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We conducted a multi-omics study of SARS-CoV-2 and SARS-CoV and profiled their interactomes as well as their influence on host transcriptome, proteome, ubiquitinome and phosphoproteome. We further discovered both direct acting and host-directed antivirals that concomitantly inhibit both viral and host methyltransferases, which we demonstrate is required to efficiently suppress SARS-CoV-2 replication. Wir führten eine Multi-omics-Studie von SARS-CoV-2 und SARS-CoV durch und erstellten Profile ihrer Interaktome sowie ihres Einflusses auf das Transkriptom, Proteom, Ubiquitinom und Phosphoproteom des Wirts. Darüber hinaus entdeckten wir sowohl direkt wirkende als auch auf wirtsgerichtete Virostatika, die gleichzeitig sowohl virale als auch Wirts-Methyltransferasen hemmen, was nachweislich erforderlich ist, um die Replikation von SARS-CoV-2 effizient zu unterdrücken.

Es hat sich gezeigt, dass das Maß der Plättchenaggregation, welches mit der optischen Aggregometrie (LTA) in Plättchenreichem Plasma (PRP) gemessen wird, mit der Prognose nach einer perkutanen Koronarintervention (PCI) zusammen hängt. Messungen der Plättchenfunktion mit LTA sind jedoch zeitaufwendig. Eine neue Methode, die mehrfach Elektroden Aggregometrie (MEA), wurde zur schnellen Messung der Plättchenaggregation in Vollblut entwickelt. Ziel der Studie war ein Vergleich der Plättchenfunktion mit MEA und LTA vor und nach einer Gabe von 600 mg Clopidogrel. The level of platelet aggregation, measured with light transmission aggregometry (LTA) in platelet rich plasma (PRP), has been shown to predict outcomes after percutaneous coronary intervention (PCI). However, measuring parameters of platelet function with LTA is time consuming. A new method, multiple electrode aggregometry (MEA), to rapidly measure platelet aggregation in whole blood has been developed. The aim of this study was to assess parameters of platelet function with MEA and LTA before and after administration of 600 mg clopidogrel.

An Patienten, die sich einem endovaskulären Aortenrepair unterzogen, wurden Schwankungen der Konzentrationen der Neuropeptide Oxytocin (OXT) und Arginin-Vasopressin (AVP) in Blut, Speichel und Liquor untersucht. Ergebnisse: OXT-Konzentrationen im Liquor und Speichel fielen intraoperativ. OXT-Blutkonzentrationen stiegen präoperativ. Zu allen Zeitpunkten zeigte sich eine Korrelation von OXT Liquor- und Speichelkonzentrationen. Diese war stärker als zwischen Liquor und Blut. AVP im Blut zeigte eine inverse Beziehung zu den Angst- und Depressions-Scores. Fluctuations in the concentrations of the neuropeptides oxytocin (OXT) and arginine vasopressin (AVP) in blood, saliva, and cerebrospinal fluid (CSF) were studied in patients undergoing endovascular aortic repair. Results: OXT concentrations in CSF and saliva fell intraoperatively. OXT blood concentrations increased preoperatively. At all time points, there was a correlation of OXT CSF and saliva concentrations. This was stronger than between CSF and blood. AVP in blood showed an inverse relationship with anxiety and depression scores.

The advancements made in drug-eluting stent technology has reformed the standards of treatment of coronary artery disease. However, despite these improvements, stent failure in form of stent thrombosis or in-stent restenosis persists. In this regard, longer-term clinical data along with insights from intravascular imaging modalities and pharmacotherapy may allow the identification of predisposing factors more clearly. Die Fortschritte in der Technologie der medikamentenfreisetzenden Stents haben die Grundsätze für die Behandlung der koronaren Herzkrankheit reformiert. Trotz dieser Verbesserungen kommt es jedoch immer wieder zum Stentversagen in Form von einer Stentthrombose oder In-Stent-Restenose. In diesem Zusammenhang könnten längerfristige klinische Daten zusammen mit den Erkenntnissen aus der intravaskulären Bildgebung und der Pharmakotherapie eine genauere Identifizierung der prädisponierenden Faktoren ermöglichen.

Es erhielten 26 Patienten mit einer obstruktiven Schlafapnoe (OSA) eine manometrische Untersuchung zur Detektion der Obstruktionslevel entweder vor (9) oder nach (12) Implantation eines selektiven Hyperglossusstimulator (sHNS) oder zu beiden Zeitpunkten (5). Die Einteilung der Obstruktionslevel erfolgte in velare sowie infravelare Obstruktionen sowie multilevel Obstruktionen mit Anteilen in beiden Ebenen. Das Ziel der Dissertation ist es, das klinische Outcome der sHNS-Therapie mit den gemessenen Obstruktionslevel in Verbindung zu bringen. Twenty-six patients with obstructive sleep apnea (OSA) underwent manometric testing to detect obstruction levels either before (9) or after (12) implantation of a selective hyperglossal stimulator (sHNS) or at both time points (5). The classification of obstruction levels was into velar as well as infravelar obstructions and multilevel obstructions with portions in both levels. The aim of the dissertation is to relate the clinical outcome of sHNS therapy to the measured obstruction levels.

This study examined the effect of rare PDE5A variants on coronary artery disease risk from several genetic and pharmacological aspects. Our study provides evidence of a putative causal effect of PDE5A overexpression on coronary artery disease and myocardial infarction. Furthermore, these findings vigorously promote PDE5 inhibition as a promising strategy to encounter coronary artery disease. However, this remains to be studied. Im Rahmen dieser Studie wurde genetisch und pharmakologisch untersucht, wie sich das Tragen seltener PDE5A Varianten auf das Risiko für koronare Herzerkrankungen auswirkt. In diesem Zusammenhang konnten wir einen mutmaßlich kausalen Zusammenhang zwischen einer PDE5A Überexpression und einem erhöhtem Risiko für koronare Herzerkrankungen feststellen. Diese Erkenntnisse erwecken den Eindruck, dass die Anwendung eines PDE5-Hemmers bei koronaren Herzerkrankungen von großem Nutzen sein könnte, was jedoch weiterer Untersuchungen bedarf.

This thesis addresses the annotated data insufficiency in medical imaging from three perspectives. First, we augment the model with data generated via random linear interpolation at the input and hidden spaces. Second, using a dynamic learning policy, we seek other data resources using federated learning, peer learning, and knowledge sharing. Lastly, we extracted the knowledge from unlabeled data using self-supervised learning via virtual embeddings and self-consistency. In dieser Arbeit wird der Mangel an kommentierten Daten in der medizinischen Bildgebung aus drei Perspektiven betrachtet. Erstens erweitern wir das Modell mit Daten, die durch zufällige lineare Interpolation im Eingabe- und im verborgenen Raum erzeugt werden. Zweitens suchen wir mithilfe einer dynamischen Lernstrategie nach anderen Datenressourcen, indem wir föderiertes Lernen, Peer-Learning und Wissensaustausch einsetzen. Schließlich extrahieren wir das Wissen aus unbeschrifteten Daten durch selbstüberwachtes Lernen mittels virtueller Einbettungen und Selbstkonsistenz.

Die Thesis befasst sich mit der Phase der Transition, der Kognition und gesundheitsbezogenen Lebensqualität (ghLQ) von jungen Erwachsenen mit angeborenem Herzfehler. Die klinische Notwendigkeit einer erfolgreichen Transition konnte nachgewiesen werden. Die Ergebnisse weisen auf einen normalen IQ bei EMAH hin. Um den tatsächlichen Einfluss des AHF auf die kognitiven und motorischen Fähigkeiten, ghLQ und mentale Gesundheit zu prüfen, wird ein prospektives Zwillingsstudiendesign vorgestellt. The thesis focuses on the transition phase, cognition and health-related quality of life (HrQoL) of young adults with congenital heart defect. The clinical requirement for a successful transition was demonstrated. The results indicate a normal IQ in ACHD. To evaluate the actual impact of CHD on cognitive and motor function, HrQoL and mental health, a prospective twin study design is presented.

NTCP serves as species-specific key factor for HBV entry. Identification of suitable animal NTCP may allow discovering potential HBV animal models. In this study, we identified NTCP from rabbits, cats and horses as suitable to allow HBV binding and uptake. Of note, HBV infection was increased by expressing horse instead of human NTCP on HepG2 and AML12 cells. Thus, horse NTCP may allow to create new in vitro and in vivo models of HBV infection and help to clarify NTCPs mode of action during HBV entry. NTCP dient als spezies-spezifischer Schlüsselfaktor für die Bindung des HBV an Leberzellen. Die Identifikation geeigneter NTCP aus dem Tierreich sollte helfen, neue Infektionsmodelle zu generieren. In dieser Arbeit wurden Kaninchen-, Katzen- und Pferde-NTCP als Kandidaten für eine HBV-Infektion identifiziert. Nach Expression des NTCP vom Pferd in permissiven Zellen war eine HBV Infektion effizienter als mit dem humanen Analog, was es zu einem vielversprechenden Protein macht, um in vitro als auch in vivo Modelle zu schaffen.

Pancreatic ductal adenocarcinoma or pancreatic cancer (PDAC) exhibits a strong propensity to neural invasion (NI), but the molecular mechanisms of NI are unclear. Recent studies showed that central nervous system tumors like gliomas can make glutamatergic synapses with neurons, which they exploit for their growth. Purpose: We explored whether a similar glutamatergic neuronal input over the glutamate-NMDAR signaling into the cancer cells fosters their growth and promotes NI. Method: Analysis of the glutamate receptor profile of human and murine PDAC cell lines. Cultured PDAC cell lines were treated with L-Glutamate or DRG (dorsal root ganglion) conditioned medium (CM) or cocultured with DRG, and the effects of GluN2D (encoded by GRIN2D) and the transduction molecules of Glutamate-GluN2D-NMDAR signaling were quantified in the neuroinvasive and non-neuroinvasive pancreatic cancer cells. Results: Here we first profiled the glutamate receptor profile of human and murine PDAC cell lines on the CCLE database and correlated this pattern to the neuro-invasiveness of our cell lines. We show that the glutamate receptor subtype GluN2D (encoded by GRIN2D) was specifically involved in cell migration and invasion of the neuroinvasive pancreatic cancer cells mediated by L-Glutamate or DRG (dorsal root ganglion) conditioned medium (CM). Importantly, these phenotypic features could be completely reversed after GluN2D antagonist and GRIN2D siRNA treatment, however, not in non-neuroinvasive pancreatic cancer cells. The transduction molecules of Glutamate-GluN2D-NMDAR signaling were be activated and up-regulated by co-culture with DRG or through DRG CM. In co-cultures of neurons and PDAC cancer cells, GRIN2D, GRIN1, and the NMDAR-interaction partners PSD95 were upregulated in neuro-invasive PDAC cells exposed to neurons whereas synaptobrevin-1 and vGlut-2 were notably on axons that extended from neurons and synapsed on PDAC cells. This finding was not observed in non-neuroinvasive PDAC cells. Mechanistically, glutamate or DRG CM treatment led to the enrichment of the transcription factor EZH2 on the Grin2d promotor through the EZH2-E2F1-Rb pathway. Conclusion: Neurons promote the migration of PDAC towards neurons in a glutamate-fueled manner via GluN2D mediated Glutamate-NMDAR signaling, which is regulated by the upstream EZH2-E2F1-RB pathway. This molecular machinery between synapse-triggered PDAC migration represents a novel targetable pathway. Das duktale Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse (PDAC) neigt stark zur neuronalen Invasion (NI), aber die molekularen Mechanismen der NI sind unklar. Aktuell Studien haben gezeigt, dass Tumore des zentralen Nervensystems wie Gliome glutamaterge Synapsen mit Neuronen bilden können, die mithilfe Nervenzelle für ihr Wachstum fördern. Zweck: Wir untersuchten ob ein ähnlicher glutamaterger neuronaler Input über den Glutamat-NMDAR-Signalweg in die Krebszellen deren Wachstum fördert und die NI begünstigt. Methode: Analyse des Glutamatrezeptorprofils von menschlichen und murinen PDAC-Zelllinien. Die kultivierten PDAC-Zelllinien wurden mit L-Glutamat oder DRG (dorsal root ganglion) konditioniertem Medium (CM) behandelt oder mit DRG kokultiviert, und die Auswirkungen von GluN2D (kodiert durch GRIN2D) und die Transduktionsmoleküle der Glutamat-GluN2D-NMDAR-Signalübertragung wurden in den neuroinvasiven und nicht-neuroinvasiven Pankreaskrebszellen quantifiziert. Ergebnisse: Hier haben wir zunächst das Glutamatrezeptorprofil menschlicher und muriner PDAC-Zelllinien in der CCLE-Datenbank profiliert und dieses Muster mit der Neuroinvasivität unserer Zelllinien korreliert. Wir konnten zeigen, dass der Glutamatrezeptor-Subtyp GluN2D (kodiert durch GRIN2D) spezifisch an der Zellmigration und Invasion der neuroinvasiven Pankreaskrebszellen beteiligt war, die durch L-Glutamat oder DRG (dorsal root ganglion) konditioniertes Medium (CM) vermittelt wird. Wichtig konnten diese phänotypischen Merkmale nach Behandlung mit einem GluN2D-Antagonisten und GRIN2D siRNA vollständig rückgängig gemacht werden, jedoch nicht in nicht-neuroinvasiven Pankreaskrebszellen. Die Transduktionsmoleküle der Glutamat-GluN2D-NMDAR-Signalübertragung wurden durch Ko-Kultur mit DRG oder durch DRG-CM aktiviert und hochreguliert. In Ko-Kulturen von Neuronen und PDAC-Krebszellen wurden GRIN2D, GRIN1 und die NMDAR-Interaktionspartner PSD95 in neuroinvasiven PDAC-Zellen, die Neuronen ausgesetzt waren, hochreguliert, wohingegen Synaptobrevin-1 und vGlut-2 sich insbesondere auf Axonen befanden, die von Neuronen ausgingen und auf PDAC-Zellen synapsierten. Dieser Befund wurde bei nicht-neuroinvasiven PDAC-Zellen nicht beobachtet. Mechanistisch gesehen führte die Behandlung mit Glutamat oder DRG-CM zur Anreicherung des Transkriptionsfaktors EZH2 am Grin2d-Promotor über den EZH2-E2F1-Rb-Weg. Schlussfolgerung: Neuronen fördern die Migration von PDAC in Richtung Neuronen auf eine Glutamat-getriebene Weise über GluN2D-vermittelte Glutamat-NMDAR-Signale, die durch den vorgeschalteten EZH2-E2F1-RB-Weg reguliert werden. Diese molekulare Maschinerie zwischen Synapsen-getriggerter PDAC-Migration stellt einen neuartigen, zielgerichteten Weg dar.

Integrating functional layers such as digital holographic microscopy analysis and unbiased drug screening into precision oncology allowed us to retrieve more detailed information about adaptive processes in tumor evolution and treatment-imposed pressure in pancreatic cancer than genomic and transcriptomic analysis alone. This information can be used in future to overcome chemoresistance, guide treatment decisions and longitudinally monitor treatment response. Die Integration funktioneller Schichten wie digital holographische Mikroskopie und automatisierte Wirkstoffscreenings in die Präzisionsonkologie erlaubte es, detailliertere Informationen über adaptive Prozesse in der Tumorevolution und den behandlungsbedingten Druck im Pankreaskarzinom zu erhalten als Genom- und Transkriptomanalysen allein. Diese Daten können genutzt werden, um Resistenzen zu überwinden, Behandlungsentscheidungen zu treffen und das Ansprechen auf die Behandlung zu überwachen.

Die ALDH1 kann aufgrund ihrer konstitutiven Enzymexpression als potenzieller diagnostischer Marker für Schwann-Zellen bzw. Schwannzell-Tumore verwendet werden. Trotz Differenzen in den Rattenschwannomzelllinien ( RT4D6P2T und RN22) zeigte sich ein Einfluss der ALDH1 auf Proliferationsprozesse sowie ein positiver Einfluss des PI3K- bzw. MAPK- Signalweges auf die ALDH1- Expression. Inwiefern dies auf andere Tumornentitäten übertragbar ist, sollte im Verlauf geprüft werden. ALDH1 can be used as a potential diagnostic marker for Schwann cells or Schwann cell tumors due to its constitutive enzyme expression. Despite differences in the rat Schwannoma cell lines ( RT4D6P2T and RN22), ALDH1 was shown to influence proliferation processes as well as a positive influence of the PI3K- or MAPK- signaling pathway on ALDH1 expression. The extent to which this can be transferred to other tumor entities should be examined in the course.

Die posturale Kontrolle bei Menschen mit funktionellem Schwindel hat sich nach regelmäßiger Teilnahme an einem ambulanten Gruppensetting physiologisch messbar verändert. Dieser Befund lässt eine positive Wirkung von Integrativer Psychotherapie in der Gruppe bzw. Selbsthilfegruppen auf funktionellen Schwindel annehmen. Eine ambulante schwindelspezifische Therapie scheint erfolgsversprechend. Die gezielte Förderung der Kontaktaufnahme mit anderen Menschen, die von gleichartigen Symptomen berichten, kann dazu beitragen klinische Beschwerden zu verbessern. Postural control in people with functional dizziness shows changes measurable by physiological parameters after regular participation in an outpatient group setting. This finding suggests a positive effect of integrative group psychotherapy respectively self-help groups on functional dizziness. Outpatient vertigo-specific therapy seems promising. The targeted encouragement of contact with other people who report similar symptoms can help to improve clinical symptoms.

Leitlinien empfehlen die operative Therapie (CEA) höhergradiger Carotisstenosen vorausgesetzt das perioperative Schlaganfall-/Todesrisiko ist niedrig. Die externe Qualitätssicherung in Deutschland erfasst diese Komplikationen während des Krankenhausaufenthalts. Diese Studie untersuchte Schlaganfälle/Todesfälle im 30-Tage-Intervall nach CEA. Ca. 60% der Schlaganfälle/Todesfälle traten stationär und ca. 40% poststationär auf. Die frühe poststationäre Nachsorge sollte daher intensiviert werden. Guidelines recommend operative treatment (CEA) of high-grade carotid artery stenosis providing that the perioperative risk of stroke or death is low. Within the german mandatory quality assurance these complications are recorded for the in-hospital stay. This study examined strokes/deaths within 30 days after CEA. About 60% of all post-operative strokes/deaths occured during in-hospital stay and about 40% after discharge. Early post-hospital follow-up care should therefore be intensified.

The Hitchiker’s Guide to Machine Learning for Biomedical Image Analysis is a dissertation for tackling biomedical image analysis problems with machine learning. It covers the whole iterative workflow from dataset curation, network training, evaluation, and interpretation of results to refining the model in three parts. Peer-reviewed academic contributions and an outlook complete the dissertation. The Hitchiker’s Guide to Machine Learning for Biomedical Image Analysis ist eine Dissertation zur Bearbeitung biomedizinischer Bildanalyseprobleme mittels maschinellem Lernen. In drei Teilen wird der gesamte iterative Arbeitsablauf vom Kuratieren von Datensätzen, Netzwerktraining, Evaluation und Interpretation von Ergebnissen, bis hin zum Verfeinern von Modellen behandelt. Akademische Veröffentlichen, sowie ein Ausblick komplettieren die Dissertation.

Zur Etablierung eines Behandlungsalgorithmus für Rekonstruktion komplexer Weichteildefekte des Vorfußes wurden 133 Vorfußrekonstruktionen zwischen 2008 und 2019 analysiert. Hauttransplantate konnten häufig der mechanischen Belastung nicht standhalten. Lokale Lappenplastiken verzeichneten eine niedrige Komplikationsrate und gute Funktionalität. Bei freien Muskellappen kam es seltener zu schweren Komplikationen als bei Fasziokutanlappen. Letztere erzielten eine bessere Funktionalität und Ästhetik. To establish a treatment algorithm for reconstructions of complex soft-tissue defects of the forefoot 133 forefoot reconstructions between 2008 and 2019 were analysed. Skin graft often could not withstand the mechanical tress. Local flaps showed a low complication rate and good functional outcome. Free muscle flaps showed less severe complications than fascoucutaneous flaps. Latter achieved a better functionality and aesthetics.

Graft-versus-host disease (GvHD), a significant threat after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (aHSCT), limits the success of cancer treatment. By adapting and establishing single-cell and spatial methods, we analyzed immune infiltration in gastrointestinal biopsies of GvHD patients. We could prove a link to the gut microbiome via regulatory T cells and show that GvHD is an antigen-specific disease driven by anatomically distributed CD8 T cell clonotypes. Our findings suggest new therapies, like microbiome interventions, to improve the efficiency of aHSCT. Die Graft-versus-Host-Reaktion (GvHR), eine schwere Komplikation nach allogener, hämatopoetischer Stammzelltransplantation (aHSZT), mindert den Erfolg von Tumor Behandlungen. Mithilfe von neu etablierten oder angepassten Methoden haben wir Immun-Zell Infiltrate in gastrointestinalen Biopsien von GvHR Patienten untersucht. Wir konnten eine Verbindung zum Mikrobiom über regulatorische T Zellen bestätigen und zeigen, dass GvHR eine Antigen-spezifische Krankheit ist, welche von anatomisch verteilten CD8 T Zellen angetrieben wird. Die Ergebnisse führen zu neuen Therapieansätzen, wie der Mikrobiom-Intervention, um die Effizienz aHSZT zu verbessern.

Die retrospektive Studie analysierte Patienten ohne geplante Tracheotomie im Rahmen von Rekonstruktionsoperationen mit mikrovaskulären Transplantaten im Kopf-Hals Bereich. Dazu wurden zwei Gruppen verglichen: Patienten mit geplant verzögerter Extubation ohne Komplikationen und Patienten mit perioperativen Atemwegskomplikationen. Gemeinsamkeiten und Unterschiede wurden analysiert. Ziel war es Faktoren herauszuarbeiten um präoperativ die Notwendigkeit einer Tracheotomie gegen die Operation in oraler oder nasaler Intubation mit postoperativer Extubation besser abwägen zu können. In this retrospective study patients undergoing microvascular reconstructive surgery in the head and neck area were analyzed. Only primarily not tracheotomized patients were included. The cohort was divided into patients with and without airway complications perioperatively. Statistical analyses were performed to assess similarities and differences between the two groups. The aim of this study was to find factors that either speak in favor for a safe planned prolonged extubation or factors that rather advocate for an elective tracheotomy.

This dissertation identified c-REL as a substrate of the ubiquitin proteasome system (UPS) in B-cell lymphomas. The deubiquitinase (DUB) OTUD4 was identified as c-REL interacting protein regulating its ubiquitination, stability, and nuclear accumulation in diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) and pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) cell lines. Moreover, OTUD4 depletion impaired the expansion of DLBCL and PDAC cell lines, hence OTUD4 was presented as a possible new target in cancer therapy. Diese Dissertation identifizierte c-REL als Substrat des Ubiquitin-Proteasom-Systems (UPS) in B-Zell-Lymphomen. Die Deubiquitinase (DUB) OTUD4 wurde als c-REL-interagierendes Protein identifiziert, das seine Ubiquitination, Stabilität und Kernakkumulation in Zelllinien des diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL) und des duktalen Adenokarzinoms des Pankreas (PDAC) reguliert. Darüber hinaus beeinträchtigte die OTUD4-Depletion die Expansion von DLBCL- und PDAC-Zelllinien, weshalb OTUD4 als mögliches neues Ziel in der Krebstherapie präsentiert wurde.

Im Rahmen dieser Arbeit wird ein Kollektiv von 124 Patienten mit verschiedenen Grunderkrankungen und Behandlungsindikationen, welches an der Forschungsneutronenquelle Heinz Maier-Leibnitz in Garching zwischen 2007 und 2013 in insgesamt 136 Zyklen mit Neutronen bestrahlt wurde, retrospektiv untersucht. Dabei liegt der Schwerpunkt auf lokalem PFS, OS sowie akuten und chronischen Nebenwirkungen. Die Ergebnisse werden kritisch beleuchtet und in den Kontext der aktuellen Literatur gebracht. This dissertation examines retrospectively a collective of 124 patients with various underlying diseases and treatment indications, which was irradiated with neutrons in a total of 136 cycles at the Heinz Maier-Leibnitz research neutron source in Garching between 2007 and 2013. The focus is on local PFS, OS and acute and chronic side effects. The results are critically examined and placed in the context of current literature.

Zielsetzung: Bestimmung der aktuellen Inzidenz einer Antitachykardie-Therapieunterdrückung in Form von Magnetreversionen in implantierbaren Kardioverter-Defibrillatoren, hervorgerufen durch umweltbedingte elektromagnetische Interferenzen. Ergebnisse: Die Inzidenz einer Unterbrechung der Antitachykardie-Therapie aufgrund einer Magnetreversion im Zusammenhang mit mutmaßlich umweltbedingten EMI-Quellen betrug 6,9 % pro Patient und Jahr. Objective: To determine the current incidence of antitachycardia therapy suspension in the form of magnet reversions in implantable cardioverter-defibrillators induced by environmental electromagnetic interference. Results: The incidence of antitachycardia therapy interruption due to magnet reversion associated with putative environmental sources of EMI was 6.9% per patient per year.

Ziel dieser retrospektiven Studie war es, Zusammensetzung und Auswirkungen des Tumormikromilieus zu analysieren und Prognoseparameter abzuleiten. TMAs aus Gewebeproben von 66 Patienten wurden ausgewertet. PECA mit hoher CD3+-, CD4+-, CD8+- und FOXP3+-Dichte wiesen bessere klinikpathologische Daten auf. Unabhängige Prognoseparameter für höheres Überleben waren hohe FOXP3s-Dichte, sowie ein hohes CD8s:CD4s-Verhältnis. Ein hohes FOXP3i:CD4i-Verhältnis war mit längerer Überlebenszeit assoziiert. The aim of this retrospective study was to analyze the composition and clinical impact of the tumor microenvironment and to derive prognostic parameters. TMAs from tissue samples of 66 patients were evaluated. PECAs with high density of CD3+, CD4+, CD8+, and FOXP3+ had better clinicopathologic data. Independent prognostic parameters for higher survival were high FOXP3s density, and high CD8s:CD4s ratio. A high FOXP3i:CD4i ratio was associated with longer survival.

The objective of this study was to evaluate longterm outcomes of TAVR in high-risk patients with a follow-up of over 10 years. The focus was on survival, structural valve deterioration (SVD) and bioprosthetic valve failure (BVF). Survival was, as to be expected low. SVD and BVF of early THV at 12-years was low. The identified differences between valve types must be validated using current generation devices in younger patients. Das Ziel dieser Studie war die Bewertung der Langzeitergebnisse von TAVI bei Hochrisikopatienten mit einem Follow-up von über 10 Jahren. Die Überlebensrate, strukturelle Klappenverschlechterung (SVD) und das Versagen der bioprothetischen Klappe (BVF) stand im Fokus. Die Überlebensrate, SVD und BVF waren nach 12 Jahren gering. Die Unterschiede zwischen Klappentypen müssen mit dem Klappenersatz der aktuellen Generation bei jüngeren Patienten validiert werden.

Fine-grained few-shot object recognition is a challenging problem since it requires a model to learn subtle discriminative features to recognize fine-grained object categories, while leveraging only a few labelled samples. In this dissertation, we study three fine-grained few-shot recognition tasks: person search, fine-grained few-shot image classification and multi-object tracking, which are currently studied separately in literature in-spite of having important similarities. Die feinstufige Few-Shot Objekterkennung ist ein anspruchsvolles Problem, da ein Modell subtile Unterscheidungsmerkmale erlernen muss, um feinstufige Kategorien zu erkennen, während es nur wenige gelabelte Beispiele nutzt. In dieser Dissertation untersuchen wir drei feinstufige Few-Shot Erkennungsaufgaben: die Personensuche, die feinstufige Few-Shot-Klassifizierung und das Multi-Objekt Tracking, die derzeit in der Literatur getrennt untersucht werden, obwohl sie große Ähnlichkeiten aufweisen.

Genetic alterations of the nitric oxide/soluble guanylyl cyclase (sGC) pathway are associated with coronary artery disease (CAD) risk. In the present study, loss of sGC in platelets promoted murine atherosclerotic plaque formation, particularly by increasing leukocyte migration into the vessel wall. Conversely, an orally administered sGC stimulator attenuated atherosclerosis progression in mice and might therefore also represent a promising therapeutic strategy for treating CAD patients. Genetische Veränderungen des Stickstoffmonoxid/ lösliche Guanylatzyklase (sGC)-Signalwegs sind mit der Inzidenz der koronaren Herzkrankheit (KHK) assoziiert. In der vorliegenden Studie förderte ein sGC-Mangel in Thrombozyten die Bildung muriner atherosklerotischer Plaques, insbesondere durch eine verstärkte Einwanderung von Leukozyten in die Gefäßwand. Ein oral verabreichter sGC-Stimulator hemmte umgekehrt das Fortschreiten der Atherosklerose in Mäusen und könnte daher auch eine therapeutische Strategie für die Behandlung von KHK-Patienten sein.

Ziel dieser Arbeit ist es, den prädiktiven Wert der Scores ARO und LCI für die Gesamtmortalität von prävalenten Dialysepatienten miteinander zu vergleichen. Für die vorliegende Arbeit wurde eine Kohorte von 475 Dialysepatienten des Patientenkollektives der ISAR-Studie verwendet. Beide Scores blieben sowohl im univariaten als auch im multivariaten adjustierten Cox-Modell signifikante unabhängige Prädiktoren für die Mortalität. Der Vergleich der C-Statistiken ergab keine signifikanten Unterschiede zwischen beiden Scores. The aim of this paper is to compare the predictive value of the ARO and LCI scores for all-cause mortality in prevalent dialysis patients. A cohort of 475 dialysis patients from the patient collective of the ISAR study was analyzed. Both scores remained significant independent predictors of mortality in both the univariate and multivariate adjusted Cox model. The comparison of the C-statistics showed no significant differences between both scores.

This thesis examines the impact of the intestinal microbiome on immune tolerance induction. Specific pathogen-free and gnotobiotic mice colonized with different microbial consortia (strains of the Altered Schaedler flora and Oligo-Mouse-Microbiota 12) were analyzed for frequencies of immune cells and metabolite compositions in their intestines. An enhanced susceptibility to food allergy depending on the microbial status was tested. A novel IgG antibody specific for the alpha-Gal epitope was developed to examine alpha-Gal expression by bacteria relevant in red meat allergy. Die Arbeit untersucht den Einfluss des intestinalen Mikrobioms auf die Toleranzentstehung des Immunsystems. Spezifisch pathogenfreie und gnotobiotische Mäuse (besiedelt mit Stämmen der Altered-Schaedler-Flora oder Oligo-Mouse-Microbiota 12) wurden hinsichtlich der Frequenz von Immunzellen und Metabolite im Darm untersucht. Eine erhöhte Suszeptibilität für Lebensmittelallergien abhängig von der Komposition des Mikrobioms wurde getestet. Ein neuer Antikörper gegen das Alpha-Gal-Epitop wurde entwickelt, um die Expression von Alpha-Gal in Bakterien zu evaluieren.

Exposure to childhood maltreatment (CM) has consistently been linked to an increased risk for developing psychiatric disorders later on in life. Epigenetic mechanisms such as DNA methylation (DNAm) have been proposed as a mechanism for the biological embedding of environmental exposures, including CM. This thesis aims to extend our understanding of the temporal dynamics of the biological embedding of CM via DNAm as well as the effects of concurrent exposures. Belastung durch Kindesmisshandlung wurde wiederholt mit erhöhtem Risiko für psychiatrische Erkrankungen in Verbindung gebracht. Epigenetische Mechanismen, wie die DNA Methylierung (DNAm), wurden als potentielle molekulare Grundlage für die biologische Einbettung von Umweltfeinflüssen untersucht. Ziel dieser Arbeit ist es, die Effekte von Kindesmissbrauch sowie anderen Stressoren auf epigenetischer Ebene zu untersuchen und deren Stabilität im zeitlichen Verlauf zu ermitteln.

The supplementary motor area (SMA) is involved in motor coordination. Navigated transcranial magnetic stimulation (nTMS) can be used to locate functions on brain anatomy. 20 participants underwent a series of fine motor tests before and during SMA stimulation. During stimulation, a worse performance with signs of SMA dysfunction was observed. We infer that nTMS could potentially be used to map the SMA. Das supplementär motorische Areal (SMA) ist in motorische Koordination involviert. Navigierte transkranielle Magnetstimulation (nTMS) kann genutzt werden, um Funktionen auf Hirnanatomie zu verorten. 20 Probanden wurden einer Reihe von Feinmotoriktests vor- und während Stimulation des SMAs unterzogen. Während der Stimulation zeigte sich eine verschlechterte Performance der Probanden mit Zeichen von SMA-Dysfunktion. Wir schließen, dass nTMS potenziell zur SMA Kartierung herangezogen werden kann.

Diese Dissertation dient dem Ziel, in unterschiedlichen Glioblastomzelllinien den Zusammenhang zwischen den Expressionsleveln von microRNA-221/-222 und uPAR nach Bestrahlung und Behandlung mit MEK1- und HDAC-Inhibitoren zu verstehen und Auswirkungen auf das Tumorwachstum zu zeigen. Eine signifikante Reduktion des Tumorwachstums durch erniedrigte Expressionslevel, zeigte sich bei einer primären medikamentösen Substanzbehandlung gefolgt von einer sekundären Strahlentherapie. Eine gleichzeitige Kombination der beiden Therapien sollte vermieden werden. The aim of this dissertation is to understand the relationship between the expression levels of microRNA-221/-222 and uPAR in different glioblastoma cell lines after irradiation and treatment with MEK1 and HDAC inhibitors and to show effects on tumor growth. A significant reduction in tumor growth due to decreased expression levels was shown with primary drug treatment followed by secondary radiotherapy. Simultaneous combination of the two therapies should be avoided.

Es konnte gezeigt werden, dass Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomzellen (HNSCC) zu gesteigerter Migration von mesenchymalen Fettgewebsstammzellen (ASC) in vitro führen. Umgekehrt führten ASC zu keiner Steigerung der Migration von HNSCC. Außerdem wurde ein Tumormikroenvironment (TME) simuliert, um immunmodulatorische Effekte von ASC und HNSCC auf periphere mononukleäre Blutzellen (PBMC) zu untersuchen. Es wurde eine Förderung von regulatorischen Immunzellen beobachtet. Dies könnte durch hohe Sekretion von TGF-beta und IL-6 durch ASC im TME bedingt sein. It was shown that head and neck squamous cell carcinoma cells (HNSCC) lead to increased migration in adipose derived stem cells (ASC) in vitro, whilst there is no increased migration of HNSCC by ASC. A tumor microenvironment (TME) was simulated to analyze the immunomodulatory effects of ASC and HNSCC on peripheral blood mononuclear cells (PBMC). A promotion of regulatory immune cells was observed. This could be due to high TGF-beta and IL-6 secretion of ASC within the TME.

In der Studie wurde die diagnostische Performance zwischen 18F-rhPSMA-7.3 PET/CT und CT für das primäre N-Staging beim PC verglichen. Auch die Interrater-Reliabilität, die Kontrastierungsfähigkeit des Tracers und die Korrelation von NCCN-Risikogruppe und der Häufigkeit extraprostatischer Läsionen wurden untersucht. Es resultierte eine höhere Performance und Reliabilität in der PET gegenüber der CT. Der Tracer kontrastiert Tumor-zu-Hintergrund gut und die Korrelation konnte bestätigt werden. The study compared the diagnostic performance between 18F-rhPSMA-7.3 PET/CT and CT for primary N-staging in PC. The interrater reliability, the contrasting ability of the tracer and the correlation of NCCN risk group and the frequency of extraprostatic lesions were examined. It resulted in higher performance and reliability in PET compared to CT. The tracer contrasts tumor-to-background well and the correlation could be confirmed.

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is one of the deadliest cancer diseases in the human body, especially due to the lack of effective therapies in advanced stages. In the past, histone deacetylases (HDACs) showed to be applicable targets. Yet, HDAC inhibitors show no relevance in therapy of PDAC. Therefore, a drug-screening containing 101 agents with different mode of actions was performed using murine isogenic HDAC-2 proficient and deficient cell lines, and ferroptosis-inducer Erastin was found as a potential partner for a combination therapy with HDAC inhibition. Das duktale Pankreaskarzinom (PDAC) ist eines der tödlichsten malignen Tumorerkrankungen des Menschen, insbesondere wegen der eingeschränkten Therapierbarkeit in fortgeschrittenen Stadien. In der Vergangenheit erwiesen sich Histondeacetylasen (HDACs) als geeignete Angriffspunkte. Bisher haben sie keine Relevanz in der Therapie des PDAC. Daher wurde ein Screening mit 101 Wirkstoffen verschiedener Wirkmechanismen an murinen isogenen HDAC-2 -profizienten und -defizienten Zelllinien durchgeführt und hierbei der Ferroptose-Induktor Erastin als potenzieller Partner für eine Kombinationstherapie mit HDAC-Inhibition gefunden.

Diese Studie untersuchte 61 Patienten klinisch und radiologisch mit einem Follow-up von 47,1 Monaten nach der Implantation einer Inversen Schulterprothese nach. Abhängig von ihrer sportlichen Aktivität, wurden die Patienten in zwei Gruppen eingeteilt. Das klinische Ergebnis in der Gruppe Aktiv war signifikant besser. Bis auf signifikant mehr inkomplette radiolucent lines in der Gruppe Aktiv, unterschieden sich die Gruppen radiologisch nicht signifikant. Die Return-to-sport-Rate lag bei 78,0%. This study screened 61 patients clinically and radiologically with a follow-up of 47.1 months after implantation of a reverse total shoulder arthroplasty. Depending on their sportive activity, patients were divided into two groups. The clinical outcome in the athletic group was significantly better. Except for significantly more incomplete radiolucent lines in the athletic group, radiological findings did not differ significantly within the groups. The return-to-sport rate was 78.0%.

Mononuclear phagocytes play a crucial role in lesion formation in multiple sclerosis. We applied mass spectrometry-based proteomics and developed novel network-based computational algorithms to analyze the molecular signatures of differentially polarized mononuclear phagocytes and to decipher potential ligand-receptor interactions between these cells and other immune cells. These findings may help to identify novel druggable targets in the context of neuroinflammation. Mononukleäre Phagozyten spielen eine entscheidende Rolle bei der Bildung von Läsionen bei Multipler Sklerose. Mittels massenspektrometriebasierter Proteomik und neu entwickelten netzwerkbasierten Algorithmen wurden molekulare Signaturen unterschiedlich polarisierter mononukleärer Phagozyten analysiert und potenzielle Ligand-Rezeptor-Interaktionen zwischen diesen Zellen und anderen Immunzellen identifiziert. Diese Ergebnisse können helfen, neue pharmakologische Zielstrukturen im Kontext neuroimmunologischer Erkrankungen zu identifizieren.

Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Rolle von humanen Perizyten für die neurale Invasion und Angiogenese im duktalen Adenokarzinom des Pankreas (PDAC). Es zeigte sich, dass insbesondere CD146+Perizyten im PDAC ausgeprägter vorkommen als im gesunden Pankreasgewebe. In vitro weisen pankreaskarzinomzell-aktivierte Perizyten eine veränderte Zellmorphologie auf, sowie ein verändertes Genexpressionsprofil. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit deuten daraufhin, dass eine Aktivierung von Perizyten in der Tumormikroumgebung des PDAC stattfindet. Pancreatic ductal adenocancinoma (PDAC) exhibits an overproportional degree of neural invasion (NI). Here, we investigated the role of human pericytes in PDAC-associated NI and angiogenesis. We found that CD146+pericytes were increased around microcapillaries when compared to normal pancreas. Upon co-culture with PDAC cells, pericytes show altered cell morphology with increased cell surface area and increased gene expression of pro-inflammatory and metabolic pathways. This indicates that there might be an activation of pericytes in the tumor microenvironment of human PDAC.

The long-term results of mitral valve repair using solely chordal replacement and annuloplasty for degenerative mitral regurgitation were investigated. This study demonstrated excellent long-term outcomes with good survival rates of 83.35% at 10 years, and low incidence of reoperation of 7.84% at 10 years. Our findings emphasized the importance of early intervention in severe degenerative mitral regurgitation, especially in patients with reduced left ventricular ejection fraction. Die Langzeit-Ergebnisse nach Mitralklappenplastik mit ausschließlich Chordae-Ersatz und Anuloplastie zur Behandlung der degenerativen Mitralklappeninsuffizienz wurden untersucht. Mitralklappenplastik mit Chordae-Ersatz ist mit exzellenten Langzeit-Ergebnissen assoziiert, vor allem mit einer niedrigen Inzidenz für Reoperation. Diese Studie bekräftigt eine frühzeitige Behandlung der degenerativen Mitralklappeninsuffizienz, insbesondere bei Patienten mit reduzierter linksventrikulärer Funktion.

Survival rates for metastatic or early recurring Ewing sarcoma are dismal, and therapies have severe side and long-term effects. Both aspects require new therapeutic options and targets for treatment. Our radiogenomic study combining 18F-FDG PET image data and transcriptomic data provides novel biomarker candidates at the gene expression level for risk stratification. However, the biological basis for the generally elevated but variable glucose metabolism in Ewing sarcoma is not well understood. Our aim was to elucidate the transcriptomic basis for varying glucose uptake. Das Überleben bei metastasierten oder rezidivierten Ewing-Sarkomen ist schlecht, und die Therapien haben schwere Nebenwirkungen. Neue therapeutische Targets sind nötig. Unsere radiogenomische Studie, die 18F-FDG-PET-Bilddaten und transkriptomische Daten vereint, liefert Gene als Biomarker-Kandidaten zur Risikostratifizierung. Die biologische Grundlage für den allgemein erhöhten, aber variablen Glukosestoffwechsel bei Ewing-Sarkomen ist nicht gut verstanden. Unser Ziel war, die transkriptomische Basis für die unterschiedliche Glukoseaufnahme zu ergründen.

Freezing of Gait (FOG) ist eine plötzlich auftretende Blockade beim Gehen. Es wurden 36 Patienten mittels FOG-Score untersucht und dabei Videoaufnahmen angefertigt. Die minimale klinisch relevante Veränderung des FOG-Scores lag bei 3 Punkten. Es zeigten sich starke Korrelationen zwischen der prozentualen Dauer des Freezings und dem FOG-Score-Rating (r = 0,87; p < 0,0001). Diese Resultate untermauern die Validität des FOG-Scores und der prozentualen Freezingzeit als Messmethoden von FOG. Freezing of Gait (FOG) is a swiftly occurring gait disturbance. 36 patients were examined using the FOG score and video recording. The minimal clinically relevant change of the FOG score was 3 points. There were strong correlations between the time spent frozen and the FOG score rating (r = 0,87; p < 0.0001). These correlations corroborate the validity of the FOG score and the time spent frozen as assessment methods for FOG.

In dieser Arbeit werden Methoden für den Entwurf individueller nachgiebiger Mechanismen beschrieben, die im 3D-Druckverfahren hergestellt werden können. Der Fokus liegt auf der ganzheitlichen Erzeugung von Konstruktionen aus Funktionsvorgaben. Das Konzept ist auf ein extrusionsbasiertes 3D-Druckverfahren zur Herstellung von Hart-Weich-Verbindungen angepasst. Der zentrale Ansatz liegt in der gleichzeitigen Berücksichtigung von Geometrie, Prozess und Materialeigenschaften. This work describes methods for the design of individual compliant mechanisms that can be fabricated by 3D printing. The focus is on the holistic generation of designs from functional specifications. The concept is adapted to an extrusion-based 3D printing process for the fabrication of hard-soft multi-material parts. The central approach lies in the simultaneous consideration of geometry, process and material properties for the realization of functions.

Background: Hypoplastic left heart syndrome (HLHS) is a severe genetically heterogeneous congenital heart disease that encompasses several pathophysiologies. The genetic mechanism of HLHS is still unclear, and there is a lack of animal models to study the development of hypoplastic left heart structure。 Objective: The aim of this project is the comprehensive characterization of induced pluripotent stem cell (iPSC) lines derived from patients with HLHS and healthy controls and the production of highly enriched and pure cardiomyocytes (CMs). Methods: Before starting this thesis, iPSC lines were established from HLHS patients (n=3) and healthy controls (n=3) by integration-free transduction with Sendai virus. iPSC characterization included Sendai footprinting, the detection of endogenous pluripotency factor gene expression, and the capacity of iPSCs to differentiate were detected in cells of all three germlayers. A direct cardiac differentiation protocol with “small molecules” was applied to obtain high quality CMs. The iPSC-CMs were harvested on day 14 for analysis of gene expression, quality, and purity. Results: All iPSC lines were Sendai-virus free after 4 to 12 passages. Endogenous pluripotency factor expression could be detected in all iPSC lines, while expression of the reprogramming factor c-MYC was absent in two control lines. Direct cardiac differentiation showed the sensitivity of iPSC lines to CHIR99021 is quite variable. Furthermore, the initial cell seeding density could affect the efficiency of differentiation. The transcription factor TBX5 and its direct target gene NPPA were low expressed in the HLHS group, while expression of NKX2.5 was retarded until day 8 in the HLHS group but caught up by day 10. The expression of ISL1 and TNNT2 was similar in the two groups. iPSC-CMs started spontaneously beating between day 7 and 9. By day 14 more than 60% Trop T+ CMs could be detected in both the HLHS and control group. Conclusion: I have performed a complete characterization of six iPSC lines and determined defined and repeatable conditions for the production of iPSC-CMs of high quality and in large quantities. My results confirm that these iPSC lines are a powerful cellular system to study the molecular dysfunction of HLHS in vitro and the results confirm that iPSC-CMs can successfully be used in downstream applications such as the generation of engineered heart tissues. Hintergrund: Das Hypoplastische Linksherzsyndrom (HLHS) ist eine schwere, genetisch heterogene congenitale Herzerkrankung, die verschiedene Krankheitsbilder umfasst. Die genetischen Ursachen des HLHS sind noch immer unklar und es gibt keine Tiermodelle, um die Entwicklung hypoplastischer Linksherzstrukturen zu untersuchen. Zielsetzung: Das Ziel dieser Arbeit ist die umfassende Charakterisierung induzierter pluripotenter Stammzell-Linien (iPS Linien), die von Patienten mit HLHS oder gesunden Probanden etabliert wurden und die Generierung von hoch angereicherten, reinen Kardiomyozyten (KMs). Methoden: Vor Beginn dieser Doktorarbeit wurden iPS Linien von HLHS Patienten (n=3) und gesunden Probanden (n=3) durch integrationsfreie Transduktion mit Sendaiviren etabliert. Die Charakterisierung der iPS Linien umfasste ein Sendai footprinting, den Nachweis der endogenen Expression der Pluripotenzfaktoren und die Untersuchung der Fähigkeit der iPS Zellen, sich in Zellen aller drei Keimblätter zu entwickeln. Um KMs von hoher Qualität zu erhalten wurde ein direktes kardiales Differenzierungsprotokoll mit „small molecules“ verwendet. Am Tag 14 der Differenzierung wurde die Genexpression, die Qualität und die Reinheit der aus den iPS Zellen generierten KMs analysiert. Ergebnisse: Nach 4 bis 12 Passagen waren alle iPS Linien frei von Sendai-Virus. Die endogene Expression der Pluripotenzfaktoren konnte in allen iPS Linien nachgewiesen werden, während in zwei Kontroll iPS Linien keine Expression des Reprogrammierungsfaktors c-MYC gezeigt werden konnte. Bei der direkten kardialen Differenzierung war die Sensitivität der iPS Linien gegenüber CHIR99021 sehr variabel. Darüber hinaus hatte die ursprüngliche Dichte der Zellen beim Aussäen einen Effekt auf die Effizienz für Differenzierung. Während dieser wurden der Transkriptionsfaktor TBX5 und NPPA, ein direktes Zielgen, in der HLHS Gruppe in sehr geringem Ausmass exprimiert. Die Expression von NKX2.5 war bis Tag 8 in der HLHS Gruppe verzögert, pendelte sich aber am Tag 10 ein. Die Expression von ISL1 und TNNT2 war in beiden Gruppen sehr ähnlich. Aus iPS Zellen generierte KMs begannen spontan zwischen Tag 7 und 9 zu schlagen. An Tag 14 konnten sowohl in der HLHS als auch in der Kontroll-Gruppe über 60% Trop T+ Zellen detektiert werden. Schlussfolgerung: In der vorliegenden Arbeit habe ich bei sechs iPS Linien eine komplette Charakterisierung durchgeführt. Ich habe definierte und reproduzierbare Bedingungen bestimmt unter denen KMs in hoher Qualität und in grossen Mengen aus iPS Zellen generiert werden können. Meine Ergebnisse belegen, dass diese iPS Linien ein leistungsfähiges zelluläres System darstellen, um die molekularen Dysfunktionen des HLHS in vitro zu untersuchen. Die Ergebnisse zeigen auch, dass die aus iPS Zellen generierten KMs in Downstream-Anwendungen wie etwa der Generierung von engineered heart tissues verwendet werden können.

Our research group identified Trpc6, a cation channel involved in capacitative calcium entry in the cell, to be upregulated in the early phase after vascular injury. In migration and proliferation assays, we found that the TRPC6 inhibitor SAR7334 led to decreased migration and proliferation of vascular smooth muscle cells. While genetically augmented TRPC6 expression was associated with a higher restenosis risk, its deficiency led to reduced neointima formation in vivo. We present TRPC6 as a potential drug target to reduce the burden of neointima formation secondary to vascular injury. Unsere Forschungsgruppe fand heraus, dass Trpc6, ein Kationenkanal, der am kapazitiven Kalziumeintritt in die Zelle beteiligt ist, in der frühen Phase nach vaskulärer Schädigung hochreguliert wird. Migrations- und Proliferations-Assays zeigten, dass der TRPC6-Inhibitor SAR7334 zu einer verminderten Migration und Proliferation von glatten Muskelzellen führte. Während die Ausschaltung von Trpc6 eine geringere Neointimabildung in vivo zeigte, führte seine genetisch verstärkte Expression zu einem höheren Restenoserisiko. Wir stellen TRPC6 als ein mögliches medikamentöses Ziel zur Verringerung der Neointimabildung nach vaskulärer Schädigung vor.

Head-and-Neck-squamous-cell-carcinomas sind eine der stark immunmodulierenden Krebsarten. Daher wurde der Einfluss des Mikroenvironments auf die Metastasierung untersucht. Im Vergleich der Expression von PD-L1, CD4, CD8, CD68, IDO und p16, als surrogate marker, von fernmetastasierten und nicht-fernmetastasierten HNSCCs zeigten sich eine verstärkte Metastasierung bei heterogenen Tumoren und eine niedrige CD8 und CD68 Expression in fernmetastasierten Tumoren. Insgesamt zeigten fernmetastasierte Tumore eine größere Heterogenität der Markerexpression. Head-and-neck-squamous-cell-carcinomas are among the most immunomodulating tumors. Our aim was to investigate microenvironmental influences on the formation of metastases. The expression levels of PD-L1, CD4, CD8, CD68, IDO and p16 as an HPV surrogate marker, of primary tumors and primaries showed a higher rate of distant metastasis compared to patient without. PD-L1 heterogenic primaries showed a higher rate of distant metastasis. CD8 and CD68 expression was lower in metastatic HNSCC. Overall higher marker expression heterogeneity was associated with distant metastases.

Ziel dieser Arbeit ist eine Identifizierung der Innaten Typ 2 Lymphoid Zellen, in zwei Kompartimenten (lokal in der Lunge vs. peripher im Blut), in Abhängigkeit von saisonalen Einflüssen und Immuntherapie bei Probanden mit allergischer Rhinitis/allergischem Asthma und gesunden Kontrollen. Bei 58 Probanden wurden in zwei Untersuchungszeiträumen (Pollenflug) klinische Daten, Sputum- und Blutproben gesammelt und mittels Durchflusszytometrie aufgearbeitet. ILC2s können durch ihre Produktion von Typ 2 Zytokinen eine allergische Reaktion einleiten, den Progress unterhalten und durch eine Immuntherapie supprimiert werden. Aim of this work is the identification of type 2 innate lymphoid cells in two compartments (locally in the lung v.s. peripherally in blood), depending on seasonal influences and allergen immunotherapy in study participants with allergic rhinitis/asthma and healthy controls. We collected clinical data, sputum and blood samples from 58 participants and analyzed them using flow cytometry. The ILC2s, through their production of type 2 cytokines, can initiate and propagate an allergic reaction while also being suppressed through immunotherapy.

In this study, the potential of cannabidiol (CBD) as a drug in colorectal cancer treatment was evaluated. For this purpose, the cytotoxic effects of CBD on colorectal cancer cells were compared to the effects on peripheral blood mononuclear cells (PBMCs). CBD treatment significantly increased cell death in tumor cells, while the viability of PBMCs remained unaffected. In dieser Studie wurde das Potenzial von Cannabidiol (CBD) in der Behandlung vom kolorektalen Karzinom evaluiert. Dafür wurde die zytotoxische Wirkung von CBD auf Darmkrebszellen mit der Wirkung auf periphere mononukleäre Blutzellen (PBMCs) verglichen. Die CBD-Behandlung erhöhte signifikant den Zelltod von Tumorzellen, während das Überleben von PBMCs unbeeinflusst blieb.

Bis heute gibt es keinen Konsens darüber, wann der optimale Zeitpunkt der Frakturversorgung von Unterkieferfrakturen im zahntragenden Teil ist und ob eine verzögerte Frakturversorgung die Komplikationsrate erhöht. Das Ziel dieser Studie war eine retrospektive Analyse des Intervalls zwischen Trauma und operativer Versorgung bei Unterkieferfrakturen im zahntragenden Teil. Entsprechend der Datenlage unserer Studie hat eine verzögerte operative Versorgung keinen Einfluss auf die Komplikations- und Infektionsrate bei Unterkieferfrakturen im zahntragenden Teil. Regarding the time interval between trauma and surgical care, there is disagreement in the current literature, as to whether the care should be considered a surgical emergency or whether delayed surgical care is possible without increasing the complication rate. The aim of this study was to retrospectively analyze the interval between trauma and surgical treatment in mandibular fractures in the tooth-bearing area. According to the data of our study, delayed surgical care has no influence on the complication and infection rate in mandibular fractures in the tooth-bearing area.

Bei einer Kniegelenkersatzoperation kann der Patient die ursprüngliche Funktionalität seines Gelenks wiederherstellen. Dabei wird die Knochenoberfläche durch eine glatte Prothese ersetzt. Die Position der Prothese beeinflusst das Ergebnis der Operation und führt zu einer Veränderung der Kniekinematik. Um die Operationsplanung zu validieren, wurde eine neue Methode entwickelt, die mit einem gedruckten Werkzeug eine 3D-Visualisierung der Kniekinematik und der Knochengeometrie ermöglicht. Knee replacement surgery allows the patient to regain the original functionality of the joint by replacing the arthritic surface with a prosthesis. The position of the prosthesis affects the outcome of the surgery and results in a change in knee kinematics. In order to validate the surgical planning, a new method has been developed that allows 3D visualization of the knee kinematics and bone geometry using a printed tool.

Für diese Metaanalyse wurden aus randomisiert-kontrollierten Studien zur Behandlung der akuten Schizophrenie mit oralen Antipsychotika Daten zu sexuellen und ausgewählten endokrinen Nebenwirkungen (NW) extrahiert und das relative Risiko verschiedener Medikamente analysiert. In 98 Studien (n=28076) ergaben sich Inzidenzen von unter 1% bis 10% für verschiedene NW. Risperidon, Amisulprid, Olanzapin und Sertindol wiesen ein höheres, Aripiprazol, Paliperidon, Quetiapin und Ziprasidon ein geringes Risiko auf. Angesicht der begrenzten Datenlage sollten die Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden. For this meta-analysis, we extracted data on sexual and select endocrine side effects from randomized controlled trials on treating acute schizophrenia with oral antipsychotics. We then analysed the relative risk under treatment with different drugs. In 98 trials (n=28076), we found incidences ranging from below 1% to 10% for the different side effects. The risk seemed higher with risperidone, amisulpride, olanzapine, and sertindole and lower with aripiprazole, paliperidone, quetiapine, and ziprasidone. However, given the limited amount of data, the results should be interpreted with caution.

Mastozytose umfasst eine Gruppe von Erkrankungen mit erhöhter Mastzellzahl in der Haut oder in anderen Organen. Die Studie beschreibt das heterogene Krankheitsbild bei Erwachsenen und verdeutlicht assoziierte diagnostische Herausforderungen, die im Kontrast zu einer Mastozytose im Kindesalter stehen. Krankheitsbedingte Einschränkungen von Erwachsenen wiesen eine große interindividuelle Bandbreite auf. Die symptomatische Ausprägung und nahrungsmittelassoziierte Beschwerden zeigten einen stärkeren Einfluss auf die Lebensqualität als andere, objektivere Faktoren. Mastocytosis comprises a group of disorders, which are characterized by an accumulation of mast cells in the skin or in other organs. The study reflects the heterogenous clinical picture in adults as well as associated diagnostic difficulties, which was particularly evident in contrast to mastocytosis in childhood. Disease-related impairments in adults were of interindividual broad range. Symptomatic manifestation and food-associated complaints showed a stronger influence on quality of life than other, more objective factors.

Ziel der Arbeit war es, die Verteilung gesunder Lymphknoten (Ln) der Mamma in den Ln-Regionen mit einem „3D-Atlas der gesunden Lymphknoten“ darzustellen und die Lokalisationen a) mit den CTV Konturierungsrichtlinien der ESTRO/RTOG und b) mit der kranker Ln zu vergleichen. Es ergeben sich Regionen mit vielen und wenigen Ln. Die CTV erfassen unterschiedlich viele Ln, was eine Risikoeinschätzung des Lymphödems ermöglichen kann. Zudem sind Areale mit hohem Risiko kranker Ln besser abzugrenzen. The aim of this study was to illustrate the distribution of healthy lymph nodes (Ln) of the mamma in a “3D-healthy lymph node atlas” and to compare their localizations a) to the CTV contouring guidelines of the ESTRO/RTOG and b) to the localizations of Ln metastases. There are regions with many and some with few Ln. The CTV encompass a different number of Ln, allowing a better risk stratification of lymphedema. It's possible to determine areas at high risk for Ln metastases more precisely, as well.