Search

Bu çalışmada şiddete maruz kalma durumunun beş faktör kişilik özelliği ve duygusal zekâ boyutu ile 112 çalışanları üzerinde değerlendirilmesi amaçlanmıştır.Araştırmanın evrenini, Konya İl Ambulans Servisi Başhekimliği bünyesindeki 112 Acil Sağlık Hizmetleri İstasyonunda görevli 700 sayıda sağlık çalışanı oluşturmaktadır. Araştırmanın örneklemini 314 sayıda hekim dışı acil sağlık hizmetleri çalışanı oluşturmaktadır. Çalışmada 112 çalışanlarına uygulanan şiddetin düzeyini belirlemek için soru formunun yanında 5FKE (Beş Faktör Kişilik Envanteri) ve Schutte Duygusal Zekâ Ölçeği kullanılmıştır. Araştırmanın bağımsız değişkenleri; 112 çalışanlarının sosyodemografik özellikleri, beş faktör kişilik özellikleri ve duygusal zekâ boyutudur. Bağımlı değişkeni ise; 112 çalışanlarının maruz kaldıkları şiddettir.Çalışmada 112 çalışanlarının %84'ü şiddete maruz kaldığını belirtmiştir. Şiddete maruz kalan 112 çalışanlarının %24'ü şiddeti yazılı olarak bildirmiştir. Katılımcıların şiddete maruz kalma, sözel ve fiziksel şiddete maruz kalma değişkenleri ile beş faktör kişilik envanteri ve alt boyutları puan ortalamaları arasında anlamlı fark bulunmamıştır. Şiddete maruz kalma durumu, sözel şiddet ve fiziksel şiddet değişkenleri ile duygusal zekâ ve alt boyutları arasında anlamlı fark yoktur. Korelâsyon testi sonucuna göre 112 çalışanlarının beş faktör kişilik envanteri ile duygusal zekâ puan ortalaması arasında pozitif zayıf ilişki saptanmıştır (r=0,40; p

Çalışmamızın amacı balık yağı kaynaklı n-3 yağ asitlerinin (EPA ve DHA'nın) astımı bulunmayan obez ve obez olmayan çocuklarda EIB üzerindeki etkilerini değerlendirmekti. Çalışma randomize, çift kör ve plasebo kontrollüydü. Çalışma astımı veya herhangi bir kronik hastalığı bulunmayan 10-13 yaşlarındaki 73 sağlıklı katılımcıyla tamamlandı. Katılımcılardan 35'i obez (BMI persentil değeri 95-98) ve 38'i nonobezdi (BMI persentil değeri < 85). Çocuklar 8 gruba ayrıldı; Grup 1: Obez, EIB pozitif, balık yağı takviyesi alanlar, Grup 2: Obez, EIB pozitif, plasebo takviyesi alanlar, Grup 3: Obez, EIB negatif, balık yağı takviyesi alanlar, Grup 4: Obez, EIB negatif, plasebo takviyesi alanlar, Grup 5: Nonobez, EIB pozitif, balık yağı takviyesi alanlar, Grup 6: Nonobez, EIB pozitif, plasebo takviyesi alanlar, Grup 7: Nonobez, EIB negatif, balık yağı takviyesi alanlar, Grup 8: Nonobez, EIB negatif, plasebo takviyesi alanlar. Çocuklar çalışmaya normal diyetleri ile başlayıp çalışma süresince normal diyetle devam ettiler. Balık yağı grupları 8 hafta süreyle günlük 2.4 g EPA ve DHA içeren balık yağı kapsüllerini alırken, plasebo grupları plasebo takviyesi aldı. Çalışmanın başlangıcında ve sekiz haftanın sonunda katılımcılara egzersiz testi ve solunum fonksiyon testleri uygulandı. Katılımcıların bazal FEV1, FVC ve FEV1/FVC değerleri arasında fark bulunmadı. 8 haftalık takviyenin sonunda EIB'si bulunan ve balık yağı takviyesi alan hem obez hem de obez olmayan gruplarda FEV1'deki yüzde düşüş önemli ölçüde azaldı. En yüksek düzeydeki azalma EIB'li, obez, balık yağı takviyesi alan grupta gözlendi (% 15,6±6,2). Aynı grupta sistolik kan basıncı ve istirahat kalp hızı (TÖ: 112,5±7,9 mmHg, TS: 103,5±7,8; TÖ: 98,0±8,3, TS: 89,5±6,6) değerlerinde düşüş gözlenirken, başlangıç ve bitiş yüklerinde artış oldu (TÖ: 49,0±9,9 W, TS: 59,0±12,2 W; TÖ: 77,5±12,7 W, TS: 87,5±13,8 W). Çalışmadan elde ettiğimiz bulgulara göre, balık yağı kaynaklı n-3 yağ asitleri obez ve obez olmayan çocuklarda solunum fonksiyonları geliştirmekte ve egzersize bağlı olarak gelişen bronkospazmı iyileştirebilmektedir., The aim of this study was to assess and compare the impacts of the fish oil-derived n-3 fatty acids (EPA and DHA group) on severity of exercise-induced bronchospasm (EIB) in obese and non-obese non-asthmatic children. This study was randomized, double-blind (cross-sectional) and placebo-controlled. Of the participants, 35 were obese (BMI percentile values of 95-98) while 38 were non-obese (BMI percentile value

Enfeksiyon hastalıklarının tedavisi sadece sık görülmeleri nedeniyle değil, aynı zamanda antibiyotiklerin bilinçsiz kullanılmasıyla da önemini yıllardır korumaktadır. Günümüzde enfeksiyonlara neden olan organizmaların artan oranda çoklu ilaç direncine sahip olması farmasötik çalışmalarla yeni tedavi rejimlerinin geliştirilmesinin önemini arttırmaktadır.Bu çalışmada; sık görülen ve tedavisinde çeşitli sorunlarla karşılaşılan metisiline dirençli Staphylococcus aureus (MRSA) enfeksiyonlarının tedavisi için enfeksiyon bölgesine direkt olarak ya da ortopedi ve diş hekimliği gibi alanlardaki operasyonlar sırasında enfeksiyon riski bulunan bölgeye profilaktik olarak implante edilebilecek rifampisin-vankomisin yüklü nanofiber formülasyonları elektrodöndürme yöntemiyle hazırlanmıştır. Hazırlanan formüllerin karakterizasyon çalışmaları (DSC, SEM vb.) yapılmış, çözünme hızı deneyleri ile formülasyon ve sistem parametrelerinin etkin madde salımı üzerine etkileri incelenmiş, seçilen ideal formülasyonlar ile in vitro antibakteriyel etkinlik çalışmaları yapılmıştır.Doğrudan enflamasyon bölgesine tatbik edilmek üzere implante sistem olarak hazırlanacak rifampisin-vankomisin nanofiberler ile kontrollü ve uzun süreli lokalize etkin madde salımı sağlanması, rifampisin ve vankomisinin sistemik kullanımlarından kaynaklanan yan etkilerinin azaltılması ve kombine kullanılmaları ile bakterilerdeki antibiyotik direnç gelişiminin engellenmesi ve tek başlarına kullanıldıkları formülasyonlara göre antibakteriyel etkinliklerinin artması ve güç tedavi edilen MRSA enfeksiyonlarının başarılı bir şekilde tedavi edilmesi ve hastanın yaşam kalitesinin artması beklenmektedir.Anahtar sözcükler: Elektrodöndürme, Kontrollü Salım, Nanofiber, Rifampisin,Vankomisin The treatment of infectious diseases is not only due to their frequent occurrence, but also because of the unconscious use of antibiotics, the importance of antibiotics for many microorganisms has been preserved for many years. The fact that the organisms that cause infections are increasingly multidrug resistant increase the importance of developing new treatment regimens with pharmaceutical studies.In this study, for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infections, which are frequently encountered and treated with various problems, rifampicin-vancomycin loaded nanofiber formulations prepared by the electrospun method, which can be implanted directly onto the infection zone or prophylactically to the region at risk of infection during operations in areas such as orthopedics and dentistry, were prepared. The characterization studies (DSC, SEM, etc.) of these formulas were made and the effects of formulation and system parameters on the release of active substances with dissolution rate studies were investigated.It is aimed that a controlled and long-term release of active substance with rifampin-vancomycin loaded nanofibers will be prepared as an implanted system to be applied directly to the zone of inflammation; to reduction of side effects caused by systemic use of them, the combination of these antibiotics to prevent the development of antibiotic resistance as a result of their use alone; increased antibacterial activity according to the formulations; to improve success of the treatment of hardly treated MRSA infections and patient quality of life are expected.Keywords: Controlled Release, Electrospinning, Nanofiber, Rifampicin, 140

Kırıklarda ve protez ameliyatları sonrasında yumuşak doku ve kemikte görülen genellikle gram pozitif bakterilerin yol açtığı enfeksiyonlar oldukça sık karşılaşılan ve uzun süreli antibiyotik kullanımıyla dahi tedavisi güç olan yaygın olarak karşılaşılan enfeksiyonlardır. Mevcut antibiyotiklere karşı gram pozitif bakteriyel patojenlerin dirençlerinin giderek artması nedeniyle bu patojenlere karşı yeni antibiyotiklere ve bu antibiyotiklerin dozlarının azaltılarak, daha etkin şekilde verilmesine duyulan ihtiyaç, yeni nesil bir antibiyotik olan linezolidin implante sistem olarak verilmesini önemli hale getirmektedir.Bu çalışmada; lokal etki sağlamak amacıyla linezolid içeren nanofiber formülasyonları hazırlanmıştır. Nanofiberlerin hazırlanmasında üniform ürün elde edilebilen, kolay ölçek büyütme imkanı sunan elektrodöndürme yöntemi kullanılmıştır. Bu amaçla nanofiber formülasyonlarında biyoparçalanır polimerler (PCL, PLGA ve PLA) kullanılmıştır. İdeal kontrollü salım yapan implantın hazırlanabilmesi amacıyla formülasyon (polimer tipi/molekül ağırlığı ve derişimi, çözücü özellikleri, viskozite, etkin madde derişimi, yardımcı madde ilavesi) ve elektrodöndürme sistem parametrelerinin (akış hızı, voltaj ve iğne-toplayıcı plaka arası uzaklık) incelenmiştir. Seçilen ideal formül kırık fiksasyonu için protez uygulanan enfeksiyonlu ratlarda in vivo olarak denenmiştir.Hazırlanan linezolid nanofiberlerin implantasyonla doğrudan enflamasyon bölgesine tatbik edilmesi ile uzun süre minimal inhibisyon derişiminin üzerinde lokal linezolid salımı sağlanarak, sistemik linezolid uygulaması ile görülebilecek yan etkiler azaltılmış, enfeksiyonlu bölgeye tek seferde kontrollü salım yapan nanofiber implant uygulanması ile uzun süreli antibiyotik tedavisi ile dahi düşük olan tedavi başarı oranı ve hastanın yaşam kalitesi arttırılmış, enfeksiyonun iyileşmemesi sonucu ikinci bir operasyona duyulan gereklilik ortadan kaldırılmış olacaktır. After the fractures and the prosthetic operations, soft tissue and bone infections are quite common and are difficult to treat even with prolonged use of antibiotics. Gram-positive bacteria usually cause the acute or subacute infections in the presence of dentures. Due to the increasing resistance of gram-positive bacteria pathogens to the existing antibiotics the need for new antibiotics against these pathogens has come to existence. The doses of these new antibiotics need to be lowered down to be given in a more effective way, which makes the implantable sysytem important in giving linezolid, a new antibiotic.In this study; in order sustain a local effect, linezolid containing nanofiber formulation is prepared. In the preparing procedure, electrospinning method which enables uniform formulation and easier scale up is used. To prepare the nanofibers, biodegredable polymers (PCL, PLGA and PLA) are used with the aim of producing an ideal controlled release implant, formulations and system parameters are examined. The selected ideal formulation is tested on infected rats, which previously had prosthesis implantation for fracture fixation.With the administration of controlled release nanofiber implant, the treatment success rate, which was found to be low even with prolonged treatment, will be increased and the patient life quality can be improved while the need for a second operation is eliminated for unheated infections. 336

Bu tez çalışmasında, antifungal etkili ve biyoyararlanım sorunu arzeden bir madde olan itrakonazolün midede uzun süre tutulan, yüzen mikroküreleri/boncukları hazırlanarak ve etkin maddenin spesifik emiliminin olduğu proksimal bölgeden emilimi artırılarak biyoyararlanımının artırılması amaçlanmıştır. Bu amaçla gaz oluşturucu ajan içeren ve gaz oluşturucu ajan içermeyen mikroküre/boncuk formülasyonları hazırlanmıştır.Mikroküreler/boncuklar, itrakonazol, HPMC ve CaCO3 içeren aljinat çözeltisinin, çapraz bağlayıcı ajan ve sertleştirici olarak CaCl2 ile, polimer olarak kitozan içeren asetik asit çözeltisine damlatılması sonucu, yüzme özelliğinin, açığa çıkan CO2 gazı ile sağlandığı iyonotropik jelasyon yöntemiyle elde edilmiştir.Gaz oluşturucu ajan içermeyen mikroküreler/boncuklar ise yine aynı yöntemle fakat, itrakonazol içeren kitozanın asetik asitteki çözeltisinin, çapraz bağlayıcı olarak DOS veya TPP içeren çözeltiye damlatılmasıyla elde edilmiştir. Burada yüzme özelliği, mikroküre içine hapsolan havanın gastrik sıvı ile temas etmesiyle şişen matriks tarafından sağlanmıştır.İtrakonazolün pH 1,2 ortamında çözünürlüğü düşük olduğu için hem gaz oluşturucu ajan içeren, hem de gaz oluşturucu ajan içermeyen mikrokürelerde/boncuklarda çözünürlüğün artırılabilmesi için etkin maddenin RAMEB'le hazırlanan kompleksleri ile PVP-CL ve nişasta kullanılmıştır.Bu çalışmada polimer, çapraz bağlayıcı ajan ve yardımcı maddelerin tipleri ve konsantrasyonları gibi formülasyon parametrelerinin etkileri incelenmiştir. Yüzme özellikleri ve yüzey özellikleri, gaz oluşturucu ajan içermeyen mikrokürelerde/ boncuklarda, gaz oluşturucu ajan içerenlerden daha iyi bulunmuştur. Ancak poröz yapıları nedeniyle gaz oluşturucu ajan içeren mikrokürelerden/boncuklardan etkin madde salımının daha hızlı olduğu saptanmıştır.Sonuç olarak partikül boyutlarına, salım özelliklerine ve yüzeysel özelliklerine bakılarak amaca en uygun formüllerin GA4 ve NG17 kodlu formüller olduğu sonucuna varılmıştır. Ancak NG17 formülünde sıfır derece kinetiğe yakın (r2=0,982) bir çıkış gözlendiğinden, hücre kültürü ve in vivo görüntüleme çalışmalarına NG17 kodlu formülle devam edilmiştir.Caco-2 hücreleriyle yapılan hücre kültürü çalışmalarında 3 farklı pH'da (pH 5, 6 ve 7,4) çalışılmıştır. Hem saf etkin maddenin hem de NG17 kodlu formülün hesaplanan permeabilite bulgularında en yüksek permeabilitenin proksimal bölgenin pH'sı olan pH 5'de ve NG17 formülü kullanıldığında görüldüğü ve saf etkin maddeye göre permeabilitenin 2 kat arttığı saptanmıştır.Tavşanlarla yapılan in vivo görüntüleme çalışmalarında da NG17 formülünün midede 6,5 saat kaldığı gamma sintigrafileri çekilerek tespit edilmiştir.Sonuç olarak çalışmamızda, hem gaz oluşturucu ajan içeren hem de gaz oluşturucu ajan içermeyen yüzen dozaj mikroküre/boncuk formülasyonlarıyla, itrakonazol biyoyararlanımının artırabileceği düşünülen ideal formüller elde edilmiştir. The aim of this study is to increase the bioavailability of an antifungal drug, itraconazole, preparing gastroretentive floating microspheres/beads. Effervescent and non-effervescent floating microspheres/beads have been prepared in order to achieve this aim.To prepare microspheres/beads by ionotropic gelation method, alginate solution containing itraconazole, HPMC, CaCO3 was dropped through a syringe needle into acetic acid solution containing CaCl2 as crosslinking/hardening agent and chitosan. In these formulations, floating ability is directly releated to the gas content of the polymer matrix.To prepare non-effervescent floating microspheres/beads by the same method, acetic acid solution containing itraconazole and chitosan was dropped through a syringe needle into DOS or TPP (as a crosslinking agent) solution in which buoyancy is provided by swollen matrix, when the entrapped air get in touch with the gastric medium.Since the solubility of itraconazole is low at pH 1,2, it was attempted to increase the solubility by preparing inclusion complexes using RAMEB and with PVP-CL and starch.In this study, the effects of formulation parameters like concentration and types of polymer, crosslinking agent and the excipients were investigated. The floating ability and surface characteristics were found better in non-effervescent floating microspheres/beads than effervescent microspheres/beads. On the other hand, because of the porous structure, drug release was more rapid in effervescent floating microspheres/beads.As a result, we conclude that formulations GA4 and NG17 were the most suitable formulations due to their release rate, particle size and surface properties. But, since the drug release of formulation NG17 was much closer to zero order kinetics (r2=0,982), only NG17 was used for the cell culture and in vivo imaging studies.In Caco-2 cell culture studies, 3 different pH values (pH 5, 6 ve 7,4) were used. In permeability studies, with both itraconazole powder and the formulation NG17, the formulation NG17 at pH 5, which is the pH of the proximal region, showed the highest (two times of the itraconazole powder permeability) permeability value.Formulation coded as NG17 was conducted in rabbits for in-vivo imaging studies by using gamma scintigraphy. It was obtained that the formulation NG17 floated for 6,5 hr in the stomach.As a result, in our study it was found that, with both effervescent and non-effervescent floating microsphere/bead formulations, the bioavailability of itraconazole can be improved. 191

Bu çalışmada implante edilebilir mikroküre formülasyonları hazırlamak amacıyla başlangıç ve orta seviyede Alzheimer hastalığının semptomatik tedavisinde kullanılan rivastigmin tartarat seçilmiştir. Rivastigmin tartarat, özellikle merkezi sinir sisteminde asetilkolinesteraz ve ve bütirilkolinesteraz metabolizmasını reversibl olarak inhibe eden karbamat türevi bir bileşiktir.Bu amaçla, biyolojik olarak parçalanabilir, biyolojik olarak uyumlu, sentetik bir polimer olarak PLGA kullanılmıştır. PLGA, kanıtlanmış güvenilirliği, toksisitesinin olmaması, geniş bir aralıktaki fizikokimyasal özellikleri, esnekliği sebebiyle işlenebilirliği, biyolojik olarak uyumlu ve biyolojik olarak parçalanabilir olması sebebiyle çeşitli dozaj formlarının hazırlanmasında yaygın olarak kullanılan bir polimerdir.PLGA mikrokürelerin hazırlanmasında çift emülsiyon oluşturma/çözücü buharlaştırma tekniği kullanılarak hidrofilik özellikteki rivastigmin tartaratın mikroküre içine hapsedilmesi sağlanmıştır.Çalışmada hazırlanan mikrokürelerde, dış faz bileşenlerinin, stabilizatör tipinin ve miktarının, etkin madde-polimer oranının, PLGA cinsinin, karıştırma hızının etkin madde enkapsülasyonuna etkisi incelemiştir. Enkapsülasyon etkinliği artan formülasyonların, in vitro etkin madde salım çalışmaları yapılmış ve yüzey özellikeri SEM ile incelenmiştir. In vitro salım çalışmaları ve SEM görüntülemesi sonucunda implantasyona uygun salım özelliklerine sahip olan mikrokürelerin elde edildiği görülmüştür. In this study, rivastigmine tartrate which is used in the symptomatic treatment of mild to moderate Alzheimer?s Disease was selected to be incorporated into implantable microsphere formulations. Rivastigmine tartrate is a carbamate derivative which inhibits the acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase metabolism reversibly especially in the central nervous system.In the preparation of microspheres, PLGA, which is synthetic biodegradable and biocompatible polimer, is used. PLGA is used in the preparation of several dosage forms due to its safety, non-toxicity, physicochemical properties in a wide range, biodegradability, biocompatibily, flexibility which makes it processable.Double emulsion/solvent evaporation technique is used to incorporate highly water soluble rivastigmine tartrate in PLGA.Effects of external phase components, amount and type of stabilizer, drug-polymer ratio, PLGA type and stirring rate on the encapsulation of the drug was studied. In the formulations which had enhanced encapsulation, in vitro drug release tests were run and surface morphologies are studied by scanning electron microscopy. In vitro release tests and SEM monitoring showed that implantable microspheres which has appropriate release properties were obtained. 152

Bu çalışmada nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar grubundan fenil propiyonik asit türevi olan flurbiprofen ile çalışılmıştır. Flurbiprofen içeren, postoperatif olarak uygulanacak ve lokal olarak inflamasyonu giderecek implante edilebilen mikroküreler hazırlamak amacıyla çalışmalar yapılmıştırBu amaçla doğal, biyodegredabl ve biyouyumlu katyonik bir polimer olan kitozan kullanılmıştır. Kitozan yengeç, istakoz gibi kabuklularda çok bulunan kitinin alkali deasetilasyonu ile elde edilir. Nontoksik, biyodegredabl ve biyouyumlu olması nedeniyle kitozan modifiye salım sistemlerinin hazırlanmasında tercih edilen bir polimerdirKitozan mikrokürelerin hazırlanması amacıyla iyonotropik jelleşme yöntemi kullanılmıştır. Bu yöntemde kitozan, çapraz bağlayıcı ajan olan TPP ile etkileşerek jel oluşturmaktadırÇalışmada polimer tipi ve konsantrasyonunun, kurutma tipinin, jelleşme süresinin, çapraz bağlayıcı ajan tipinin ve konsantrasyonunun etkin madde salımı üzerine etkisi incelenmiştir. Polimerin molekül ağırlığının, konsantrasyonunun ve çapraz bağlayıcı ajanın konsantrasyonunun artmasıyla salım hızının azaldığı bulunmuştur. Jelleşme süresi salımı değiştirmektedir. Partiküllerin SEM ile yüzey morfolojileri incelendiğinde ise küresel ve düzgün yüzeyli oldukları, yapılarında porların ve çatlakların olduğu görülmüştürFormüller hem birinci derece kinetiğe hem de Higuchi kinetiğine uyum göstermektedirler. Hazırlanan kitozan matrislerden salımın difüzyon mekanizmasıyla gerçekleştiği görülmüştür.Anahtar Kelimeler: Flurbiprofen, Kitozan, TPP, İyonotropik Jelasyon,İmplant, Mikroküre. In this study, we used flurbiprofen, which belongs to nonsteroidal antiinflammatory drugs, is a derivative of phenyl propionic acid. The aim of this study is to prepare flurbiprofen microspheres used for antiinflammatory effect for implantation after surgical operationsBecause of our aim, a natural, biodegredable and biocompatible cationic polymer, chitosan was used. Chitosan is prepared by alkali deacetilation of chitin, which exists at crab and lobster shells. Due to chitosan?s nontoxicity, biocompatibility and biodegredability, it is a preferably polymer for preparing controlled release preparationsIonotropic gelation technique was used to prepare chitosan microspheres. As a result of electrostatic interaction between TPP and chitosan gel like structure occurs in this methodIn this study, effects of polymer type and concentration, drying condition, gelling time, crosslinking agent type and concentration on drug release were investigated. It was found that drug release rate decreased with increasing molecular weight and concentration of polymer and crosslinking agent. It was also observed that gelling time changed the drug release rate. As a result of investigation of surface morphology of particules with SEM; it was seen that they were spherical and had a smooth surface, there were pores and cracks in the structureOur formulations are fitted to both first order and Higuchi kinetics. It was found that the release of active material is by diffusion mechanism from chitosan matrices.Key Words: Flurbiprofen, Chitosan, TPP, Ionotropic gelation, Implant Microsphere. 137

Bu tez çalışmasında antihipertansif etkili furosemidin midede uzun süre tutulan, yüzen mikroküreleri hazırlanarak biyoyararlanımının arttırılması amaçlanmıştır.Bu amaçla gaz oluşturucu ajan içeren ve gaz oluşturucu ajan içermeyen mikroküreler hazırlanmıştır.Mikroküreler hazırlanırken iki farklı metot kullanılmıştır:1) Furosemid, HPMC, CaCO3 veya NaHCO3 içeren aljinat çözeltisinin çapraz bağlayıcı ajan olarak CaCl2 ve polimer olarak kitozan içeren asetik asit çözeltisine damlatılması sonucu, yüzme özelliğinin açığa çıkan CO2 gazı ile sağlandığı sodyum aljinat boncukları elde edilmiştir.2) Gaz oluşturucu ajan içermeyen boncuklarda ise furosemid içeren deasetile kitozanın asetik asitteki çözeltisi çapraz bağlayıcı olarak dioktil sülfosüksinat (DOS) içeren çözeltiye damlatılmıştır. Burada yüzme özelliği gastrik sıvı ile temas edince şişen matriks tarafından hapsedilen hava ile sağlanmıştır.Furosemidin pH 1.2 ortamında çözünürlüğü düşük olduğu için hem gaz oluşturucu ajan içeren boncuklarda hem de gaz oluşturucu ajan içermeyen boncuklarda çözünürlüğün arttırılabilmesi için farklı ß-CD tipleri, crospovidone(PVP-CL), nişasta ve laktoz kullanılmıştır.Bu çalışmada polimer, çapraz bağlayıcı ajan ve yardımcı maddelerin tipleri ve konsantrasyonları gibi formülasyon parametrelerinin etkileri incelenmiştir. En hızlı etkin madde açığa çıkışı RAMEB içeren formülasyonlarda görülmüştür. Fakat yüzme özellikleri ve yüzey özellikleri gaz oluşturucu ajan içermeyen boncuklarda gaz oluşturucu ajan içeren boncuklardan daha iyidir. Ancak poröz yapıları nedeniyle gaz oluşturucu ajan içeren boncuklardan etkin madde salımı daha hızlıdır.Sonuç olarak partikül boyutlarına,salım özelliklerine ve yüzeysel özelliklerine bağlı amaca en uygun formüllerin F18 ve D14 kodlu formüller olduğu sonucuna varılmıştır.Anahtar Sözcükler: Furosemid, DOS, kitozan, midede tutulan mikroküreler, gaz oluşturucu ajan, siklodekstrinler The aim of this study is to increase the bioavailability of an antihypertensive drug, which is known as furosemid, preparing gastroretentive floating microspheres. Effervescent floating microspheres and non-effervescent floating microspheres have been prepared in order to achieve this aim.Two different preparation methods were used;1) Alginate solution containing furosemide, HPMC, CaCO3 or NaHCO3 was dropped through a syringe needle into acetic acid solution containing CaCl2 as crosslinking agent and chitosan to prepare effervescent floating sodium alginate microspheres in which floating ability is directly releated to the gas content of the polymer matrix.2) Acetic acid solution containing furosemide and deacetylated chitosan was dropped through a syringe needle into dioctyl sulfosuccinate (DOS) solution to prepare non effervescent floating microspheres in which the air trapped by the swollen polymer confers buoyancy to these dosage forms.Since the solubility of furosemide is low at pH 1.2, it is attempted to increase the solubility by preparing solid dispersions using different types of CDs, crospovidone, starch and lactose.In this study it was investigated that, the effects of formulation parameters like polymer type and concentration, concentration and type of crosslinking agent and the type of excipients. Rapid drug release was seen in formulations containing RAMEB. But the floating ability and surface characteristics of the microspheres were better in non-effervescent floating microspheres than effervescent microspheres. Because of the porous structure drug release was more rapid in effervescent floating sodium alginate microspheres than non-effervescent floating microspheres.As a result; we can conclude that formulation coded as F18 and D14, are the most suitable formulations due to their release rate, particle size and surface properties.Key Words: Furosemide, DOS, chitosan, gastroretentive floating micrıspheres, gas forming agent, cyclodextrins. 169

ÖZETKitozan Mikrokürelerden Etkin Madde Salımını Etkileyen ParametrelerinİncelenmesiBu çalışmada yüksek potensli lenfosit-supresif steroid olup antialerjik,antiinflamatuar ve antiödematöz etkili metilprednisolonun terapötik etkinliğininarttırılması ve yan etkilerinin ortadan kaldırılması amacıyla kontrollü salımyapan mikroküre formülasyonları hazırlanmıştır.Formülasyonların tümünde polimer olarak kitozan kullanılmıştır.Doğada selülozdan sonra en fazla bulunan kitinin deasetilasyonu ile eldeedilen kitozan, (β-(l-4)-2-amino-2-deoksi- D-glukoz), doğalbiyoparçalanabilen bir polimer olup hidrofilik, katyonik bir polielektrolittir.Etkin madde(metilprednisolon) yüklü kitozan mikroküreler oluşturmakiçin iyonotropik jelasyon yöntemi kullanılmıştır. Dış faz olarak suyunkullanıldığı bu yöntem suda çözünmeyen etkin maddelerin yüksek yüklemeetkinliğine sahip formülasyonlarının hazırlanabilmesi için uygundur.Çalışmamızda mikrokürelerden etkin madde çıkışı üzerine; etkinmadde miktarı, polimer tipi ve konsantrasyonu, asetik asit oranı, çaprazbağlayıcı ajan konsantrasyonu, dış faza eklenen Na-aljinat, jelatin, pektinilavesi gibi formülasyon parametrelerinin etkisi incelenmiştir. Etkin maddemiktarının, polimer molekül ağırlığının, iç faz: dış faz oranının arttırılması vedış faza Na-aljinat ilavesi ile etkin madde salım hızının azaldığı görülmüştür.Asetik asit konsantrasyonu ve TPP miktarındaki artış ise etkin maddeçözünme hızı profillerinde belirgin bir değişiklik oluşturmamıştır.Tüm formüller kinetik açıdan sırasıyla RRSBW kinetiği, Peppas eşitliğive Qâât kinetiklerine uyum sağlamıştır. Mikrokürelerden etkin maddeçıkışının difüzyon mekanizması ile gerçekleştiği saptanmıştır.Formülasyon için γ sterilizasyonunun, polimerik yapıda bir değişikliğeneden olmadığı için, uygun sterilizasyon şekli olduğuna karar verilmiştir.En iyi formülasyon olarak yüksek işlem etkinliği, düşük etkin maddesalım hızına sahip olması ayrıca partikül boyutunun küçük ve yüzeyinindüzgün olması nedeniyle dış fazda %0,5 Na- aljinat içeren FH14 kodlu formülseçilmiştir.Anahtar Kelimeler: İyonotropik jelasyon, Kitozan, Metilprednisolon, TPP. SUMMARYInvestigation of Parameters Effecting Drug Release FromChitosan MicrospheresThe aim of this study is to increase the therapeutic influence and to reducethe side effects of anti- inflammatory methylprednisolon, which is a highpotency lenfocid-suppressive. Controlled release microsphere formulationshave been prepared in order to achieve this aim.Chitosan, has been used as a polymer in all the formulations. Chitosan(β- (1-4)-2-amino-2-deoxy -D-glucose) is produced by deacetilation of chitinwhich is the second most frequently found polymer in nature after cellulose. Itis a biodegradable polymer and a hydrophillic and cathyonic polyelectrolyte.Ionotropic gelation method has been used in order to produce chitosanmicrosphere that are loaded with drug (methylprednisolon). This method, inwhich water is used as external phase, is appropriate for the preparation offormulations that have high loading efficiency and that include drugs whichare not soluble in water.We have investigated the influence of: the amount of drug, theproportion of acetic-acid, the type and concentration of polymer,concentration of crosslinking agent and of other formulation parameters suchas the addition of sodium alginate, gelatine, pectin to the external phase, onthe release of drug from microsphere. It has been observed that the drugrelease rate has slowed when the amount of drug and the proportion ofinternal and external phase have been increased, and Na-alginate has beenadded to the external phase. Acidic acid concentration and the increase inthe amount of TPP have not resulted in any significant changes in thedissolution rate profiles.All formulations have adapted in order to RRSBW kinetic, peppasequivalence and Qâât kinetics. It has been identified that drug is releasedfrom the microsphere by diffusion mechanism.It has been decided that γ sterilisation is the appropriate sterilisationmethod for the formulation as it does not result in any changes to thepolymeric structure.On the external phase, FH14 coded formulation which includes %0,5Na-aljinate has been chosen as the best formulation as it has high functionaleffectiveness, a small particular size, a smooth surface and has slow drugrelease rate.Key Words: Chitosan, Ionotropic gellation, Metilprednisolon, TPP. 170

/}£Mi J. Lipid Mikrakürelerden Etkin Madde Çıkışını Etkileyen Parametrelerin İncelenmesi Bu çalışmada, lipid materyal olarak hidrojene pamuk tohumu yağı kullanılarak, dondurulabilir dispers faz enkapsülasyonu yöntemi ile ibuprofen mikrokürelerinin hazırlanması ve formüle ilave edilen yardımcı maddelerin etkin madde çıkışma etkilerinin incelenmesi amaçlanmıştır, Formülasyon çalışmalarına geçmeden önce, dispersiyon ajanı konsantrasyonu, etkin madde-lıpid oranı ve işlem şuasında uygulanacak karışma hızı saptanmıştır. Buna göre, hazırlanacak mikrokürelerde en uygun dispersiyon ajanı konsantrasyonunun % 7,5 a/h, etkin madde-lipid oranının 1:3 ve uygulanacak hızın da 1164 rpm olduğuna karar verilmiştir. Daha sonra etkin madde açığa çıkışı üzerine, farklı molekül ağırlıklı dispersiyon ajanı kullanımının, suda ve yağda çözünen yardımcı madde ilavelerinin ve etkin madde Ş-Cp ile katı dîspersiyonunun etkileri incelenmiştir. Sonuçta, dispersiyon ajanı olarak kullanılan pohvinil alkolün farklı molekül ağırlıklarının kullanımının, etkin, madde çıkışım değiştirmediği, suda çözünen yardımcı maddelerden polietilenglikollerin formüldeki oranlarının arttıkça difüzyonun artmasıyla çıkışın arttığı, etkin maddenin çözünürlüğünü arttırmak üzere» P-CD İle katı dispersiyönunun hazırlanmasının, moleküler yapının büyümesi ile difüzyon yeteneğinin azalması nedeniyle çıkışı azalttığı, yağda çözünen yardımcı maddelerden gliserilmonostearat, stearil alkol ve stearik asitin ise, formülün difüze olabilirliğini arttırmasıyla çıkışı arttırdığı saptanmıştır. Anahtar Sözcükler: Dondurulabilir dispers faz enkapsülasyonu yöntemi, lipid mikraküreler, ibuprofen, hidrojene pamuk tohumu yağı, ibuprofen-^-CD kompleksi, statik yöntem 68 SUMMARY The Investigations of Parameters Influencing the Drag Release from Lipid Microspheres In this study, it was aimed to prepare upid microspheres of ibuprofen and to observe the effect of auxilliary substance to the drug release by using hydrogenated cottonseed oil as an inert lipid material by the hydrophobic congealable disperse phase encapsulation method. Before the formulation study, the concentration of dispersant agent» the ratio of drug-lipid and the stirring rate applied on process were investigated. The-efiect-©f- different- molecular- weights-ol dispersant agents water and- oil soluble auxilliary substances and drug solubility to the drug release were investigated. It was found that the use of different molecular weights of polyvinyl alcohol as dispersant agent had no significant effect n the release rate, besides, the increased amount of different kinds of polyethylene glycols in the formulations were markedly increased the release of active material as a result of both wettability and diffusibility enhancing effects of polyethylene glycols'. Xtwas-determined that-the-diss©lutien-rate-«f active- material wa& also increased with the addition of oil soluble modifiers such as glyceryl monostearate, stearyl alcohol and stearic acid. It was also found that the solubility of active material had no significant effect on thş release rate. Key Words: hydrophobic congealable disperse phase encapsulation method, lipid microspheres, ibuprofen, hydrogenated cottonseed oil, ibuprofen-j5-CD complex, static method. 69 1077

90 ÖZET Kontrollü Salım Yapan Verapamil Hidroklorür İçeren Bukoadheziv Tablet Formülasyonu ve İn Vitro - İn Vivo İncelenmesi Bu çalışmada verapamilin ilk geçiş etkisinin ortadan kaldırılması ve biyoyararlanımın arttırılabilmesi için kontrollü salım yapan bukkal biyoadheziv tabletlerinin hazırlanması amaçlanmıştır. Polimerlerarası şişme ve biyoadhezyon deneyleri yapılarak uygun polimerler olarak; biyoadheziv özelliğinden dolayı, karbopol 910 ve etken madde çıkışım kontrol etmek amacıyla, HPMC K4M seçilmiştir. Bu polimerler arasında pH 3'de kompleks oluşumu tûrbidite, viskozite ve FT-IR ölçümleri ile kanıtlanmıştır. Bukoadheziv verapamil tabletlerinden etken madde açığa çıkışı ve formüllere ilave edilen yardımcı ajanların etken madde çözünme hızı üzerine etkileri in vitro olarak çözünme hızı deneyleriyle incelenmiş, amaç çıkış hızına en yalan çıkış gösteren formül in vivo olarak incelenmek üzere seçilmiştir. Verapamil içeren bukoadheziv tabletlerin biyoyararlammı 7 sağlıklı gönüllüde klasik tablet ile mukayese edilerek incelenmiş, bukkal uygulamada oral yola göre biyoyararlanımın 1.3 kat arttığı ilk geçiş etkisinin büyük ölçüde ortadan kalkabileceği, bukoadheziv tablet kullanımı ile kalbin diastolik fonksiyonlarının olumlu yönde etkilendiği, sistolik fonksiyonların etkilenmediği bulunmuş olup, hazırlanan kontrollü salım yapan verapamil hidroklorür içeren bukkal biyoadheziv tabletlerin tedaviye yönelik olarak kullanılabileceği saptanmıştır. Anahtar Kelimeler: Verapamil Hidroklorür, Kontrollü Salım, Bukkal Biyoadhezyon, Biyoyararlanım, İlk Geçiş Etkisi. 91 SUMMARY In Vitro and In Vivo Evaluation of Controlled Release Bucoadhesive Tablet Formulations Containing Verapamil Hydrochloride The aim of this study was to increase the bioavilability of verapamil hydrochloride preparing the controlled release buccal bioadhesive tablets. Karbopol 910, which has bioadhesion ability and HPMC K4M, to control the release of active materyal have been selected as the best polymers when compared to others after performing swelling and bioavailability tests. The complex formation between the polymers has been proved by measuring complex formation at pH 3, turbidity, viscosity and FT-IR. The release of active material and effects of some additives, which have been added to formulas, on the release rate of active material in buccoadhesive verapamil tablets have been measured by dissolution rate studies in vitro and the formula which showed the release rate close to the target profile has been chosen. Bioavailability difference of oral classic tablets and buccoadhesive tablets of verapamil has been examined in 7 normal subject an it has been shown taht biovailability is 1.3 of oral in buccal way. By using buccoadhesive tablets it has been shonn that firstpass effect could be decreased and diastolic function of heart could be favoured while systolic action is not effected. As a result of this study it was found that controlled release verapamil hydrochloride buccoadhesive tablets could be used in treatment. Key Words: Verapamil Hydrochloride, Controlled Release, Buccal Bioadhesion, Biovailability, First Pass Effect. 102

88 ÖZET Bu çalışmada Psiklodekstrin kullanılarak örme ve birlikte çöktürme yöntemleri ile sülfametoksazolün içerikli bileşiklerinin hazırlanıp, çözünürlüğünün ve biyoyararlanımının artırılması amaçlanmıştır. Bu amaçla etken maddenin çözünürlüğü üzerine PCD ve bunun yanında ilave edilen suda çözünür polimerlerle yüzey aktif maddelerin etkisi faz-çözünürlük çalışmalarıyla incelenmiştir. Çalışmada ayrıca kompleks hazırlama yöntemlerinin ve formülasyona ilave edilen yardımcı ajanların etken maddenin çözünme hızı üzerine etkileri çözünme hızı analizleriyle saptanmıştır. Etken madde çıkışını en fazla artırdığı saptanan formüller ve mukayese amacıyla saf etken madde gönüllülere verilerek formüllerin birbirleriyle mukayesesi ve biyoyararlanımlannın saptanması sağlanmıştır. Anahtar Sözcükler: Siklodekstrinler, Sülfametoksazol, Biyoyararlanım, İçerikli Bileşikler 89 SUMMARY The purpose of this study was to enhance the solubility and bioavailability of sulfamethoxazole by complexation with 0 cyclodextrin using kneading and coprecipitation methods. The effects of 0CD, the water-soluble polymers and the nonionic surfactants on the solubility of active material were examined by phase-solubility studies. Also the effects of different complexation methods and the materials which were added into the formulations on the dissolution rate of the active material were investigated with dissolution studies. The formulations which increased the release of active material and the pure active material were given to the volunteers results obtained from urine data were evaluated for comparison and the bioavailability of formulations. Key Words: Cyclodextrins, Sulfamethoxazole, Bioavailability, Inclusion Compounds 98

138 ÖZET Vankomisin İçeren Poli(d,l-Iaktik-ko-glikolik asit) İmplantlaruı Karakterizasyonu ve İn Vitro - İn Vivo Salım Davranışlarının İncelenmesi Bu çalışmada hidrofilik özellikte bir antibiyotik olan Vankomisin'in biyodegredabl polimerlerle birlikte beyin absesini lokal implantasyonla tedavisinde kullanılabilecek preparatlannın hazırlanıp, etken madde çıkışına etki eden parametrelerle birlikte tedavi etkinliğinin incelenmesi amaçlanmıştır. Bu amaçla öncelikle biyodegredabl özellikteki polilaktik asit (PLA) ve polilaktid-ko-glikolid (PLGA) polimerlerinin monomerlerden hareketle sentezle elde edilmesi çalışmaları yapılmıştır. Sentez çalışmalarında polimer çeşitliliği sağlanabilmesi için farklı molekül ağırlıklı PLA ve glikolid oram değiştirilerek değişik kopolimer tipleri hazırlanmıştır. Elde edilen polimerlerin fizikokimyasal analizleri yapılarak özellikleri belirlenmiştir. Vankomisin'in abse oluşumuna sebep bir bakteri olan Staphylococcus aureus üzerindeki MİK ve MBK değerleri belirlendikten sonra formülasyon çalışmalanna geçilmiştir. Çalışmada formülasj onlar iki grup olarak hazırlanmıştır. İlk grupta; hazırlanan membran disk preparatlarda polimerlerin özelliklerine göre degredasyon davranışları, etken madde çıkışım etkileyeceği düşünülerek yardıma çözücülerin katkıları ve polimer: etken madde oranlan incelenmiştir. İkinci grup olarak ; çözücü uçurma tekniği ile vankomisin mikrokapsülleri hazırlanmıştır. Bu formül grubu üzerinde çıkışı artırmaya yönelik olarak: polimer: etken madde oram. yardımcı çözücü etkisi, stabilizan madde etkisi, polimer kompozisyonunun etkisi ve gamma radyasyonun etkisi belirlenmiştir. Bu incelemeler sonunda: - polimer kompozisyonunun ve molekül ağırlığının çıkışta etkili olduğu, - glikolid miktarı ile salımın doğrusal bir ilişki içinde olduğu - PEG ilavesinin etken madde çıkışım artırdığı. - PVA (stabilizan) molekül ağırlığının artmasının partikül büyüklüğünü artırdığı, - gamma radyasyonun çıkışı artırdığı bulunmuştur. Yapılan in vivo çalışmalarla da seçilen formülün öncelikle ilk çıkış etkisiyle bakteri üzerinde bakterisid etki yaptığı, sonraki daha düşük salımın da olası bir üremeyi kontrol altına alarak önlediği saptanmıştır. Anahtar Sözcükler.. Biyodegredabl implant, kontrollü ilaç salımı, Poli(d,l-laktid), S.aureus. vankomisin 139 SUMMARY Characterization of Vancomycin Containing Poly(d,l-lactide-co-glycolide) Implants and Investigation of Their In Vitro- In Vivo Release Behaviour In this study, a hydrophilic antibiotic, Vancomycin was incorporated within biodegradable polymers to study- their potential to treat brain abscess via local implantation. Parameters affecting release behaviour and the therapeutic effect were also assessed. In order to achieve this, chemical synthesis of polylactic acid (PLA) and poly(lactide-co- glycolide), PLGA were achived starting from the monomers. To increase the polymer variety, different copolymers with varying GLA ratios and varying molecular weights were prepared The physico- chemical characterizations were done using these polymers. The MIC and MBC values of vancomycin were determined for the model abscess agent, Stapylococcus aureus. Based on these optimization studies, preparation of vancomycin loaded different formulations were generated. Through out the study, two groups of formulations were prepared. In the first group, membrane disks, degradation profiles, rate of release of the active agent, the effect of co-solvents and polymer.drug loading differences were studied. In the second group, vancomycin loaded microparticles were prepared via solvent-evaporation method. With this group, parameters influencing release rate, such as drug loading, presence of co- solvent stabilizer molecular weight polymer composition and Y-sterilization were examined. As a result of these investigations, it was found that: - Release rates were affecting by polymer composition and molecular weight. - Release was proportional to glycolide content. - Addition of PEG to the preparation condition increased drug release rates. - Increase in the stabilizer (PVA) molecular weight led to an increase in the generated particle size. - y-sterilization accelarated the release of vancomycin. The selected formulation, the one that showed the best performance following in situ investigation shown to have a bacteriocidal effect caused by the initial burst and the following, lower release was sufficient enough to control a possible further microorganismal growth. Key Words: Biodegradabl implant controlled drug release, Poly(d,l-lactide), S.aureus.vancomycin, 146

78 ÖZET Lipid Mikroküreler Bu çalışmada, hidrojene pamuk tohumu yağı lipid materyal olarak kullanılarak dondurulabilir hidrofobik dispers faz yöntemi ile prednisolon mikrokürelerinin hazırlanması amaçlandı. Mikroküre oluşumu ve etken madde açığa çıkışı üzerine, dispersiyon ajanı konsantrasyonunun, etken madde-lipid oranının, işlem sırasında uygulanan karıştırma hızının ve katkı maddelerinin konsantrasyonunun etkisi incelendi. Etken madde salımı sürekli akış yöntemi kullanılarak 7 saat ve 24 saat süre ile test edilerek elde edilen verilerin hedef profile ve değişik kinetiklere uyumu incelendi. Sonuç olarak, uygun dispersiyon ajam konsantrasyonunun %5 a/h, etken madde-lipid oranının 1:4 olduğu ve işlem sırasında uygulanan karıştırma hızının artışının partikül büyüklüğünde küçülmeye neden olduğu saptandı. Stearil alkol, stearik asit ve gliseril monostearat gibi kullanılan katkı maddelerinin etken madde açığa çıkışını artırdığı bulundu. 24 saat süre ile test edilen ve ideal formül olduğu saptanan formül % 40 (a/a) oranında stearil alkol içermekte olup etken madde saliminin Q- >*Jt kinetiğine uyum sağladığı saptandı. Anahtar Sözcükler: Dondurulabilir hidrofobik dispers faz enkapsülasyonu, hidrojene pamuk tohumu yağı, lipid mikroküreler, prednisolon, sürekli akış yöntemi. 79 SUMMARY Lipid Microspheres In this study, it was aimed to prepare lipid microspheres of prednisolone using hydrogenated cottonseed oil as an inert lipid material by the hydrophobic congealable disperse-phase encapsulation method The parameters affecting microsphere formation and drug release were investigated. These parameters are the concentration of dispersant agent, the ratio of drug-lipid, the stirring rates applied on process and the type and concentration of additives using for the modification of drug release. Drug release rates of lipid microspheres were tested by flow through cell method over the period of seven hours and, 24 hours for the formulation that release prednisolone identical with target profile. The results obtained were applied to different kinetic equations. Optimum dispersant agent concentration and drug-lipid ratio were 5 % w/v and 1:4 % (w/w), respectively. An increase in stirring rate shifted the size distribution toward finer particles. The addition of modifiers such as stearyl alcohol, stearic acid, and glyceryl monostearate greatly increased the drug release. Optimum formulation that release the drug during 24 hours at the controlled rate contained stearyl alcohol as the modifier at the concentratio of 40 % (w/w). Drug release from this formulation followed Q-»Vt Kinetic equation. Key Words: Hydrophobic congealable disperse-phase encapsulation, hydrogenated cottonseed oil, lipid microspheres, prednisolone, flow through cell. 84

141 7. ÖZET Bu çalışmada furosemidin kontrollü salım yapan yüzen dozaj formları hazırlanarak biyoyararlılığınm artırılması amaçlanmıştır. Furosemidin pH.1.2 ortamında çözünürlüğünün düşük olması nede niyle, etken maddenin katı dispersiyonları hazırlanarak çözünürlüğünün artırılması düşünülmüştür. Bu amaçla PEG 6000, 10000, 20000, PVP-40 ve f3- CD kullanılarak farklı etken madde taşıyıcı oranlarında katı dispersiyonlar hazırlanmıştır. Katı dispersiyonlarm sürekli akış aleti kullanılarak in vitro çözünme hızları incelenmiş ve 0-CD ile 1:1 oranında örme yöntemi ile hazırlanan içerikli bileşiklerin formülasyon çalışmalarında kullanılmasına karar verilmiştir. Furosemidin absorbsiyon yerinin mide ve ince barsaklarm üst kısmı olması nedeniyle preparatm istenilen süre midede kalmasını ve daha önceden belirlenen hızda etken madde salimini sağlamak üzere yüzen dozaj formları hazırlanmıştır. Tablet, kapsül ve iki tabakalı tablet şeklinde hazırlanan preparatların in vitro çözünme hızı incelenerek, hedef profile yakın çözünme hızı gösteren formül seçilmiştir. Hazırlanan yüzen dozaj formunun midede kalma süresini belirlemek amacıyla formüle radyoopak madde olan BaSC*4 ilave edilmiş ve tabletlerin midedeki davranışları röntgen çekimleri ile takip edilmiştir. İncelemeler so nucunda tabletlerin 6.5 saat süreyle midede kaldıkları belirlenmiştir. Yüzen dozaj formunun biyoyararlılığmı belirlemek amacıyla tabletler gönüllülere yutturulmuş ve belirli sürelerle kan örnekleri alınarak kandaki etken madde miktarları belirlenmiştir. Ayrıca gönüllülerden belirli sürelerde idrar toplanarak idrar hacmindeki değişimler de ölçülmüştür. în vivo incelemeler sonunda klasik tablette görülen pik diüretik etkinin azaldığı, klasik tablete göre AUC değerlerinin ortalama 1.7 oranında arttığı tespit edilmiştir. Furosemidin yüzen dozaj formları hazırlanarak biyoyararlılığınm artırılabileceği sonucuna varılmıştır. 142 8. SUMMARY IN VITRO AND IN VIVO INVESTIGATION OF FLOATING DOSAGE FORMS The aim of this study is to increase the bioavailability of furosemid preparing the controlled release floating dosage form. Since the solubility of furosemide is low at pH 1.2, it is attempted to increase solubility by preparing solid dispersions of active material. Therefore, solid dispersions with different molar rations of drug-carriers are prepared using PEG 6000, 10000, 20000, PVP-40 and (3-CD. In vitro dissolution rate of solid dispersions are investigated using flow through cell method and it is decided to use the inclusion compounds prepared at a ratio of 1:1 with (3-CD by kneading method. As the absorption site of furosemide is stomach and upper part of small intestines, foating dosage forms are prepared in order to provide the drug release at the predetermined rate and to ensure the formulation to stay at the stomach for a desired period of time. Through the investigation of in vitro dissolution test of formulations prepared in the form of tablet, capsule and tablet with two layers, formula which showed the release rate close to the target profile is chosen. In order to determine the period of time for which the prepared floating dosage form stayed in stomach, BaS04 a radio opaque substance is added to the formula and the tablets in the stomach are manitored through roentgenography. At the end of the investigations, it is established that the tablets remain in the stomach for a preiod of 6.5 hours. In order to determine the bioavailablity of floating dosage form, tablets are administered to volunteers and by taking blood samples with certain intervals, the amount of drug in blood is determined. In adition, the changes in the volume of urine are measured. It is established that peak diuretic effect seen in classical tablet has reduced, AUC values in comparison with classical tablet have increased by 1.7 times. It is concluded that bioavailablity can be enhanced by preparing furosemide floating dosage forms. 165

120 7. ÖZET Bu çalışmada, suda iyi çözünmeyen prednisolon'un hidrofob karakterde inert bir polimer olan silikonla birlikte matrisleri hazırlanıp matristen etken madde çıkışma etki eden bazı parametrelerin incelenmesi amaçlandı. Bu amaçla etken maddenin partikül büyüklüğünün, formüllere ila ve edilen yardımcı çözücülerin cins ve oranlarının, hazırlanan preparatın geometrik şeklinin preparattan etken madde çıkışına etkisini inceleyecek şekilde bir seri formül hazırlandı. Hazırlanan formüllerden etken madde çıkışları sürekli akış hücre sinde 6 saat boyunca ve statik yöntemle bir ay boyunca incelendi. Elde edilen verilerin değişik kinetiklere uyumları incelendi. Etken madde çıkışma etki eden parametrelerin değerlendirilebilme si için etken maddeye ait ortam sıvısında, ve polimerde çözünürlük, polimer / ortam sayısı dağılım kat sayısı, polimerden difüzyon kat sayısı gibi bazı fizikokimyasal parametreler tayin edildi. Bu incelemeler sonucunda ; - Etken maddenin partikül büyüklüğünün polimerden çıkışta etkili olmadığı, - Formüllerde yardımcı çözücü olarak kullanılan sıvı PEG lerin molekül ağırlıklarının artışı ile etken madde çıkışının arttığı, - Formüllere ilave edilen PEG miktarının artışı ile etken madde çıkışının arttığı, - Hazırlanan formüllerin geometrik şeklinin etken madde çıkış ki netiğini etkilediği ve incelenen tüm formüllerde matristen difüzyonla etken madde çıkışma uyum görülmesine rağmen yarıküre şeklindeki preparatlarda sıfır derece kinetikle etmen madde çıkışının olduğu bulundu. 121 8. SUMMARY In this study, the inert matrices of prednisolone were prepared and the parameters influencing the release of durgs from the matrix were examined. Silicone was used as matrix material. For this purpose, different formulations were prepared to investigate the effect of particle size of active material, type and concentration of co-solvents and the geometrical shape of formulations on the release of active material. The active material release rates were determined by using the flow through cell and static method for a period of time of 6 hr. and a month respectively. Data obtained from the dissolution experiments were fitted to different kinetic equations and the results were discussed. In order to evaluate the parameters affecting the release of the active material, a number of physicochemical parameters of active material such as solubility in dissolution media, solubility in the matrix material, partion coefficients and the diffusion coefficient in the matrix material were determined. As a result it was concluded that; - The particle size of the durg was found to have no effect on the release rate of the active material, - The release of the active material was found to increased by increasing the molecular weight of liquid PEG's formulations, - The release of the active material increased with the amount of PEG in formulations, - The geometrical shape of the matrices was also found to be important for durg release kinetics. The release of the active material from all the formulations prepared in this work was found to be controlled by the process of diffusion of the active material from the matrix. However, the release of the active material from the formulations in hemispheric form was found to fit to the zero order release kinetics. 134