sistema nervioso central, dificultad respiratoria y disfunción anatómica, que puede provocar náuseas, vómitos, calambres abdominales y estreñimiento (Steward y cols., 2013). Si el NAS no se trata puede provocar complicaciones graves como son diarreas, dificultad para comer, pérdida de peso, convulsiones y mortalidad. Además de su uso en la deshabituación de opiodes, la metadona se utiliza cada vez más para el tratamiento del dolor crónico debido a su mecanismo de acción, alta biodisponibilidad, larga vida media, disminución de la tolerancia, ausencia de metabolitos activos, efectos analgésicos prolongados y un costo relativamente bajo (Price y col., 2014). Es especialmente efectivo en pacientes en que las dosis altas de otros opioides ya no son efectivas. Existen estudios donde se demuestra que en pacientes con cáncer en la cabeza y cuello con dolor neuropático, la metadona produce un mejor y más rápido alivio del dolor que el fentanilo, que se utiliza como tratamiento de primera línea en dolor crónico (Haumann y col., 2016). Adicionalmente, la metadona tiene algunas ventajas clínicas en comparación con otros opioides a que la metadona tiene una menor tolerancia cruzada durante el cambio de opioides, y por lo tanto, la metadona se puede administrar a dosis más bajas. Debido a que es un compuesto lipofílico se absorbe rápidamente y su efecto analgésico aparece rápido. Ha demostrado ser segura en pacientes con disfunción renal y en enfermedad hepática estable. Por todo ello, la metadona es una buena opción en pacientes con cáncer especialmente al final de su vida. (Sekido y col., 2018). En este trabajo de investigación vamos a trabajar con dos tipos de formas farmacéuticas con la intención de administrar metadona de acuerdo con distintas vías de administración. Por un lado, tenemos la vía oral donde utilizaremos comprimidos obtenidos por compresión directa en distintas dosis y, por otro lado, sistemas terapéuticos transdérmicos que permitirán la permeación del fármaco a través de la piel. En los últimos años, los sistemas terapéuticos transdérmicos han despertado extraordinario interés, se utilizan como portadores de fármacos empleados en tratamientos de larga duración y actualmente se está estudiando la incorporación a los mismos de numerosos agentes terapéuticos. Aportan numerosas ventajas como son evitar el efecto de primer paso hepático, correcta posología y adhesión al tratamiento por parte del paciente, se puede utilizar para fármacos con bajo margen terapéutico, es una buena alternativa para pacientes con problemas de deglución y/o molestias gastrointestinales, no requiere de personal especializado para su administración algo que si ocurre en la vía intravenosa. (Mazzietelli y col., 2013; Santos y col., 2018; Jung y col., 2015) En definitiva, creemos que nuestra investigación puede contribuir en los siguientes aspectos: • Tecnología y diseño de parches transdérmicos, lo que supone avanzar en el estudio de nuevas formas farmacéuticas. • Aumentar el arsenal terapéutico que hay hasta ahora, tanto para paliar el dolor crónico y oncológico, como para mejorar la adhesión en el tratamiento de deshabituación. • Alternativa para pacientes neonatos con síndrome de abstinencia neonatal ya que es un método indoloro y no invasivo. Por ello, el presente Trabajo de Investigación tiene dos objetivos principales que son el desarrollo de formas farmacéuticas orales y transdérmicas que permitan la administración eficaz y segura de las dosis adecuadas de metadona y ver la efectividad del tratamiento de mantenimiento con metadona en Andalucía mediante un estudio estadístico. CONCLUSIÓN Los métodos de elaboración, así como las formulaciones seleccionadas han sido idóneos para la obtención de comprimidos de adecuadas características tecnológicas, tal como corroboran los datos obtenidos en cada uno de los ensayos realizados. Tanto las formulaciones como los métodos de elaboración propuestos han permitido obtener sistemas matriciales inertes y compatibles con el clorhidrato de metadona. Estos sistemas se caracterizan por ser una lámina homogénea, transparente, delgada, de adecuada bioadhesividad y con una distribución uniforme del principio activo, como muestran los diferentes ensayos realizados con la finalidad de estudiar sus propiedades físicas y tecnológicas. Podemos decir que el programa de mantenimiento con metadona ayuda a las personas con problemas de adicción a la heroína, pero aún hay que mejorar la asistencia primaria para que disminuya el número de recaídas en el consumo de sustancias ilícitas., Tesis Univ. Granada.

La transmisión de los conocimientos tradicionales en el tiempo y en los territorios relacionados cultural e históricamente es un tema importante en la etnofarmacología. En la presente Tesis Doctoral contribuimos a este conocimiento analizando datos sobre usos medicinales en dos zonas vecinas del Mediterráneo occidental, Marruecos Oriental y Andalucía Oriental, en relación con un texto histórico que apenas se ha mencionado en estudios históricos a pesar de su interés, Kitab al-Yami' li-mufradat al-adwiya wa-l-aghdiya, el Tratado de los Simples, de Ibn al-Baytar. Al realizar el contraste hemos querido incluir otros tratados clásicos de medicina, en particular la obra Materia Medica de Dioscórides en su versión española comentada de Andrés de Laguna (1555), que aporta datos de usos desde el siglo I (cuando originalmente se escribió el manuscrito) y del siglo XVI, cuando Laguna realizó la traducción e incluyó sus comentarios. También hemos utilizado la obra de siglo XVIII Flora Española, iniciada por Quer y continuada por Gómez Ortega (1784), que aporta asimismo buena información sobre el uso de plantas en este siglo. De esta forma, los objetivos marcados en el desarrollo del trabajo han sido: 1. Efectuar una investigación etnobotánica, de campo y bibliográfica, en la zona oriental de Marruecos, que carece de una extensa bibliografía al respecto, obteniendo datos sobre el uso tradicional de plantas medicinales desde la perspectiva no académica, usando técnicas específicas detalladas en la metodología. 2. Confrontar los datos obtenidos entre la zona de estudio de Marruecos, la parte oriental, y territorios vecinos de Andalucía oriental. Pretendemos saber qué usos y plantas son compartidos y cuales son diferenciales, a la vez que intentar comprender si hay alguna causa específica para ello. 3. Realizar un contraste de los usos recopilados para Marruecos a lo largo del tiempo mediante el análisis de los tres textos clásicos mencionados, especialmente el compendio de Ibn al-Baytar. De este modo intentamos acercarnos a saber qué usos están mejor conservados y cuáles han sido incorporados más recientemente. Dado que hemos realizado un contraste territorial con Andalucía, este objetivo se extiende a un contraste temporal también para los datos obtenidos en este territorio. 4. Establecer las coincidencias y diferencias en las plantas usadas en la actualidad en ambos territorios y comprobar si su utilización es semejante o hasta qué punto difieren., Tesis Univ. Granada.

Tesis Univ. Granada. Departamento de Química Física

La morbilidad relacionada con los medicamentos es un problema de salud importante en los países occidentales que tiene un elevado coste sanitario y social, siendo especialmente prevalente en los SUH (4)(5)(6) entre los pacientes pluripatológicos y polimedicados (36)(38)(37)(39)(63). Distintos estudios publicados han demostrado la utilidad de programas de atención farmacéutica en los SUH en relación con la disminución de errores de medicación y PRM (12)(14)(15). Sin embargo, no nos consta que se haya evaluado el impacto que tiene la reducción de PRM/errores de medicación en términos de resultados en salud. En este contexto, pensamos que sería importante disponer de ensayos clínicos aleatorizados que midan la efectividad de estos programas evaluando su impacto en variables clínicas como por ejemplo resultados negativos asociados a la medicación. Sería especialmente relevante conocerlo en pacientes polimedicados, hiperfrecuentadores del sistema de salud y con patologías crónicas que se descompensen con frecuencia, como por ejemplo pacientes con insuficiencia cardiaca (IC) y/o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)., Tesis Univ. Granada. Programa Oficial de Doctorado en Medicina Clínica y Salud Pública

La presente tesis doctoral está centrada en el desarrollo de nuevos ligandos de Gquadruplexes y su potencial uso como agentes anticancerígenos. Los G-quadruplex son estructuras secundarias que se forman en secuencias del ADN y ARN ricas en guaninas, vinculadas a la regulación de importantes procesos biológicos como la replicación y la transcripción de determinados genes. Se han sintetizado y evaluado dos familias de compuestos: fenil ditriazoles y naftalen diimidas. El punto común en ambas familias es la incorporación de carbohidratos en la estructura con el fin de conferir selectividad a la estructura global de los ligandos, así como mejorar sus características farmacológicas., Tesis Univ. Granada. Programa Oficial de Doctorado en Química, Beca FPU del Ministerio de Educación.

El índice de envejecimiento está aumentando en los últimos 30 años en España, y con ello el incremento exponencial de las enfermedades neurodegenerativas. Actualmente, la búsqueda de medidas curativas de estas enfermedades, el aumento de medidas preventivas y el control de los posibles factores de riesgo asociados a estas patologías se están convirtiendo en una prioridad sociosanitaria en nuestro medio. Las enfermedades neurodegenerativas son la causa más frecuente de demencia, síndrome multietiológico caracterizado por un déficit cognitivo múltiple y precedido por una fase intermedia denominada deterioro cognitivo leve (DCL). La enfermedad de Alzheimer (EA) es la enfermedad neurodegenerativa que principalmente causa demencia y está asociada a múltiples factores de riesgos modificables y no modificables. Existen estudios epidemiológicos que demuestran una asociación entre diferentes aspectos de la salud oral como es la periodontitis, factor de riesgo modificable, y el deterioro cognitivo, de la misma forma que relacionan la demencia como factor de riesgo de una higiene oral deficiente. También se ha demostrado que los adultos mayores polimedicados presentan con mayor frecuencia el síndrome de boca seca, que deteriora su salud oral y su calidad de vida. La implicación del dentista en el equipo que atiende a esta población sería muy importante para contribuir a una mejora en el pronóstico e incluso a la instauración de la enfermedad neurodegenerativa, y también lógicamente para prevenir las consecuencias a nivel dental. Por este motivo, indagar en la asociación bidireccional de la salud oral y las demencias ha sido nuestro principal objetivo en esta Tesis Doctoral. Un total de 409 sujetos se incluyeron en función de los criterios de inclusión en los diferentes estudios mostrados en esta Tesis Doctoral. Los “casos”, sujetos con deterioro cognitivo y/o demencia, fueron seleccionados de los Servicios de Neurología del Hospital Universitario Virgen de las Nieves y del Hospital Clínico Universitario San Cecilio de Granada. Y los controles, sujetos sin deterioro cognitivo, han sido recogidos en el Centro de Atención Primaria de la Caleta de Granada. Los hallazgos encontrados sugieren que la salud oral está asociada al deterioro cognitivo/demencia en sus diferentes grados, siendo esta asociación bidireccional. Así, por un lado, la periodontitis puede actuar como factor de riesgo del deterioro cognitivo/demencia; y por otro, el deterioro cognitivo/demencia puede actuar como factor de riesgo de una higiene oral disminuida, además los fármacos utilizados para el tratamiento de la demencia pueden tener como efecto adverso la xerostomía, que deteriora la salud oral y su calidad de vida. Son necesarios más estudios que nos ayuden a entender esta asociación con el fin de mejorar la salud bucal y la calidad de vida de los pacientes con deterioro cognitivo y/o demencia., Tesis Univ. Granada. Programa Oficial de Doctorado en: Medicina Clínica y Salud Pública, Proyecto: ‘Enfermedad Periodontal y demencia’, financiado por Neuron Biopharma y la Fundación Pública Andaluza para la investigación Biosanitaria de Andalucía Oriental (FIBAO)., Proyecto:‘Periodontitis-Demencia’, Proyecto GREIB -“Granada Research of Excellence Iniciative”, financiado por la Universidad de Granada.

Tesis Univ. Granada. Programa Oficial de Doctorado en: Farmacia Asistencial

La distribución del síndrome pseudoexfoliativo, aunque ha sido recogida durante décadas, es todavía bastante desconocida27. La mayor parte de los trabajos publicados se centran en pacientes con glaucoma o cataratas en los que se identifica los depósitos, lo que puede generar una sobrerrepresentación de los pacientes con pseudoexfoliación al presentar una asociación positiva. Incuso en los estudios poblacionales más amplios la variabilidad es relativamente importante. El objetivo general de esta tesis es: Determinar y caracterizar el riesgo de complicaciones precoces (ruptura capsular, miosis, dehiscencia zonular, pico tensivo, desprendimiento de retina y hemorragia coroidea) y las tardías (endoftalmia, sorpresa refractiva, luxación tardía de la lente y la variación de la presión intraocular post cirugía) en sujetos sometidos a cirugía de facoemulsificación de catarata senil en comparación con sujetos sin pseudoexfoliación. Los objetivos específicos son: 1. Cuantificar las complicaciones intraoperatorias más graves, la ruptura capsular desprendimiento de retina, hemorragia coroidea, y la dehiscencia zonular en los pacientes con pseudoexfoliación con respecto a los sujetos sin ella. 2. Analizar la frecuencia y características de las complicaciones correspondientes al pico tensivo y a la miosis. 3. Evaluar el error refractivo (sorpresa refractiva) medido en pacientes pseudoexfoliativos con respecto a pacientes sin el síndrome. 4. Obtener la tasa de luxación tardía de la lente intraocular en los pacientes con pseudoexfoliación respecto los sujetos sin pseudoexfoliación. 5. Valorar la variación de la Presión intraocular pre y post cirugía. 6. Reducir la frecuencia de complicaciones en la cirugía pseudoexfoliativa en pacientes de la población general., Tesis Univ. Granada., Programa Oficial de Doctorado en Farmacia

Tesis Univ. Granada. Programa Oficial de Posgrado en: Farmacia

Tesis Univ. Granada. Departamento de Química Orgánica y Farmacéutica

INTRODUCCIÓN: El tratamiento de la hepatitis C crónica basado en peg-interferon (pegIFN) y ribavirina (RBV) aportaba una eficacia moderada con importantes efectos secundarios. La aparición del los antivirales de acción directa (AAD) de segunda generación ha permitido disponer de fármacos con una eficacia elevada y tolerancia óptima, llevando implícito un incremento del consumo de recursos sanitarios., OBJETIVOS: Analizar la eficiencia de la introducción de los AAD de segunda generación para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC)., MÉTODOS: La metodología y sus resultados se resumen en una serie de publicaciones en las que se estudian diferentes opciones terapéuticas y poblaciones de pacientes infectados por el VHC. Se llevó a cabo un análisis desde la perspectiva del Sistema Sanitario, empleando como comparadores la terapia estándar hasta el momento previo a la aparición de los AAD de segunda generación. Se implementó un modelo de Markov en el que se modelizó una cohorte de pacientes con Hepatitis C en el contexto sanitario español. El modelo simulaba toda la vida de una cohorte de pacientes desde el inicio del tratamiento, incluyendo nueve estados de salud diferentes. Se seleccionó un umbral para el ratio coste-eficacia incremental (RCEI) de 40.000 € por año de vida ajustado por calidad (AVAC)., Tesis Univ. Granada. Programa Oficial de Doctorado en: Farmacia

Tesis Univ. Granada. Programa Oficial de Doctorado en: Química, Este trabajo ha sido financiado por los proyectos CTQ2008-0037/PPQ y CTQ2011-22787, Ministerio de Ciencia e Innovación, P07-FQM03213, P09-FQM-4981, Junta de Andalucía y beca de Fromación de Personal Investigador y de la Acción COST CM1105

El presente estudio tiene como objetivo evaluar, por primera vez, la potencialidad de los depósitos de caolín egipcio de Abu Zenimacon una reserva estimada de 120 millones de toneladas, para su empleo en ámbito farmacéutico. El distrito del caolín estudiado cubre aproximadamente 333 Km2 de tierras cultivadas y accesibles que se encuentra en la parte oeste de la península central del Sinaí, entre la longitud 33˚ 14 00˝ y 33˚ 24 00˝ E y la latitud 28˚ 52 00˝ y 29˚ 10 00˝ N. Los objetivos del estudio se centran en conocer las características de calidad farmacéutica, que incluyen parámetros mineralógicos y tecnológicos destinados a establecer la identidad, pureza y riqueza de las muestras de caolines y sus posibilidades de empleo farmacéutico y aplicaciones biomédicas. Paralelamente al trabajo de recogida de muestras se llevó a cabo una profunda revisión bibliográfica del empleo farmacéutico de la caolinita, para comprender sus funciones, especificaciones, límites, criterios de uso y parámetros de control. Los resultados y conclusiones de estos estudios previos se consideran información y orientación importantes para las posibilidades de explotación, así como también revelan nuevas hipótesis y tendencias para las funcionalidades de los grados variados de caolín., Tesis Univ. Granada., Programa Oficial de Doctorado en Farmacia

La enfermedad tromboembólica venosa (ETV) postoperatoria constituye una frecuente y grave complicación tras la cirugía oncológica. La mayor parte de la evidencia de que disponemos acerca de su prevención proviene de ensayos clínicos con unos rigurosos criterios de inclusión y exclusión. Así, se estima que alrededor del 25% de los pacientes que son atendidos en la práctica clínica por esta enfermedad no habrían sido analizados en dichos ensayos, por lo que la evidencia proporcionada en esos estudios no sería necesariamente extrapolable a todos los pacientes. En este sentido, los registros prospectivos en los que se incluyen de forma consecutiva todos los casos con ETV, que son además seguidos durante un periodo pre-establecido de tiempo, suponen una valiosa fuente de información que complementa la suministrada por los ensayos, al incluir todos los casos y aportar información sobre su presentación clínica, historia natural y evolución seguida. El problema radica en que la mayoría de estas series limitan el seguimiento postoperatorio al periodo de hospitalización o al primer mes. Existe en la actualidad cierta controversia acerca de la duración óptima de la profilaxis antitrombótica en pacientes quirúrgicos oncológicos, y no se conoce bien su forma de presentación, historia natural y evolución seguida en el entorno clínico real. Las distintas guías clínicas poseen una disparidad en cuanto a las recomendaciones sobre la duración de dicha profilaxis en estos pacientes. El análisis de una serie amplia de casos que han sufrido ETV sintomática postoperatoria incluidos en un registro prospectivo internacional que incluye casos consecutivos sin una preselección y con seguimiento de al menos tres meses permitiría obtener información relevante al respecto., Tesis Univ. Granada. Programa Oficial de Doctorado en: Medicina Clínica y Salud Pública

La farmacoterapia es la forma más utilizada para tratar las enfermedades. En España, el 65% de las personas toma al menos un medicamento y el 18% se automedica. Sin embargo, el uso de medicamentos, no está exento de riesgos. El medicamento puede producir en el paciente problemas de efectividad o de seguridad. La morbimortalidad asociada al uso de medicamentos es de una magnitud tan elevada que se puede considerar un problema de salud pública. Es necesario poner en marcha medidas que controlen la utilización de medicamentos, con el fin de mejorar la seguridad del paciente, lo que redundaría en la salud de los mismos y tendrá un impacto directo en los recursos sanitarios. Las medidas sanitarias destinadas a minimizar la aparición de RNM deben pasar por la actuación del farmacéutico. El farmacéutico, es el experto en el medicamento, es un profesional cercano al paciente y constituye el último eslabón de la cadena sanitaria antes de que el paciente tome su medicamento. Por tanto, la entrega del medicamento, no debe realizarse como una mera transacción comercial, sino que debe ser una actividad clínica cuyo centro y objetivo sea la salud del paciente. El documento de consenso sobre AF del MSC y el panel de expertos de FORO, establecen como objetivos de la dispensación que el farmacéutico se asegure de que el paciente conoce el proceso de uso del medicamento así como proteger al paciente de la posible aparición de RNM y PRM. Por otro lado, instan a los farmacéuticos a desarrollar protocolos de trabajo para el servicio de dispensación. Pese a que se han encontrado diferentes protocolos, la mayoría de ellos han sido propuestos por colegios profesionales o farmacéuticos individuales. Estos protocolos son demasiado generalistas y no han demostrado ni su eficacia ni su operatividad. El objetivo de este trabajo consiste en diseñar un proceso estructurado de trabajo para el servicio de dispensación en FC que verifique los objetivos y requisitos propuestos por FORO. Además el PET diseñado debe ser operativo, es decir, debe ser integrable en la rutina diaria del profesional farmacéutico. Con el fin de dotar al PET de validez externa se establece como segundo objetivo determinar la eficacia del PET diseñado en el aumento del conocimiento del paciente sobre su medicamento y en la detección de RNM y sus posibles causas (PRM)., Tesis Univ. Granada. Programa Oficial de Doctorado en: Farmacia Asistencial

Tesis Univ. Granada. Departamento de Farmacología

El presente Trabajo de Investigación tiene como objetivo principal el diseño de técnicas que permitan proteger a los probióticos de agentes externos de manera que se garantice una viabilidad adecuada de los mismos al final del proceso tecnológico y la llegada en número suficiente al intestino., This thesis has been developed within the Andalusian Research Group CTS-205 “Practical pharmaceutics” in collaboration with NIZO Food Research (Ede, The Netherland). One of the research lines of the group CTS-205 is the development of different dosage forms and particles for the administration of probiotics. Specifically, this thesis has been focused in the preparation and characterization of microparticles for the protection of L. fermentum CECT 5716 and Lactobacillus plantarum WCSF-1. Furthermore, preparation of tablets for the administration of L. fermentum CECT5716 was also performed., Tesis Univ. Granada. Programa Oficial de Doctorado en: Ciencias Farmacéuticas, This work has been funded by the University of Granada (FPU- UGR program).

La quimioterapia, una de las herramientas más potentes para el tratamiento presenta una serie de limitaciones difíciles de superar que están evitando progresar en la mejora de la respuesta de los pacientes de esta patología. Entre los fármacos antitumorales más efectivos, pero también con mayores limitaciones en su uso, se encuentran la doxorrubicina (DOX), el 5-fluorouracilo (5-FU) y el paclitaxel (PTX), fármacos de elección y de uso clínico habitual en el cáncer de mama, cáncer de colon y cáncer pulmón. Estos tres agentes poseen una baja especificidad por el tejido tumoral contra el que actúan induciendo severos daños en los tejidos sanos. En este contexto, la nanotecnología está consiguiendo desarrollar nuevos sistemas de transporte de fármacos antitumorales que evitan sus limitaciones y mejoran su actividad. El presente Trabajo de Investigación se centra en el estudio de nanopartículas poliméricas de poli (butilcianoacrilato) (PBCA), poli (ε-caprolactona) (PCL) y ácido poli(láctico-co-glicólico) (PLGA), como sistemas transportadores de los fármacos antitumorales DOX, 5-FU y PTX, orientados hacia la mejora del tratamiento del cáncer de mama, pulmón y colon. En concreto, hemos sido capaces de generar tres grupos de nanopartículas que en base al fármaco transportado han sido denominadas DOX-PBCA y DOX-PCL, 5-FU-PBCA y 5-FU-PCL y PTX-PLGA. Las nanoformulaciones utilizadas en el presente estudio han sido desarrolladas mediante métodos de nanoprecipitación, disposición interfacial de polímeros y emulsión/polimerización. La síntesis ha sido llevada a cabo en los Departamentos de Farmacia y Tecnología Farmacéutica de la Universidad de Granada y Sevilla bajo la supervisión del Dr. Jose Luis Arias y la Dra. Lucía Martín, respectivamente. Se obtuvieron nanopartículas de tamaños homogéneos menores de 250 nm, adecuadas para su uso in vitro e in vivo (administración intravenosa) presentando un perfil de liberación de fármaco bifásico., Tesis Univ. Granada. Programa Oficial de Doctorado en: Biomedicina

Tesis Univ. Granada. Programa Oficial de Doctorado en: Farmacia Asistencial

Tesis Univ. Granada. Programa Oficial de Doctorado en: Avances en Medicina y Dermatología

Los tumores de mama y pulmón son de los cánceres que tienen mayor incidencia en la población, el de pulmón es el más prevalente (con 1,8 millones de nuevos casos cada año) y el de mama es el más frecuente en mujeres (representando un 12% de todos los tumores diagnosticados). Por otro lado, cabe destacar la elevada mortalidad que provoca el cáncer de pulmón, siendo la principal causa de muerte por cáncer en el mundo y causando una de cada cinco de las muertes que se producen por esta enfermedad. Sin embargo, el cáncer de mama a pesar de su alta incidencia presenta una mortalidad más reducida, debido al buen pronóstico de la enfermedad cuando se produce un diagnóstico precoz. El paclitaxel (PTX),uno de los fármacos de elección para el tratamiento de estos dos tipos de tumores, presenta múltiples inconvenientes en la práctica clínica como su baja solubilidad y vida media, inespecificidad por el tumor y gran cantidad de efectos adversos entre los que destacan la mielosupresión, cardiotoxicidad y neurotoxicidad. Además, una de las formulas farmacéuticas de PTX más ampliamente usada en clínica incluye Cremophor® EL, un disolvente muy tóxico, que es necesario debido a la escasa solubilidad del PTX en compuestos acuosos, y que provoca reacciones de hipersensibilidad que llevan a una pre-medicación de los pacientes con corticoides e histaminas. Otro de los problemas derivados del uso de este fármaco es que puede provocar el desarrollo, en las células tumorales, de mecanismos de resistencia (fenómeno de resistencia a multidrogas o MDR), responsables del fallo terapéutico ante el tratamiento. El mecanismo más común de este tipo de resistencia se basa en la expresión de una proteína de membrana llamada P-glicoproteína (P-gp), capaz de expulsar el fármaco del interior de la célula, mediante un mecanismo dependiente de ATP, reduciendo así su efecto en la misma. El uso de nanopartículas (NPs) que encapsulen PTX puede ser una nueva estrategia terapéutica para superar estas limitaciones, al incrementar su estabilidad y solubilidad, biocompatibilidad y especificidad por el tejido tumoral, evitando así la aparición de toxicidad inespecífica. Asimismo, algunos tipos de NPs suman a estas propiedades la capacidad de escapar o inhibir la acción de las proteínas responsables del fenómeno MDR, especialmente del transportador P-gp. El objetivo del trabajo de investigación a partir del cual se ha elaborado esta tesis doctoral es la realización un amplio estudio de la actividad antitumoral de dos sistemas novedosos de NPs para la encapsulación del PTX, en modelos in vitro, en monocapa y tridimensionales, para el cáncer de pulmón y mama., Tesis Univ. Granada. Programa Oficial de Doctorado en: Biomedicina

Tesis Univ. Granada. Programa Oficial de Doctorado en: Farmacia Asistencial

La presente Tesis Doctoral, sobre la base de la hipótesis de la Colina Quinasa (ChaK), expone la síntesis de diversos derivados con potente actividad ex vivo e in vitro frente a la ChoK. Los compuestos están agrupados en siete familias distintas que, básicamente, pueden englobarse en dos superfamilias: a) compuestos bis- catiónicos con el espaciador bifenilbis (acetilo) con la función acetilo en las posiciones 4 y 4' y b) compuestos monocatiónicos. La hipótesis de la ChoK queda suficientemente probada y, además, se propone un mecanismo de los compuestos más activos. Por otra parte, se propone el papel de la fosforilcolina (PCho) como segundo mensajero con actividad mitogénica. Como conclusión más importante se establece que el diseño de derivados que afecten directamente a la actividad colina quinasa o al enzima activado por la fosforilcolina, de forma individual o combinada, permitirá desarrollar terapias antitumorales más efectivas, Universidad de Granada. Departamento de Química Orgánica. Leída 19/12/1997

Tesis Univ. Granada. Programa Oficial de Doctorado en: Medicina Clínica y Salud Pública

El objetivo de este trabajo es el estudio de la epilepsia resistente a fármacos empleando para ello la nueva definición de la Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE)., Tesis Univ. Granada. Programa Oficial de Doctorado en: Avances en medicina y cirugía

El objetivo del presente trabajo es el diseño de nanoparticulas coloidales magnéticas como sistemas transportadores de fármacos antitumorales para el tratamiento del cáncer. Estas nanopartículas estarán constituidas por un núcleo magnético (óxido de hierro: maghemita) y un recubrimiento polimérico biodegradable (poli-D,L-lactida-co-glicolida (PLGA)), lo que posibilitará el transporte y la liberación del fármaco antitumoral de forma selectiva en el lugar de acción. Las partículas diseñadas podrían contribuir a potenciar la actividad antitumoral del fármaco, al mejorar sus propiedades farmacocinéticas y su biodispionibilidad en el tumor, y al reducir las reacciones adversas y toxicidad asociadas a su administración. En este material magnético, el núcleo de óxido de hierro le conferirá la capacidad de responder a campos magnéticos aplicados en la zona cancerosa (favoreciendo asi, la acumulación del sistema transportador y, por lo tanto, del fármaco antitumoral, en esta región). El recubrimiento polimérico (PLGA), será el responsable de la vehiculización del principio activo y de su liberación controlada y exclusiva en la zona diana. La eficacia del recubrimiento y las ventajas que aporta a la capacidad de estas partículas para transportar fármaco se determinará mediante un análisis comparativo de la estructura y composición química de los tres tipos de materiales [maghemita, PLGA y partículas compuestas], así como de las propiedades eléctricas y termodinámicas superficiales de éstos. La caracterización de las propiedades magnéticas de los núcleos de magnetita y de las partículas compuestas, permitirá determinar la capacidad de estos sistemas para responder a campos magnéticos externos y el grado de influencia del recubrimiento del polímero sobre estas propiedades. La capacidad de vehiculización del antitumoral por las partículas se analizará de forma exhaustiva mediante los dos métodos convencionales de incorporación de fármaco por este tipo de sistemas: adsorción superficial y absorción en la matriz de este coloide. Los factores determinantes de la vehiculización de fármaco se estudiarán igualmente (mediante técnicas espectrofotométricas y electrocinéticas) con el objetivo de identificar las condiciones óptimas de preparación de este sistema coloidal. Entre estos factores destacan: la concentraciones de fármaco, de tensioactivo o de polímero, entre otros. Además, realizaremos un análisis de la cinética de liberación in vitro del fármaco desde las partículas recubiertas determinando espectrofotométricamente la cantidad liberada y los principales factores que afectan a la liberación (efecto del pH del medio, tipo de unión entre el fármaco y las partículas y cantidad de fármaco vehiculizado). Investigaremos la influencia que la aplicación de un campo magnético externo en la región diana tiene sobre la biodistribución in vivo. Esto nos permitirá aventurar las posibilidades reales que este sistema transportador de fármacos puede tener en clínica. Por ultimo, estudiaremos la capacidad hipertermica de nuestro sistema transportador OBJETIVOS Y CONTRIBUCIÓN DEL TRABAJO PROPUESTO: 1. Síntesis de partículas compuestas de un núcleo magnético (maghemita) y de un recubrimiento polimérico biodegradable (PLGA). Para ello, nos basaremos en una modificacion del método de emulsión con evaporación del disolvente utilizado para la sintesis del polímero. El procedimiento a seguir se aplica por primera vez, que sepamos, al sistema maghemita-PLGA. 2. Caracterización de la forma, tamaño, propiedades magnéticas, composición química y estructura de las partículas sintetizadas. Se analizarán las condiciones (composición del medio de polimerización) en las que se obtenga el mejor recubrimiento y la máxima homogeneidad en tamaño de los transportadores. 3. Estudio comparativo de las propiedades eléctricas superficiales de los tres tipos de partículas (maghemita, polímero y partículas mixtas) mediante electroforesis. Uso de modelos teóricos para evaluar su carga eléctrica superficial. Control de la misma en función de las características iónicas del medio de suspensión. Estudio de la estabilidad de las propiedades eléctricas superficiales. 4. Análisis comparativo de las propiedades termodinámicas superficiales de los tres tipos de partículas, mediante la determinación del ángulo de contacto de líquidos seleccionados. Uso de modelos teóricos para evaluar dichas propiedades. Estudio de la naturaleza hidrófila/hidrófoba de las partículas. Pretendemos así mostrar que los métodos de análisis fisicoquímico de superficies son muy sensibles a las transformaciones experimentadas por las partículas al recubrirlas o al cargarlas de fármaco. 5. Determinación de la capacidad de incorporación, superficial y en matriz, de metotrexato por las partículas compuestas mediante métodos espectrofotométricos y electrocinéticos. Esta es una contribución esencial de nuestro trabajo, dado que las partículas sintetizadas podrían ser excelentes vehículos de fármaco por su capacidad de respuesta a campos magnéticos, y adecuadas igualmente como sistema de liberación basado en la biodegradación del recubrimiento polimérico. 6. Evaluación de la cinética de liberación del antitumoral desde las partículas, en presencia y en ausencia de campo magnético. Análisis de los mecanismos implicados. 7. Análisis de la influencia que la aplicación de un campo magnético externo en la región diana tiene sobre la biodistribución in vivo de este sistema transportador en ratones DBA/2 a los que se les ha inducido un tumor sólido, tras inoculación subcutánea de células cancerosas L1210. Esto nos permitirá aventurar las posibilidades reales que este sistema transportador de fármacos puede tener en clínica. METODOLOGÍA Y PLAN DE TRABAJO: 1. Síntesis de partículas compuestas por un recubrimiento polimérico biodegradable (PLGA) y un núcleo magnético (maghemita). El método seguido es totalmente original: consiste en definitiva en el desarrollo de un proceso de precipitación interfacial del polímero, en un medio en el que se encuentran en suspensión los núcleos magnéticos. 2. Evaluación de la eficacia del recubrimiento. Dadas las diferencias en carga superficial (y, especialmente, en cuanto a la dependencia de ésta con el pH) entre la maghemita y el polímero, la determinación del potencial zeta de los tres tipos de partículas en función del pH y de la fuerza iónica debe ser un excelente procedimento de evaluación de la calidad del recubrimiento conseguido. Lo mismo puede decirse de las propiedades termodinámicas superficiales de los materiales sintetizados. La determinación de los ángulos de contacto de determinados líquidos patrón permitirá evaluar el carácter hidrófilo o hidrófobo de las partículas: este debe cambiar de los núcleos a las partículas mixtas, dado que la maghemita es hidrófila y el polímero es hidrófobo. 3. Evaluación de la capacidad de absorción de fármaco. Se realizará un estudio de la absorbancia óptica de disoluciones de clorhidrato de gemcitabina con objeto de encontrar las condiciones óptimas de trabajo y determinar el coeficiente de absorción molar mediante la obtención de una curva de calibrado. Además, se realizará una validación del método espectrofotométrico utilizado. Esto permitirá determinar espectrofotométricamente la capacidad de vehiculización de fármaco por las partículas compuestas. Igualmente, se analizará la posibilidad de adsorción de principio activo en las partículas ya formadas. La determinación de la movilidad electroforética puede ser una herramienta útil en este estudio. 4. Ensayos de liberación in vitro. Se determinará la cantidad de fármaco liberada y la cinética de liberación, en presencia y ausencia de campo magnético externo. Se ensayará el efecto de los factores que presumiblemente afectarán a la liberación in vivo: Características del medio de liberación, tipo de vehiculización de fármaco por las particulas y cantidad de fármaco incorporada. 5. Prueba de aplicabilidad in vivo del sistema magnético coloidal. Determinación de la capacidad de transporte y acumulación del nanosistema compuesto antitumoral en el tejido diana. Análisis de la influencia de campos magnéticos., Tesis Univ. Granada. Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica

Tesis Univ. Granada. Programa Oficial de Doctorado en Medicina Clínica y Salud Pública

The objectives of the present work are: To evaluate the influence of the epidemiological scenario from two endemic areas, Spain and Morocco, on the reliability of the PCR techniques and contribute to the selection of the most efficient one for cutaneous leishmaniosis and typing Leishmania species. To contribute to the improvement in the diagnosis of cutaneous and mucosal leishmaniasis through the establishment of a diagnosis protocol from histological samples. To analyse the composition and distribution of Phlebotomus sergenti mitochondrial lineages in Southwestern Europe using a novel PCR-RFLP for the Cytochrome B population analysis. To investigate Leishmania infantum infection in wild rabbits (Oryctolagus cuniculus) and discuss their potential role as reservoirs in a recognized endemic area with ample epidemiological knowledge, as is the case of Southeastern Spain. The sympatric and syntrophic presence of other kinetoplastid, Trypanosoma nabiasi, was taken into consideration to avoid confusion. To detect and characterize L. infantum infection in wild rodents in an epidemiological study in a well-known focus of canine leishmaniasis due to L. infantum in Southern Spain. To provide an insight into the genetic variability of Trypanosoma nabiasi, its in vitro cultivation and infectivity, and finally investigate the course of infection in its host (O. cuniculus)., Tesis Univ. Granada. Programa Oficial de Doctorado en Farmacia, El grupo de investigación de la Junta de Andalucía BIO-176, El proyecto del CICODE, Universidad de Granada “Mejora del diagnóstico y la caracterización de la leishmaniosis cutánea en Settat y Sidi Kacem (Marruecos). IX Convocatoria de proyectos de cooperación universitaria para el desarrollo, transferencia de conocimientos en el ámbito de la acción social y sensibilización y educación para el desarrollo” de un año de duración (2010)., El proyecto del Ministerio de Ciencia e Innovación “Sobre el posible establecimiento de Leishmania tropica en España y la expansión altitudinal de los vectores de Leishmania infantum en el sudeste de España” del Ministerio (CGL2010-22368-C02-02), de 3 años de duración (2011-2014)., El proyecto del Ministerio de Economía y Competitividad y Fondos FEDER “Riesgo de Leishmaniosis en Andalucía Oriental y Canarias: Prevalencia, Factores de Riesgo y Desarrollo de Nuevos Fármacos”, (PI14/01024) de la convocatoria 2014 de “Proyectos de Investigación en Salud” del Instituto de Salud Carlos III, de 3 años de duración (2015-2017).

Introduction: Since ancient times, people have used medicinal plants to treat varied diseases. Medicinal plants are the important source of drugs, and many of them that are currently available in the pharmaceutical market are obtained from plant sources. Calotropis gigantea and Calotropis procera are small shrub, which are used conventionally to treat many diseases such as cancer, diabetes and intestinal disease in African and Asian countries. There have been always an increased focus on primary health care: basic health care which is effective and affordable by developing countries. Objective: This paper aims to review the pharmacological and pharmacognostical features of Calotropis gigantea and Calotropis procera Method: Brief review on recent literature carried out using Scopus, Google scholar. Result and Discussion: Several studies provide evidence of their antioxidant, analgesic, anti-inflammatory, anti-diarrheal, anticonvulsant, anti-malarial, hepatoprotective, antitumor, antimicrobial and anti-nociceptive properties. Conclusion: Species of Calotropis not widely recognized showed different pharmacological actions, due to the presence of effective secondary metabolites. RESUMEN Introducción: Desde la antigüedad, las personas han utilizado plantas medicinales para tratar diversas enfermedades. Las plantas medicinales son la fuente importante de los fármacos, y muchas de ellas, que están actualmente disponibles en el mercado farmacéutico, se obtienen de fuentes vegetales. Calotropis gigantea y Calotropis procera son arbustos pequeños que se utilizan convencionalmente para tratar muchas enfermedades como el cáncer, la diabetes y las enfermedades intestinales en países africanos y asiáticos. Siempre se ha prestado una mayor atención a la Atención Primaria de salud: la atención básica de la salud es eficaz y asequible para los países en desarrollo. Objetivos: Este trabajo tiene como objetivo revisar las características farmacológicas y farmacognosóticas de Calotropis gigantea y Calotropis procera. Método: Breve revisión de la literatura reciente realizada utilizando Scopus, Google scholar. Resultado y discusión: Varios estudios proporcionan evidencia de sus propiedades antioxidantes, analgésicas, antiinflamatorias, antidiarreicas, anticonvulsivas, antipalúdicas, hepatoprotectoras, antitumorales, antimicrobianas y anti-nociceptivas. Conclusión: Especies de Calotropis no ampliamente reconocido mostraron diferentes acciones farmacológicas, debido a la presencia de metabolitos secundarios efectivos.

Tesis Univ. Granada., Programa Oficial de Doctorado en Medicina Clínica y Salud Pública

La enfermedad de Dupuytren es un transtorno fibroproliferativo que afecta a la palma de la mano provocando la flexion progresiva e irreductible de los dedos. Se caracteriza por la formación de nódulos con gran componente de miofibroblastos que evolucionan hacia estructuras cordonales formadas por colágeno principalmente. El tratamiento clásico de la enfermedad de Dupuytren ha sido la cirugía mediante la resección de la cuerda fibrosa para conseguir la extensión del dedo. La colagenasa clostridium histoliticum (CCH) se ha introducido como un nuevo tratamiento mediante la digestión enzimática de la cuerda. El objetivo general es Valorar clínicamente la utilización de la CCH para el tratamiento de la enfermedad de Dupuytren a corto y medio plazo., Tesis Univ. Granada., Programa Oficial de Doctorado en Farmacia

Actualmente la FAO/OMS define los microorganismos probióticos como “microorganismos vivos que confieren efecto beneficioso para la salud del hospedador, cuando se administran en cantidad adecuada”. Los trabajos realizados por numerosos autores demuestran que los probióticos, como medicamentos o suplementos dietéticos, abren una alternativa muy esperanzadora tanto en el ámbito de la alimentación funcional como en la mejora y profilaxis de determinadas patologías, principalmente gastrointestinales y urogenitales. Por este motivo, podemos encontrar probióticos bajo diferentes modalidades farmacéuticas como especialidades farmacéuticas de administración oral, suplementos dietéticos, soluciones de rehidratación oral, preparados para lactantes y especialidades de uso urogenital. Respecto al diseño y puesta a punto de comprimidos vaginales con Lactobacillus fermentum, se propone el desarrollo de un comprimido doble capa que permita la liberación de la carga probiótica a diferentes tiempos. Este comprimido contiene una capa de liberación inmediata y una capa matricial, mucoadhesiva y de liberación prolongada, gracias al empleo de polímeros como la carboximetilcelulosa sódica, Carbopol® 934 y chitosan. Entre sus propiedades tecnológicas destacan la alta capacidad de adhesión a la mucosa vaginal y la alta supervivencia de las bacterias tras 90 días de almacenamiento en diferentes condiciones de temperatura y humedad. Con todo ello se pretende avanzar en el estudio de nuevas formas farmacéuticas, lo que podría tener un gran impacto en la Industria Farmacéutica, favoreciendo la incorporación de nuevos comprimidos probióticos, orales y vaginales, hasta el momento escasos en el mercado farmacéutico. Esto supone ampliar las opciones de elección por parte del paciente lo que conllevaría a una mayor aceptación por su parte y un mejor cumplimiento terapéutico., Tesis Univ. Granada., Programa Oficial de Doctorado en Farmacia

El presente estudio tiene como objetivo evaluar, por primera vez, la potencialidad de los depósitos de caolín egipcio de Abu Zenimacon una reserva estimada de 120 millones de toneladas, para su empleo en ámbito farmacéutico. El distrito del caolín estudiado cubre aproximadamente 333 Km2 de tierras cultivadas y accesibles que se encuentra en la parte oeste de la península central del Sinaí, entre la longitud 33˚ 14 00˝ y 33˚ 24 00˝ E y la latitud 28˚ 52 00˝ y 29˚ 10 00˝ N. Los objetivos del estudio se centran en conocer las características de calidad farmacéutica, que incluyen parámetros mineralógicos y tecnológicos destinados a establecer la identidad, pureza y riqueza de las muestras de caolines y sus posibilidades de empleo farmacéutico y aplicaciones biomédicas. Paralelamente al trabajo de recogida de muestras se llevó a cabo una profunda revisión bibliográfica del empleo farmacéutico de la caolinita, para comprender sus funciones, especificaciones, límites, criterios de uso y parámetros de control. Los resultados y conclusiones de estos estudios previos se consideran información y orientación importantes para las posibilidades de explotación, así como también revelan nuevas hipótesis y tendencias para las funcionalidades de los grados variados de caolín.

Tesis Univ. Granada., Proyecto SAF2012-34267, titulado “Implicación de los transportadores ABCG y otros transportadores ABC específicos de tripanosomátidos en la infectividad y resistencia a fármacos en Leishmania”, financiado por el Ministerio de Economía y Competitividad (01-01-2013 hasta 31-12-2015)., Programa Oficial de Doctorado en Bioquímica y Biología Molecular

Tesis Univ. Granada., Programa Oficial de Doctorado en Biomedicina, La realización de esta tesis ha sido posible gracias a la financiación de nuestro grupo de investigación por la Junta de Andalucía (grupo CTS-109), por el CEI BioTic Granada, por fondos FEDER, Ministerio de Ciencia e Innovación (proyectos SAF2013-47481P y SAF2016-80540-R), y Laboratorios Esteve.

Introducción. La farmacovigilancia pretende satisfacer la necesidad de disponer de información relacionada con los resultados del uso de medicamentos, al tiempo que se convierte en una estrategia para prevenir riesgos y minimizar los efectos no deseados de la farmacoterapia. La realización de seguimiento farmacoterapéutico, utilizando el método Dáder, ha evidenciado que posibilita el cumplimiento de los objetivos de la farmacovigilancia. Objetivos. Evaluar la Implementación de un Programa de Seguimiento Farmacoterapéutico con Énfasis en la Farmacovigilancia Activa (FVA) en una Clínica de III Nivel en Barranquilla (Colombia). Método. Estudio de intervención (pre-post). Se utilizó la metodología Dáder en 123 pacientes, con datos obtenidos de las historias clínicas y entrevistas farmacéuticas y registrados en una base de datos. La detección de los problemas relacionados con los medicamentos (PRM), resultados negativos asociados a la medicación (RNM) y los eventos adversos a los medicamentos (EAM) se realizó por observación directa y pruebas de laboratorio. Con significación estadística de 0,05. Resultados. En la FVA se estudiaron 123 pacientes que presentaron 100 EAM. Los problemas de salud con mayor porcentaje fueron la insuficiencia renal crónica con 17,53% y la hipertensión arterial con 13,96%. El medicamento que causó más alergias fue el ácido acetil salicílico con el 28,57%, a estos pacientes se les aplico el procedimiento de desensibilización propuesto por Rossini et al. Se aceptaron 90 intervenciones farmacéuticas de las cuales 72,36% fueron resueltas y 0,81% no resueltas, las intervenciones no aceptadas se resolvieron 4,07% y no se resolvieron 2,44%. La clasificación de los RNM en la FVA se encontró la inseguridad cuantitativa aceptada y resuelta con 32,52%, la inseguridad no cuantitativa aceptada y resuelta con 30,08%, le siguen la inefectividad no cuantitativa aceptada y resuelta con 6,5% y la inseguridad no cuantitativa no aceptada y resuelta con 2,44%. Conclusión. Se realizaron intervenciones farmacéuticas a los PRM, RNM y EAM con un alto porcentaje de aceptadas y resueltas. El índice de satisfacción de pacientes en la FVA fue 82.7% y de los médicos, del90.4%, con impacto alto. El impacto de la FVA fue 93.6% en las IF y los EAM., Background. Pharmacovigilance aim is to satisfy the need of information related to the results after using medicines, at the time of becoming a strategy to prevent risks and minimize the undesirable effects of pharmacotherapy. The use of Dader Method in medication review with follow-up has shown the compliance of the aims in Pharmacovigilance. Objective. To assess the implementation a medication review with follow up program emphasizing the Active Pharmacovigilance (APV) in a Third-Level Clinic in Barranquilla (Colombia). Method. Pre-post intervention study. Dader Method was conducted in 123 patients using data obtained from clinical histories and interviews. Drug-related problems (DRPs), negative outcomes associated with medication (NOMs) and adverse drug events (ADEs) were detected based on direct observation and laboratory test results. The statistical significance was 0.05. Results. 123 patients were studied in APV presenting 100 ADEs. The most common health problems were chronic renal insufficiency at 17,53% and arterial hypertension at 13,96%. Acetyl salicylic acid was the main responsible drug for causing allergies with 28,57%, desensitization proposed by Rossini et al was applied to these patients. 90 pharmaceutical interventions were accepted, 72,36% resolved and 0,81% non resolved. 4,07% of the non accepted interventions were resolved and 2,44% non resolved. Classification of the NOMs was: 32,52% accepted and resolved quantitative safety problem, 30,08% accepted and resolved non-quantitative safety problem, 6,5% accepted and resolved non-quantitative effectiveness problem and 2,44% non accepted and resolved nonquantitative safety problem. Conclusion. A high percentage of pharmaceutical interventions related to DRPs, NOMs and ADEs were accepted and resolved. The patient satisfaction rate was 82,7% for APV, and doctor satisfaction 90,4% with high impact. The impact of APV was 93,6% for pharmaceutical interventions and ADEs., Tesis Univ. Granada. Programa Oficial de Doctorado en Farmacia

Las poliesteramidas son una familia de polímeros sintéticos con una estructura general compuesta por grupos éster, sensibles a la hidrólisis que proporcionan degradabilidad, y grupos amida, responsables de las interacciones entre las cadenas poliméricas que se establecen por puentes de hidrógeno. La incorporación de α-aminoácidos en la cadena principal ha dado lugar a la obtención de polímeros biocompatibles y biodegradables con prometedoras aplicaciones en el campo biomédico y farmacéutico, incluyendo liberación controlada de fármacos. En este trabajo se estudia la capacidad de la poliesteramida derivada de aminoácido, poli(L-alanina-dodecanodiol-L-alanina-sebácico), PADAS como excipiente formador de comprimidos matriciales inertes con el objetivo de obtener liberación prolongada de fármacos. Por ello, en primer lugar se determinan las propiedades flujo de la poliesteramida siendo adecuadas para excipiente de comprimidos. A continuación, se elaboran comprimidos constituidos exclusivamente con PADAS mostrando ser dichos comprimidos resistentes, no friables y no disgregables, cualidades básicas de las matrices inertes. Su compresibilidad se analizó a través de la observación de su microestructura mediante la técnica microscopía electrónica de barrido ambiental (ESEM). Se formulan además, comprimidos conteniendo los fármacos modelo diclofenaco sódico (DF), ketoprofeno (K) y dexketoprofeno trometamol (DK-T) y un 66,67% de polímero, comprobándose la compatibilidad entre los componentes por calorimetría diferencia de barrido (DSC). Los ensayos de disolución/liberación revelan que PADAS retiene y prolonga la liberación de DF y K ajustándose a una cinética de Higuchi. Por otra parte se estudian las variables de formulación, proporción de polímero y fuerza de compresión, sobre la liberación de DK-T. En este caso, se elaboran comprimidos conteniendo DK-T y un 66,67%, 83,33% ó 91,67% de poliesteramida y presiones diferentes (44,48 kN y 88,96 kN Ambos parámetros retrasan la liberación de forma estadísticamente significativa pero no afecta a la liberación cuando la proporción de polímero es 91,67%. Comprobada la compresibilidad del PADAS y su capacidad para formar comprimidos matriciales inertes, la segunda parte de este trabajo estudia la influencia de excipientes habituales en la tecnología de compresión, lactosa (L), manitol (M), celulosa microcristalina (CM) y fosfato cálcico dibasico (F), como modificadores de liberación de los AINEs. Se analizan las propiedades de flujo de los materiales. Ambos fármacos y lactosa presenta pobres propiedades de flujo, siendo aceptables para M y CM y buenas para F y la poliesteramida. Se comprueba, mediante DSC, la compatibilidad entre los componentes de la formulación (fármaco, polímero y excipientes) no detectándose interacciones entre ellos. Los estudios de disolución/liberación mostraron que PADAS es capaz de formar matrices inertes con K y DK-T, reteniendo la liberación de los fármacos., Tesis Univ. Granada., Programa Oficial de Doctorado en Farmacia