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Thrombozyten besitzen wichtige Funktionen bei Blutstillung, Gefasreparatur und entzundlichen Prozessen. Im ersten Abschnitt dieses Kapitels wird auf die Physiologie und Pathophysiologie der Thrombozyten eingegangen. Thrombozytenfunktionsstorungen konnen sowohl erworben als auch angeboren sein. Bei den angeborenen Thrombozytenfunktionsstorungen werden Rezeptordefekte, Defekte des Zytoskeletts sowie Storage-Pool-Defekte der α- oder β-Granula unterschieden. Im darauffolgenden Abschnitt wird ein Uberblick uber die hereditaren Thrombozytopenien gegeben, eine Gruppe seltener Erkrankungen sehr unterschiedlicher Pathophysiologie. Kriterien zur Diagnose sind die Unterscheidung zwischen syndromalen und nicht-syndromalen Formen, Thrombozytengrose, klinische Merkmalskombinationen und krankheitsspezifische Laborparameter. Die Immunthrombozytopenie ist eine Blutungskrankheit mit vorzeitigem Abbau und defekter Produktion von Thrombozyten. Sie ist eine Ausschlussdiagnose. Die Behandlung ist von der Erfahrung des Klinikers abhangig und orientiert sich an nationalen und internationalen Richtlinien. Thrombozytosen sind im Kindesalter im Allgemeinen ohne klinische Relevanz. Hiervon abzugrenzen sind bei Symptompersistenz uber Monate und/oder Auftreten von Gefasverschlussen oder Blutungszeichen die sehr seltenen hereditaren Thrombozytosen infolge genetischer Veranderungen des TPO- oder MPL-Rezeptors oder hamatologische Erkrankungen (Thrombozythamien).

Die Abrechnungsmoglichkeiten nach dem Einheitlichen Bewertungsmasstab (EBM) und der Gebuhrenordnung fur Arzte (GOA) folgen einer unterschiedlichen Systematik. Im EBM sind besondere Komplexziffern zu berucksichtigen, um kein Geld zu verschenken. Eine praxisspezifische Liste mit den eigenen Abrechnungsziffern schafft uberblick.

Today we have certain knowledge about a number of hereditary factors which change the hemostatic balance of their carriers towards a tendency to develop venous thrombo-embolism. Typically the first Manifestation occurs frequently without any recognizable cause at a young age and in the Majority of cases as thrombotic occlusion of the deep veins of the lower extremities. Pulmonary embolizations as life-threatening complications May be observed in young patients. Furthermore a Marked tendency to recurrent thrombotic events exists.

In 1953, Rosenthal et al. [14] described a new hemophilia-like bleeding disorder. In contrast to the true hemophilias, the newly detected coagulation defect was present in Males and females. Moreover, in Mixing experiments the observed defect could be corrected by blood specimens obtained from patients with both forms of hemophilia. The authors designated the presumably Missing factor as „plasma thromboplastin antecedent“ (PTA), which is today known as coagulation factor XI.

Von Willebrand disease type 2 A, subtype IIC Miami (vWd IIC Miami) is characterised by lack of von Willebrand factor (vWF) high molecular weight multimers (HMWM) and the corresponding decrease in platelet dependent function. In contrast to conventional vWd type IIC, vWF:Ag is markedly elevated and inheritance is described as dominant (3). The extreme discrepancy between elevated vWF:Ag and decreased vWF functional activity is the diagnostic mainstay and can be explained by the elevated concentration of functionally deficient vWF low molecular weight multimers and vWF dimers, represented by pronounced low molecular weight electrophoretic bands. Instead of the normal triplet structure of vWF oligomers only single bands are displayed by electrophoresis (Fig. 1).

Die tiefgreifende Umstellung vom intrauterinen auf das extrauterine Leben und spater das Wachstumsgeschehen bestimmen Physiologie und Pathologie der Erythropoese.

Childhood lupus antibodies (LA) are often seen in the context of infections of the upper respiratory tract. They normally disappear spontaneously. In most cases the children do not suffer bleedings or thromboses [2,3].

Bei einer seit langem in Deutschland lebenden turkischen Familie fielen bei zwei heute uber 2ojahrigen Geschwistern (Bruder und Schwester), Anfang der 8oer Jahre, sehr niedrige Faktor VIII-Aktivitaten auf, die im Falle der Schwester fur einen Konduktorinnen-Status der Hamophilie A ungewohnlich niedrig waren. Das Madchen wurde damals als weibliche Hamophilie A-Patientin klassifiziert. Die Familie wurde anlaslich des Hamburger Hamophilie-Symposiums 1982 vorgestellt und diskutiert (s. Abb. 1). Nachdem die Familie uber mehrere Jahre nicht untersucht wurde, wurde erst kurzlich nach einem Umzug in den Norden Deutschlands die Nachuntersuchung zum Ausschlus eines von Willebrand Syndroms initiiert.

Eine HIV-Infektion per se ist auch bei AIDS-Manifestation kein Grund, prinzipiell auf Reisen zu verzichten. Allerdings sollten diese unter Einkalkulieren etwaiger Gesundheits-risiken vorbereitet werden. Die Planung mus das Stadium der Erkrankung, das Reiseziel (nicht nur in tropische Regionen) und die geplanten Aktivitaten berucksichtigen. Gegebenenfalls ist ein Reisetermin zu verschieben, die Route abzuandern oder in seltenen Fallen auch von einer Reise ganz abzusehen.

Der hereditare Faktor-VII-Mangel ist ein seltener autosomal rezessiv vererbter Hamostasedefekt (1:500 000). Die hamorrhagische Pradisposition der Betroffenen ist hoch variabel, und es gibt eine eher schlechte Korrelation zwischen Faktor-VII Aktivitat und Blutungsneigung. Paradoxerweise wurden bei eine Reihe von Patienten mit Faktor-VII-Mangel auch Thrombosen beschrieben [5,12,13].

Der Blutgerinnungsfaktor VII ist ein Vitamin-K-abhangiges Glykoprotein. Im Jahr 1951 wurde von Alexander et al. der erste Fall eines vererbten Faktor-VII-Mangels beschrie- ben. Das Gen fur den Faktor VII wurde auf dem Chromosom 13q34,2,8 kb entfernt vom Faktor-X-Gen,lokalisiert. Der hereditare Faktor-VII-Mangel ist mit einer Inzidenz von 1:500 000 ein seltener autosomal-rezessiv vererbter Hamostasedefekt. Die hamorrhagische Pradisposition der Betroffenen ist hoch variabel, und es gibt eine eher schlechte Korrelation zwischen Faktor-VII-Aktivitat und Blutungsneigung. Die Mutationen im FVII-Gen konnen homozygot, doppelt heterozygot (compound heterozygot) und heterozygot in Probanden mit verminderten FVII-Aktivitaten vorliegen. Bisher konnten weltweit etwa 36 verschiedene Mutationen im Faktor-VII-Gen bei Faktor-VII-Mangel nachgewiesen werden (Cooper et al. 1997). Eine Besonderheit beim Faktor-VII-Gen ist das Vorhandensein von mindestens 3 Polymorphismen, die einen Einfluβ auf die Faktor-VII-Aktivitat haben (Tabelle 1). Um den Einfluβ von Mutation und Polymorphismen auf die Faktor-VII-Aktivitat zu bestimmen, wurden Familienuntersuchungen durchgefuhrt. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sollen anhand von einigen Beispielen im Rahmen dieser Arbeit vorgestellt und diskutiert werden.

Der Gerinnungsfaktor VII ist ein Vitamin-K-abhangiges Glykoprotein und als Serinprotease in die Blutgerinnungskaskade involviert. Der Faktor VII spielt eine Schlusselrolle in der exogenen Aktivierung des Blutgerinnungssystems. Nach Aktivierung durch Gewebethromboplastin in Gegenwart von Phospholipiden und Kalziumionen besitzt der Faktor VII proteolytische Aktivitat gegenuber den Gerinnungsfaktoren IX und X.

Im Zeitalter der Kostendampfung bzw. Budgetierung im Gesundheitswesen mus auch die kritische Frage nach den Kosten der Hemmkorperhamophiliebehandlung offen diskutiert werden.

Im Jahr 1993 berichteten Dahlback et al. [2] uber einen neuen thrombophilen Faktor, die Resistenz gegenuber der antikoagulatorischen Wirkung von aktiviertem Protein C (APCR), mit einer hohen Pravalenz bei jungen Erwachsenen mit Thrombosen. Bertina et al. [2] identifizierten eine einzelne Mutation G1691A im Faktor-V-Gen als Ursache der APCR. Aus dieser Mutation resultiert ein Aminosaureaustausch von Arginin nach Glutamin in Position 506 (R506Q = Faktor-VLeiden). Arginin in Position 506 ist ein Teil der Faktor-V-Inaktivierungsregion. Die Mutation R506Q erhoht die Resistenz des aktivierten Faktor V gegenuber der proteolytischen Aktivitat des aktivierten Protein C [3]. Hieraus ergibt sich ein ca. 5 bis lofach erhohtes Risiko fur das Auftreten von Thrombosen im Vergleich zur Normalpopulation [2].

Im Februar 1993 berichteten Dahlback et al. uber einen weiteren Defekt im Gerinnungssystem, der mit einer Thromboseneigung einhergeht [3]. Es handelt sich hierbei um die aktivierte Protein C Resistance (aPCR). Bei den betroffenen Patienten liegt ein vermindertes Ansprechen auf aktiviertes Protein C (aPC) vor, d. h. die Inaktivierung der Faktoren Va und Villa durch aPC ist gestort (Abb. 1). Es Open image in new window Abb. 1 Antikoagulatorischer Mechanismus des Protein C. (Nach Bauer 1994 [6]) besteht daher eine Neigung zur Hyperkoagulabilitat. Diesen Patienten fehlt ein weiterer, bis vor kurzen unbekannter Cofaktor des Protein C. Diese Cofaktorfunktion wird durch den inaktiven Faktor V vermittelt [6].

Beginn dieser prospektiven, multizentrischen Studie war Mitte 1993. Die wesentlichen Elemente der Studie sind von Klose et al. Ende 1992 mitgeteilt worden [1].

1993 postulierten Dahlback et al. [1] die Existenz eines neuen Kofaktors fur die Inaktivierung von Faktor V und Faktor VIII durch aktiviertes Protein C (APC). Patienten mit einer Resistenz gegenuber APC, d.h., mit einem Defekt dieses Kofaktors neigen zu thrombotischen und embolischen Ereignissen. Die Pravalenz dieses autosomal dominant vererbten Defektes in Patientengruppen mit thromboembolischen Ereignissen ist mit 17 bis 60% ausgesprochen hoch [2, 3, 4]. Damit ist die APC-Resistenz (APCR) quantitativ die bisher wichtigste unabhangige Ursache fur die Thrombophilie. Thrombosen im Kindesalter sind ein seltenes Ereignis. In den meisten Fallen last sich ein exogener auslosender Faktor eruieren, der oft den Wunsch nach Kausalitat befriedigt. Nur in wenigen Fallen fanden sich bisher endogene zusatzliche Risikofaktoren. Die Entdeckung der APCR bietet daher einen neuen vielversprechenden Ansatz, Ursachenforschung zu betreiben und Risikogruppen zu definieren. Wir haben daher 2 Kollektive von Kindern und Jugendlichen mit und ohne Thrombosen auf die Pravalenz der APCR hin untersucht.

Der Von-Willebrand-Faktor (VWF) spielt als multifunktionelles, adhasives Protein eine Schlusselrolle in der primaren Hamostase. Er mediiert die Adhasion von Thrombozyten an Kollagen in der verletzten Gefaswand. Zusatzlich bindet VWF Gerinnungsfaktor VIII (FVIII) und schutzt ihn damit vor einer beschleunigten Proteolyse in der Zirkulation [1]. Diese hauptsachlichen Funktionen des VWF sind beim klassischen Von-Willebrand-Syndrom (VWS) beide gestort, vor allem beim schweren VWS Typ III. Da die funktionellen Eigenschaften des VWF in verschiedenen spezifischen Domanen lokalisiert sind, konnten Defekte des VWF auch auf bestimmte Teilfunktionen beschrankt sein. Ein Beispiel hierfur ist das VWS Typ Normandie (VWS2N). VWS2N last sich durch eine gestorte Bindung des Faktor VIII an Von-Willebrand-Faktor charakterisieren [2, 3]. Die Erkrankung wird autosomal rezessiv vererbt [4]. Homozygote oder compound heterozygote VWS2N-Mutationen wurden in der kodierenden Sequenz der Faktor VIII-Bindungsdoma-ne des Von-Willebrand-Faktors entdeckt. Die bisher beschriebenen Mutationen sind R19W [5], T28M [6] im Exon 18, R53W [7] und H54Q [5] im Exon 19 und R91Q im Exon 20, [8, 9, 7, 10]. Das VWS2N tauscht eine Hamophilie A vor. Bei den Patienten findet sich eine deutlich reduzierte Faktor-VIII-Aktivitat (FVIII:C), wahrend die Konzentration des VWF meist im Normalbereich liegt. Der Schweregrad dieser Pseudohamophilie scheint mit bestimmten molekularen Defekten korreliert zu sein.

Praoperative Gerinnungsuntersuchungen sollen insbesondere bei elektiven Eingriffen die Diagnose erworbener oder angeborener Blutungsneigungen ermoglichen. Im allgemeinen werden Suchtests der plasmatischen Gerinnung (Prothrombinzeit und partielle Thromboplastinzeit) sowie die Zahlung der Thrombozyten gefordert. Mancherorts ist die Bestimmung der Blutungszeit ublich. Pathologische Ergebnisse fuhren oft zur Absage der Eingriffe. Besonders im Kindesalter werden haufig Verlangerungen der aPTT beobachtet [1], die zur weiteren Diagnostik Anlas sind.

Die hamostatische Therapie bei Patienten mit Hemmkorperhamophilie kann erhebliche Probleme bereiten. Zur Behandlung von Blutungen bei Hemmkorperhamophilie steht seit 1988 rFVIIa der Fa. Novo Nordisk fur bestimmte Indikationen zur Verfugung.

Erworbene Veranderungen der Protein S-Plasmakonzentrationen sind bisher bei folgenden Erkrankungen bekannt: Eine Erhohung von gebundenem und freiem Protein S (sowie des C4b-bindingprotein) finden sich beim nephrotischen Syndrom und bei der Verbrauchskoagulopathie.

Wahrend meiner Arbeit an der University of Chicago im Labor von Dr. Juan Chediak hatte ich Gelegenheit, 3 Patienten mit der Diagnose M. Moschkowitz, der thrombotisch thrombozytopenischen Purpura (TTP) in der akuten Phase studieren zu konnen. Einen dieser Falle mochte ich hier vorstellen

Proteins are defined as large molecular weight substances (104 – 105) composed of amino acids coupled by the α carboxyl group of one acid and the α amino group of another forming a polypeptide

Presumably, this book will not only be read by geneticists but also by other scientists who are working on the impact of air pollution on plants. Among the latter, isoenzymes are preferentially regarded as traits whose variability is attributable to environmental rather than to genetic differences. Their interest is thus focussed on finding correlations between isoenzymes and environmental variables. The existence of such correlations was demonstrated for several environmental factors, including air pollutants (cf. e.g. Pahlich 1972, Bucher-Wallin 1976, Maier 1977a). Yet, the conclusions drawn inevitably rest on the assumption that individual genetic differences within the species studied did not produce differences in isoenzyme pattern. Otherwise, if genetic differences between individuals had been involved in the variation of isoenzyme patterns, reconsideration of the conclusions could be advisable. For example, comparing the zymograms of trees in a polluted area with those of other trees in a non-polluted area will produce ambiguous results unless the trees at both locations are ramets of the same clones. Thus, unless the possibility of genetic effects is taken into consideration, such investigations will remain unsatisfactory.

Genetic variation within and differentiation among nine Scots pine populations from the lowlands and the mountains in Poland were examined at nine gene loci coding for five enzyme systems involved in the energy and amino acid metabolism.

Air pollution is currently being shown to have many adverse effects on forest tree stands in Central Europe. However, ecological-genetic consequences of such a permanent stress factor were not considered up to now.

Air pollution is an important stress factor on forest trees growing in mountainous and alpine areas of Central Europe. Besides various other adverse effects, it may exert a selection process leading to changes in the genetic structure of populations and at least to a genetic impoverishment of the species.