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In der vorliegenden Arbeit wurde ein stereoselektiver Zugang zum Benzodihydropentalen-kern 79 und der Aminosäure 81 der Fijiolide entwickelt. Die Synthesestrategie für Dihydropentalen 79 beruhte auf der Addition eines Styrylrestes an Indenon 84 als Vorläufer für den Aufbau von Ring C via Ringschlussmetathese. Als entscheidend stellte sich dabei die frühzeitige Einführung des Alkohols an C9 heraus, durch den zuverlässig eine cis Konfiguration des zuvor eingeführten Allyl- und Styrylsubstituenten erreicht werden konnte. Auch wenn die Fijiolide kein Stereozentrum an C1 besitzen, ermöglichte die enantioselektive Einführung des Styrylrestes den stereoselektiven Aufbau des Cyclopentadienols mit einem hohen Maß an Substratkontrolle., In this thesis, a stereoselective access to the benzodihydropentalene core structure 79 and the amino acid fragment 81 of the fijiolides was developed. For benzodihydropentalene 79 the synthetic strategy relied on introduction of a styryl moiety onto indenone 84 allowing construction of ring C via ring closing metathesis. Essential for this strategy was the early introduction of the alcohol at C9, that enabled the cis-arrangement of the previously installed allyl and the styryl moiety. Although the fijiolides` core does not contain a stereocenter at C1, enantioselective introduction of the styryl residue in this position allowed to build up the cyclopentadienol in a stereocontrolled fashion with a high degree of substrate control.

Die Entdeckung von Lodopyridon, einem strukturell einzigartigem Alkaloid, wurde 2009 von Fenical et al. berichtet. Der Naturstoff wurde aus dem Actinomyceten Saccharomonospora sp. CNQ490 isoliert, der in Sedimenten des „La Jolla Submarine Canyon“ vor der Küste Kaliforniens gefunden wurde. Die vorliegende Arbeit beschreibt die erste Totalsynthese von Lodopyridon. Die Synthesestrategie beruhte auf einer späten Kreuzkupplung eines Iodpyridons mit der Chinolinthiazolseitenkette in Form eines Stannans. Der pentasubstituierte Pyridonkörper wurde durch eine regioselektive Bromierung eines 4 Pyridons ausgehend von Kojisäure aufgebaut. Eine anschließende kupfervermittelte Einführung der Thiomethylgruppe und ein direkter Lithiierung/Iodierungsschritt ergaben das gewünschte Iodpyridon, welches die Kupplung zum Zielmolekül ermöglichte. Eine chemoselektive Negishi-Kupplung eines 2,4 Dibromthiazols mit einem Chinolinzinkreagenz ermöglichte den Aufbau der Thiazolchinolinseitenkette. Das Iodpyridon und das Thiazolchinolinfragment wurden in einer Kreuzkupplung nach Stille unter Verwendung eines Buchwald Pd Präkatalysators der zweiten Generation verknüpft. Die Synthese von Lodopyridon gelang in einer Sequenz von neun linearen Stufen (insges. 16 Stufen) mit einer Gesamtausbeute von 23%., The discovery of lodopyridone, a structurally unprecedented alkaloid, was reported by Fenical et al. in 2009. It was isolated from the marine derived Saccharomonospora sp. CNQ490, that had been found in the muddy sediments near the mouth of the La Jolla Submarine Canyon (CA, USA). In this thesis the first total synthesis of lodopyridone is reported. The synthetic strategy was based on a late cross-coupling of an iodopyridone with an chloroquinoline-thiazolyl tin compound. The synthesis of the pentasubstituted pyridone-core was accomplished by a regioselective bromination of a 4 pyridone derived from kojic acid. A subsequent Cu-mediated introduction of the thiomethylether and a directed lithiation/iodination step gave the iodopyridone, that allowed the coupling to the target molecule. A chemoselective Negishi cross-coupling of 2,4 dibromothiazole and a quinolinylzinc reagent was used to assemble the chloroquinolinethiazol moiety. The pyridone-core and quinolinethiazol-fragment were coupled using a Stille protocol, utilizing a 2nd generation Buchwald Pd-precatalyst. Lodopyridone was obtained in a sequence of 9 linear steps (total of 16 steps) and 23% overall yield.

Mit dem humanen Immunschwäche Virus (HIV), dem Verursacher des erworbenen Immunschwäche Syndroms, welches auch als AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrom) bezeichnet wird, sind heute weltweit 34 Millionen Menschen infiziert. Trotz beachtlicher Erfolge mit den 26 aktuell zugelassenen Wirkstoffen im Kampf gegen das Virus, stellen Resistenzen und Nebenwirkungen weiterhin eine große Herausforderung für die Arzneistoffforschung dar. Ein bedeutendes Zielenzym für Virustatika ist die HIV-Protease, ein virales Enzym, welches für die Vermehrungsfähigkeit von HIV essentiell ist. Zurzeit befinden sich 10 zugelassene HIV-Protease-Inhibitoren auf dem Markt. Um die bestehenden Probleme der Verträglichkeit und der Resistenzbildung zu lösen, sind jedoch weiterhin sowohl die akademische als auch die industrielle Forschung gefragt, ihre Anstrengungen zur Entwicklung neuer, besserer HIV-Protease-Inhibitoren fortzusetzen. Da die HIV-Protease, mit über 600 in der PDB (Protein Data Bank) hinterlegten Strukturen, eins der am besten kristallographisch untersuchten Enzyme mit medi¬zinischer Relevanz darstellt, ist das strukturbasierte Wirkstoffdesign eine vielversprechende Methode zur Entwicklung neuer HIV-Protease Inhibitoren. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit sollten in einem iterativen Prozess aus strukturbasiertem Design, Synthese und Affinitätsbestimmung neue Inhibitoren der HIV-Protease entwickelt und geeignete Vertreter für einen Zellassay identifiziert werden. Zur Bewertung der Inhibitoren sollte neben dem Ki die Ligandeneffizienz herangezogen werden, da diese eine gute Vergleichbarkeit zwischen Inhibitoren unterschiedlichen Molekulargewichts ermöglicht. Als Zielwert für eine arzneistoffartige (im Englischen druglike) Ver¬bin¬dung gilt eine Ligandeneffizienz von -0,29 kcal/mol, ein Wert der etwa einem 10 nM Inhibitor mit einem Molekulargewicht von ca. 500 g/mol entspricht. Ausgehend von dem sehr potenten aber relativ großen HIV-Protease-Inhibitor AB111 sollten in dieser Arbeit kleinere Inhibitoren der HIV-Protease mit einer verbesserten Ligandeneffizienz strukturbasiert entworfen, dargestellt und auf ihre Enzymaffinität hin untersucht werden. Der erste Ansatz bestand in der Synthese von dreiarmigen Pyrrolidin-basierten-Inhibitoren, welche mit zwei protonierbaren Stickstoffen die katalytische Diade adressieren. Die Ligandeneffizienz konnte gegenüber der Ausgangsverbindung zwar verbessert werden, allerdings ist der Ki der besten Verbindung mit 0,9 µM nur als moderat zu bewerten. Die SAR dieser Verbindungsklasse erwies sich zudem als nicht additiv und auch mit Dockingexperimenten nicht vorhersagbar. Im zweiten Ansatz wurde mit den Oxalsäureamid-Bizyklen ein effizienteres Grundgerüst ent-wickelt, welches mit einem starren Ringsystem sowohl die katalytische Diade der Protease als auch deren Flap-Region adressiert. Bereits die nur zwei Spezifitätstaschen besetzenden Oxalsäureamid-Bizyklen erwiesen sich mit einer Ligandeneffizienz der bes¬ten Verbindung von -0,27 kcal/mol als ausgesprochen vielversprechend, was vermutlich zu einem großen Teil auf einen günstigen entropischen Beitrag des rigiden bizyklischen Ringsystems zur Bindungsenergie zurückzuführen ist. In einem weiteren Optimierungszyklus wurden drei- und vierarmige bizyklische Inhibitoren synthetisiert, um zusätzliche Spezifitätstaschen der HIV-Protease zu besetzen. Drei dieser Verbindungen erreichen oder übertreffen den Zielwert für die Ligandeneffizienz, bleiben aber dennoch mit dem Molekulargewicht in einem günstigen Bereich von unter 500 g/mol. Mit einem Ki von 7 nM liegt die beste der dargestellten Verbindungen zudem in einem sehr guten Affinitätsbereich für einen potentiellen Arzneistoff. Im Zellassay zeigten die ausgewählten bizyklischen Inhibitoren allerdings keine Aktivität, weshalb hier ein Prodrug-Ansatz verfolgt wurde. Carbamatprodrugs der Pyrrolidin-basierten bizyklischen Inhibitoren sollten ungeladen die Zellmembran passieren können und im Zellinneren durch Esterasen, unter Freisetzung des basischen Pyrrolidins, gespalten werden. Die im Zellassay aktivste Verbindung dieser Arbeit stellt ein Methylcarbamat-Prodrug eines vierarmigen bizyklischen Inhibitors dar, welcher eine Zellaktivität von 42 % bei 10 µM aufweist., Today, 34 million people worldwide are infected with the human immunodeficiency virus (HIV), which is the causative agent of the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). The development of numerous antiretroviral drugs, 26 of which are currently approved for treatment of HIV infection, has led to a substantial progress in the combat against HIV and AIDS. However, the development of resistance and the strong adverse effects of the marketed drugs still pose a challenge to drug research. HIV protease is a viral enzyme essential for the replication of HIV and thus constitutes an important target for antiretroviral drugs. Currently, 10 HIV protease inhibitors are available on the market. To solve the steadily increasing problems of resistance and adverse effects of these approved inhibitors, intense academic as well as industrial research efforts are required to further pursue the search for novel, improved HIV protease inhibitors. Since HIV protease represents with over 600 structures deposited in the PDB (Protein Data Bank) one of the crystallographically best studied enzymes with medical relevance, structure-based drug design is a promising tool to find new HIV protease inhibitors. The aim of this thesis was to develop novel HIV protease inhibitors in an iterative process of structure-based design, synthesis, and affinity determination. The most promising compounds were additionally selected for a cytoprotection assay. In addition to the Ki-value, the ligand efficiency was used to assess the synthesised inhibitors, since this measure allows a good comparability of entities of different molecular weight. For a drug-like compound, the desired value for the ligand efficiency is -0.29 kcal/mol, which corresponds to a 10 nM inhibitor with a molecular weight of around 500 g/mol. Starting from the potent but relatively large HIV protease inhibitor AB111, smaller inhibitors with improved ligand efficiency were to be designed, synthesized, and tested for their enzyme affinity within the present thesis. The first approach was to synthesize pyrrolidine-based inhibitors equipped with three substituents addressing the protease’s specificity pockets. These inhibitors address the catalytic dyad of the protease with two protonable amino functions. Through optimisation, the ligand efficiency could be improved compared to the starting compound of this series; however, the best compound with a Ki of 0.9 µM displayed only a moderate enzyme affinity. Additionally, the SAR of this compound class proved to be non-additive and could also not be predicted in docking experiments. In a second approach, pyrrolidino-oxalamides were developed, which possess a rigid core to address the catalytic dyad as well as the flap region of the enzyme and turned out to be a much more efficient scaffold. Even though the inhibitors of the first series only address two of the four specificity pockets, they show largely improved ligand efficiencies, with the best compound displaying a value of -0.27 kcal/mol. These promising results are probably mainly due to the rigid core of the novel scaffold, which most likely leads to an advantageous entropic contribution to the binding affinity. The following optimization cycle resulted in bicyclic inhibitors decorated with three or four substituents addressing the remaining specificity pockets of HIV protease. Three of the synthesized compounds reached or exceeded the target value of -0.29 kcal/mol for the ligand efficiency, displaying a molecular weight under 500 g/mol and a Ki in the low nM range thus depicting the desired properties for a putative drug. Unfortunately, these potent bicyclic compounds displayed no cellular activity. Therefore a prodrug approach was utilized to improve the apparently low cell permeability. Carbamate prodrugs of the pyrrolidine-based bicyclic compounds were synthesized, hence lacking the positively charged nitrogen, which were therefore supposed to better penetrate cell membranes. The carbamates were then envisaged to be cleaved by intracellular esterases to reestablish the active free amino functionality. The cellularly most active compound of the present thesis represents a methylcarbamate prodrug of a bis-benzhydryl-substituted bicyclic inhibitor with a cell activity of 42 % at 10 µM.

The architectures (three-dimensional shapes) of peptides determine their respective biological functions. Therefore, the correct alignment of functionalities in a structure by constraining the flexibility is a key process in evolution as well as in medicinal chemistry in order to increase binding affinity and selectivity. The rigidification of a peptide chain can have local effects (incorporation of the amino acid proline) or it can globally restrain flexibility (macrocyclization). Furthermore, the combination of both strategies has given rise to complex antibiotics with highly optimized modes of action. This work approaches these principles in three topics and for different purposes. The first chapter presents a novel scanning strategy which utilizes synthetic local rigidifications for the evaluation of Neuropeptide Y structure and receptor binding patterns. The fundamental process of macrocyclization is topic of the second chapter. For iminopeptides, ring-chain equilibria can be established and controlled, thereby allowing for the thermodynamic analysis of the ring closure. This leads to the identification of structural determinants that influence the inclination of a peptide chain to close the ring. In the third chapter, a sugar-based synthetic pathway leading to highly functionalized thiazole dipeptides is described. This strategy led to the synthesis of core motivs of complex thiopeptide antibiotics, as well as to diastereomers and homologs thereof., Die Architekturen (dreidimensionalen Strukturen) von Peptiden bestimmen deren jeweiligen biologischen Funktionen. Die korrekte Ausrichtung von Funktionalitäten durch Einschränkung der Flexibilität ist deshalb ein Schlüsselprozess sowohl in der Evolution als auch in der Medizinischen Chemie, um Bindungsaffinität und -selektivität zu erhöhen. Die Rigidifizierung einer Peptidkette kann lokale Effekte haben (Einbau der Aminosäure Prolin) oder global wirken (Makrocyclisierung). Weiterhin hat die Kombination dieser beiden Strategien komplexe Antibiotika mit hoch optimierten Wirkmechanismen hervorgebracht. Diese Arbeit behandelt diese drei Prinzipien in drei Themen und zu unterschiedlichen Zwecken. Das erste Kapitel präsentiert ein neuartiges Scanning-Verfahren, welches lokale synthetische Rigidifizierungen zur Analyse von Struktur und Rezeptorbindungsmustern des Neuropeptid Y ausnutzt. Im zweiten Kapitel wird der fundamentale Prozess der Makrocyclisierung behandelt. Im Falle von Iminopeptiden gelingt es, Ring-Kette-Gleichgewichte herzustellen und zu kontrollieren, was die Identifikation von strukturellen Determinanten erlaubt, welche die Neigung einer Peptidkette zum Ringschluss beeinflussen. Schließlich wird im dritten Kapitel eine auf Zuckern basierende Synthesestrategie beschrieben, welche zu hoch funktionalisierten Thiazol-Dipeptiden führt. Diese Methode erlaubt die Synthese von Kernmotiven komplexer Thiopeptid-Antibiotika sowie von Diastereomeren und Homologen dieser Verbindungen.

Effiziente Synthese von pyranoiden in Heparinanaloga enthaltenen Uronsäuren ausgehend von bicyclischen Thiazolidinlactamen und Strukturaufklärung axial chiraler Dehydroaminosäuren., Efficient synthesis of pyranoid uronic acids present in heparin analoga using bicyclic thiazolidine lactams as starting materials and analysis of axial chiral dehydroamino acids.

A novel scaffold for HIV protease inhibitors based on a pyrrolidine core was developed using the co-crystal structure of a previously designed inhibitor in complex with the HIV-1 protease. The enantioselective preparation of 3,4-disubstituted pyrrolidines could be accomplished via a chiral-pool approach employing L-(+)- and D-(-)-tartaric acids as starting materials. On the basis of 3,4-pyrrolidine-diol as core structure, several diesters were prepared as a first series of inhibitors. The synthesis of 3S,4S-diamino-pyrrolidine via the corresponding diazide was optimized using a BOC-protection strategy. The facile and straightforward synthesis of this core structure gave way to the further decoration of the scaffold. Utilization of arylsulphonamides as H-bond acceptor groups allowed the further introduction of substituents at the sulphonamid nitrogen. Hence, N-alkylation with reactive electrophiles like benzyl as well as allyl bromides followed by deprotection of the pyrrolidine nitrogen furnished compounds equipped with four substituents suitable to address the specificity pockets of the enzyme. The opportunity to introduce these moieties during the last steps of the synthesis enabled us to selectively vary the respective residues. Due to the enantioselective inhibitor synthesis employed, the unambiguous interpretation of the biological activity obtained for every tested inhibitor was possible. Usage of an optimized synthetic strategy as well as the obtained structure-activity relationship allowed the further optimization of the inhibitors. The first series of inhibitors only showed affinity in the micromolar range against the HIV protease, but nevertheless yielded a first structure-activity relationship thus enabling us to postulate a putative binding mode. Although most inhibitors in this series only showed rather weak binding affinities, it is remarkable that one representative out of these inhibitors exhibited an affinity of 18 µM, which is striking for such a small molecule. Decoration of the pyrrolidine core with two benzyl moieties served as the starting point for the further development of putative inhibitors. Starting from 3S,4S-diamino-pyrrolidine, condensation with benzene sulphonamide and subsequent alkylation with benzyl bromide yielded, after N-deprotection, the first inhibitor. The affinity of this compound was significantly better than the best representative of the first inhibitor series. The analysis of the obtained co-crystal structure in complex with the protease allowed the further structure-based optimization of this class of inhibitors. Further substitution at the aromatic ring substituents in ortho or para position was chosen as optimization strategy. The resulting inhibitors of the 2nd generation all exhibited a considerably higher affinity compared to the previous lead compound. Analysis of several co-crystal structures and comparison with the initial crystal structure revealed a conserved binding mode and proved the higher affinity being a consequence of the predicted interactions. Based on the crystal structures and the affinity data, the best combination of substituents was selected for the synthesis of the 3rd generation of inhibitors. The corresponding inhibitors exhibited affinities up to the two-digit nanomolar range. The determination of the crystal-structures in complex with the enzyme showed a binding mode comparable to those of similarly substituted representatives of the 2nd generation. The inhibitors were also tested against mutant variants of the HIV protease and showed a intriguing activity-profile. The mutation of Isoleucin 84 to Valine, which is observed during antiviral chemotherapy with approved HIV protease inhibitors, dramatically reduces the affinity and clinical efficacy of all approved protease inhibitors. Remarkably, the pyrrolidine-based inhibitors even show an improved potency against this mutant in comparison to the wild-type. This phenomenon can easily be explained on a structural basis: The pyrrolidine-based inhibitors address the enzyme’s S1 and S1’ specificity pockets differently in comparison to peptidomimetic inhibitors, thus resulting in additional van der Waals contacts, additional polar interactions, and a better surface match., Im Verlauf dieser Arbeit konnte ausgehend von der Kokristallstruktur eines Inhibitors im Komplex mit der HIV-1-Protease ein neues Grundgerüst für HIV-Protease-Inhibitoren, basierend auf einem Pyrrolidin-System, entwickelt werden. Mit Hilfe eines Chiral-Pool Ansatzes konnte die enantioselektive Synthese des funktionalisierten 3,4-disubstituierten Pyrrolidin-Grundkörpers aus L-(+)- und D-(-)-Weinsäure realisiert werden. Ausgehend von den zentralen Pyrrolidin-3,4-diol-Bausteinen konnten erste Inhibitoren synthetisiert und die Synthese des analogen 3S,4S-Diamino-pyrrolidins über das entsprechende Diazid mittels einer BOC-Schutzgruppenstrategie optimiert werden. Erst der Zugang zu diesem zentralen Baustein ermöglichte eine weitere Dekoration des Grundgerüstes. Die Verwendung von Arylsulfonamiden als Akzeptorfunktionen erlaubte die Einführung weiterer Substituenten am Sulfonamid-Stickstoff. Durch N-Alkylierung mit reaktiven Elektrophilen wie Benzyl- oder Allylbromiden und anschließender Entschützung des Pyrrolidin-Stickstoffs konnten so Verbindungen erhalten werden, die vier Reste zur Adressierung der Subtaschen der Protease besitzen. Die Möglichkeit, diese Reste in den letzten Stufen der Synthese einzuführen, erlaubte die gezielte Variation der Seitenketten. Durch die Darstellung der Zielstrukturen in enantiomerenreiner Form war eine eindeutige Interpretation der biologischen Messdaten möglich, so dass eine Bindungshypothese erarbeitet werden konnte. Nur aufgrund der zuvor entwickelten Synthesestrategie war es möglich, ausgehend von Struktur-Wirkungs-Beziehungen und Röntgenstrukturdaten die anfänglichen Inhibitoren zu optimieren. Die erste Reihe von Inhibitoren zeigte Affinität gegenüber der HIV-Protease im mikromolaren Bereich und ebnete den Weg zur Entwicklung einer ersten Struktur-Wirkungs-Beziehung und einer daraus abgeleiteten Bindungshypothese. Die Inhibitoren weisen zum größten Teil nur eine schwache Aktivität gegenüber der Protease auf. Eine Verbindung zeigt jedoch mit 18 µM eine für ihre Größe sehr gute Affinität. Die Ausstattung mit zwei Benzyl-Resten als Substituenten wurde als Grundstruktur für die Entwicklung der späteren Inhibitoren übernommen. Ausgehend von 3S,4S-Diamino-pyrrolidin konnte über Kondensation zum Benzolsulfonamid, N-Alkylierung mit Benzylbromid und Entschützung ein erster Inhibitor synthetisiert werden, der vier Spezifitätstaschen adressiert. Die Affinität gegenüber der HIV-Protease konnte im Vergleich zum besten Inhibitor der Diester-Serie deutlich gesteigert werden. Die Analyse der Kokristallstruktur dieser Verbindung im Komplex mit der HIV-Protease ermöglichte nun die weitere, gezielte Verbesserung der Inhibitoren. Als Strategie zur Optimierung wurden Substitutionen an den aromatischen Ringsystemen ausgewählt. Die daraus hervorgegangenen Inhibitoren der zweiten Generation zeigten alle samt eine deutlich bessere Affinität gegenüber der HIV-Protease als die der ersten Generation. Durch Analyse der Kokristallstrukturen von ausgewählten Vertretern der zweiten Generation von Inhibitoren und dem Vergleich mit der Ausgangsstruktur konnte gezeigt werden, dass der Bindungsmodus dieser optimierten Inhibitoren analog dem der Ausgangsverbindung ist und die Verbesserung der Affinität der zusätzlich substituierten Inhibitoren durch die vorhergesagten Wechselwirkungen verursacht wird. Ausgehend von den Strukturen der einfach substituierten Inhibitoren wurde die beste Kombination an Substituenten zur Darstellung von Inhibitoren der dritten Generation ausgewählt. Die entsprechende Kombination führte zur Steigerung der Affinität bis in den zweistellig nanomolaren Bereich. Die Röntgenstruktur zeigte einen Bindungsmodus, der vergleichbar mit dem der entsprechend substituierten Ausgangsverbindungen ist. Die synthetisierten Inhibitoren wurden ebenfalls auf ihre Aktivität gegenüber Mutanten der HIV-Protease getestet und zeigten dort ein neuartiges Aktivitätsprofil. Die Mutation von Isoleucin 84 zu Valin, die unter der Therapie mit allen bisher zugelassenen HIV-Proteasehemmern beobachtet wird, senkt die Affinität dieser Inhibitoren drastisch. Die im Zuge dieser Arbeit entwickelten Inhibitoren zeigen eine deutlich höhere Aktivität gegenüber dieser Punktmutante der Protease. In dieser Arbeit konnte eine enantioselektive Synthese von 3,4-disubstituierten Pyrrolidinen entwickelt und etabliert werden. Durch strukturbasiertes Design und röntgenkristallographische Analyse der strukturellen Veränderung durch die eingeführten Substitutionen konnte die Affinität der Verbindungen gegenüber der HIV-Protease in einem iterativen Prozess bis in den zweistellig nanomolaren Bereich gesteigert werden. Die Verbindungen zeigten einen neuartigen Bindungsmodus und ein von peptidomimetischen Hemmstoffen abweichendes Aktivitätsprofil. Insbesondere ist die bis zu einstellig nanomolare Affinität der Verbindungen gegenüber der I84V-Mutante der Protease hier hervorzuheben.

In der hier vorliegenden Arbeit ist es gelungen, sich den Zugang zu der bis zum heutigen Tag kaum untersuchten Substanzklasse der Tetrahydro-1H-azepine zu eröffnen. Diese dienen als privilegierte Leitstrukturen zur Synthese von Aspartat-Protease-Inhibitoren. Die Strukturfamilie der Aspartat-Proteasen wurde herausgegriffen, da diese an entscheidenden Prozessen der Pathogenese bedeutender Infektionskrankheiten (wie z.B. HIV und Malaria) beteiligt sind und so ein viel versprechendes Target für die Wirkstoffentwicklung darstellen. Der größte Teil der bis zu diesem Zeitpunkt entwickelten Inhibitoren für die Aspartat-Protease Plasmepsin II stellten Übergangszustands-Analoga, wie Statin- oder Norstatin-Derivate dar. Kürzlich wurden zyklische Amine wie z.B. substituierte Pyrrolidine als mikromolare Inhibitoren der HIV-Protease oder substituierte Piperidine als Inhibitoren der Aspartat-Protease Renin beschrieben. Diese und andere Arbeiten gaben den Anstoß für die Entwicklung der in dieser Arbeit beschriebenen siebengliedrigen Azazyklen. Im Vordergrund der präparativen Arbeiten stand zunächst die Etablierung einer Synthesestrategie, die zuverlässig und vor allem auch in größerem Maßstab die Darstellung der benötigten Vorstufen sowie der Azepin-Grundstrukturen selbst ermöglicht. Darüber hinaus sollte der beschrittene Syntheseweg die voneinander unabhängige Einführung von Seitenketten ausgehend von einer zentralen Zwischenstufe gestatten, um so zu einem späteren Zeitpunkt gezielt Variationen der Grundstruktur durchführen zu können. Durch gezielte Variation der im Zuge der Synthese benötigten Schutzgruppen, der Optimierung von Seitenketten sowie durch Variation der zur Ringschlussmetathese (RCM) eingesetzten Katalysatoren und Reaktionsbedingungen ist es gelungen, eine 6-stufige konvergente Synthese zu entwickeln und zu optimieren, über die sich die zentrale Zwischenstufe der 3,5-disubstituierten Tetrahydro-1H-azepine mit einer sehr guten Gesamtausbeute von 32% darstellen lässt. Edukt in beiden Synthesesequenzen stellt jeweils der kommerziell erhältliche und äußerst kostengünstige Acrylsäuremethylester dar. Zentrale Bedeutung bei der Synthese der zentralen Synthesezwischenstufe der 3,5-disubstituierten-Tetrahydro-1H-azepine kam hier der Darstellung eines derivatisierten Allybromids zu, welches nach zahlreichen Versuchen und Optimierungsschritten schließlich in exzellenter Ausbeute von 84% im Großmaßstab dargestellt werden konnte. Die Substitutionsreaktion des besagten, derivatisierten Allylbromids an die entsprechend funktionalisierte Aminkomponente konnte nach Optimierung der Reaktionsbedingungen und Einsatz eines Carbanion-Stabilisators mit guter Produkt-Ausbeute durchgeführt werden. Durch eine Vielzahl von Modellreaktionen in Form einer systematischen Validierung konnte gezeigt werden, dass die den Azepin-Stickstoff flankierende Boc-Schutzgruppe, sowohl im Hinblick auf den Ausgang der Ringschluss-Metathese als auch auf Grund anderer synthese-technischer Vorteile in diesem Fall die am Besten geeignete ist. Neben den 3,5-disubstituierten-Tetrahydro-1H-azepinen ist es ebenfalls gelungen, die strukturisomere Substanzklasse der 3,6-disubstituierten-Tetrahydro-1H-azepine darzustellen. Bei der Entwicklung der Syntheseroute zu diesen Isomeren wurde besonderes Augenmerk darauf gelegt, möglichst viele Syntheseschritte sowie Synthesezwischenstufen, deren Darstellung bereits optimiert worden, in diese Sequenz einfließen zu lassen. Zentraler Syntheseschritt zur Darstellung der 3,5- und auch der 3,6-disubstituierten-Tetrahydro-1H-azepine war die Generierung des Azepin-Ringsystems unter gleichzeitiger Einführung der C5-C6-Doppelbindung über eine Ringschluss-Metathese. Ausgehend von der Entwicklung der Synthese zweier neuartiger Leitstrukturen war somit der Weg zur Darstellung potentieller Aspartat-Protease Inhibitoren geebnet. Die breite Variationsmöglichkeit des Substitutionsmusters der in dieser Arbeit vorgestellten Grundstrukturen eröffnet generell die Möglichkeit, unterschiedlichste Derivate darzustellen, die auf die jeweilige Aspartat-Protease zugeschnitten sind. Eine erste Serie repräsentativer Vertreter als Inhibitoren der Aspartat-Protease Plasmepsin II, welche eine entscheidende Rolle in der Manifestation der Malaria spielt, wurde entworfen und synthetisiert. Diese Inhibitoren zeigten in einem enzymatischen Assay bezüglich Plasmepsin II IC50-Werte bis in den einstellig mikromolaren Bereich. Außerdem konnte anhand der getesteten Verbindungen gezeigt werden, dass die Inhibition nicht ausschließlich auf die eingeführten Seitenketten zurückzuführen ist, sondern eine maßgebliche Beteiligung des Grundgerüsts der 3,5- bzw. 3,6-disubstituierten-Tetrahydro-1H-azepine an der Bindungsaffinität besteht ist und somit diese Leitstrukturen grundsätzlich dazu geeignet sind, selektive und potente Inhibitoren von Aspartat-Proteasen zu synthetisieren., A highly efficient convergent synthesis towards the hitherto hardly known 3,5- and 3,6-disubstituted 2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepine scaffolds via a ring-closing metathesis (RCM) approach was developed. Both seven-membered azacycle scaffolds bearing suitable functional groups, which can easily be modified by means of standard synthetic chemistry, serve as non-peptidic heterocyclic core structures for the further design and synthesis of aspartic protease inhibitors. Aspartic proteases play an important role in the manifestation of infectious diseases such as AIDS and Malaria. The protozoan disease Malaria, caused by parasites of the genus Plasmodium, is still one of the most severe infections worldwide. The aspartic protease Plasmepsin II, one of the fundamental hemoglobin degrading enzymes of the parasite, is believed to be an attractive target for the development of an antimalarial drug therapy. Most inhibitors developed so far for Plasmepsin II are transition-state analogues such as statin and norstatin derivatives. Recently, substituted secondary amines, in particular substituted pyrrolidines, have proven to be micromolar inhibitors of other aspartic proteases such as HIV-protease. These results prompted us to investigate the suitability of seven-membered azacycles as privileged structure elements for the design and synthesis of putative Plasmepsin II inhibitors. The developed straightforward convergent synthetic strategy towards these azacycles is mainly based on inexpensive and readily available starting material such as methyl acrylate and allylamin. Through alteration of the employed protecting groups, optimization of the side chains of the RCM-precursors as well as variation of the RCM-catalysts and reaction conditions, the 3,5-disubstituted tetrahydro-1H-azepines were obtained in excellent overall yield of 32%. The RCM-precursor for the formation of 3,5-disubstituted tetrahydro-1H-azepines originates from a substitution reaction at the α-carbon of an N-allyl-substituted N-protected β-amino ester with a functionalized bromoallyl precursor using HMPA as carbanion-stabilizing additive. After optimization of the reaction conditions, the bromoallyl-derivative was not only obtained in excellent yield of 84%, but also in high purity. For the synthesis of the related 3,6-disubstituted N-protected azepines, the reaction sequence was only slightly altered. Based on the hitherto developed synthetic procedures for the 3,5-disubtituted derivatives, the corresponding 3,6-disubtituted azepines were obtained in reasonable overall yield. The key step of the synthetic approach towards the 3,5- as well as the 3,6-disubstituted tetrahydro-1H-azepines was the formation of the azepine core structure under concurrent introduction of the C5-C6-double-bond. Through specific decoration with appropriate side chains, individual inhibitors could be tailored with respect to selectivity towards particular family members. A first generation of this class of non-peptidic inhibitors was tested against the aspartic protease Plasmepsin II showing promising activity with IC50 values in the single-digit micromolar range.