Search

Cardiovascular (CV) diseases are the number one cause of mortality worldwide, causing nearly 19 million deaths in 2019. Estimating the individual CV risk is essential for targeting the preventative interventions more effectively. Currently, international guidelines recommend using standardized risk calculators for estimating the patient’s future risk of a CV event. In “borderline” risk individuals, these guidelines further recommend using additional clinical tests, such as coronary artery calcium score, for refining the risk estimation and guiding the clinical treatment decisions. Relatively little is known about much simpler and safer clinical tests in CV risk assessment. The aim of the current study was to explore whether plasma resistin concentration, carotid or femoral bruits, or ultrasonographically assessed carotid intima-media thickness (IMT) and abdominal aorta plaques could provide additional prognostic information beyond traditional CV risk factors in individual risk assessment. The study population consisted of middle-aged and elderly Finnish subjects participating in the Oulu Project Elucidating Risk of Atherosclerosis (OPERA) project. Our results show that increasing plasma resistin concentration is associated with significantly increased risk of all-cause mortality in elderly Finnish participants. Similarly, our results show that an audible bruit from either carotid or femoral arteries is a strong predictor of fatal CV events in a middle-aged population. Ultrasonographically assessed carotid IMT is a controversial surrogate marker of subclinical atherosclerosis, and our results indicate that it does not predict CV events after adjusting for other CV risk factors. On the other hand, our results show that ultrasonographically measured abdominal aorta plaque length is a strong predictor of future CV events and provides prognostic information in addition to traditional CV risk factors during a follow-up period of over 20 years. In conclusion, this study is the first long-term prospective setting exploring the aforementioned clinical parameters in CV risk assessment in a general population. Our findings suggest that the studied parameters might be considered as clinical tools helping in individual CV risk estimation. Tiivistelmä Sydän- ja verisuonisairaudet (SV) ovat maailman yleisin kuolleisuuden syy aiheuttaen lähes 19 miljoonaa kuolemaa vuonna 2019. Yksilöllinen SV-sairauksien riskinarvio on ensiarvoisen tärkeää ennaltaehkäisevien toimenpiteiden tehokkaassa kohdentamisessa. Kansainväliset suositukset suosittelevat riskilaskureiden käyttöä potilaan tulevan SV-tapahtuman riskinarviossa. Samat suositukset kehottavat käyttämään tarkentavia kliinisiä tutkimuksia, kuten sepelvaltimoiden kalsifikaatioiden pisteytystä, riskinarvion ja kliinisten hoitopäätösten tukena yksilöillä, joiden SV-tapahtuman riski on ”rajaviivalla”. Verrattain vähän tiedetään paljon yksinkertaisemmista kliinisistä testeistä SV-tapahtumien riskinarviossa. Tämän tutkimuksen tarkoitus oli selvittää tuovatko plasman resistiinipitoisuus, kaula- tai reisivaltimosta kuullut suhinat tai ultraäänellä määritetty kaulavaltimon intima-media paksuus (IMT) ja vatsa-aortan plakkien pituus prognostista informaatiota tavanomaisten SV-sairauksien riskitekijöiden lisäksi yksilöllisessä riskinarviossa. Tutkimuksen aineisto koostuu keski-ikäisistä ja iäkkäistä suomalaisista, jotka osallistuivat Oulu Project Elucidating Risk of Atherosclerosis (OPERA) -projektiin. Tuloksemme osoittavat, että kohonnut plasman resistiinipitoisuus on yhteydessä merkittävästi kohonneeseen kuolleisuuteen iäkkäillä henkilöillä. Vastaavasti tuloksemme osoittavat, että joko kaula- tai reisivaltimosta auskultoiden kuultu suhina on voimakas fataalien SV-tapahtumien ennustaja keski-ikäisillä henkilöillä. Ultraäänellä määritetty kaulavaltimon IMT on kiistanalainen subkliinisen ateroskleroosin mitta, ja tuloksemme näyttivät, ettei se ennustanut tulevia SV-tapahtumia, kun riskimalli vakioitiin tavanomaisilla riskitekijöillä. Sen sijaan tuloksemme näyttivät, että ultraäänellä määritetty vatsa-aortan plakkien pituus on voimakas tulevien SV-tapahtumien ennustaja ja plakkien pituus antaa prognostista informaatiota tavanomaisten SV-riskitekijöiden lisäksi yli 20 vuoden seuranta-aikana. Tämä on ensimmäinen valtaväestössä toteutettu pitkäaikainen prospektiivinen tutkimus, jossa tutkittiin edellä mainittuja kliinisiä parametreja SV-tapahtumien riskinarviossa. Tuloksiemme perusteella kyseisiä parametreja voidaan harkita käytettäväksi kliinisinä apuvälineinä yksilöllisessä SV-tapahtumien riskinarviossa.

Left ventricular hypertrophy (LVH), a common complication of elevated blood pressure (BP), is a risk factor for cardiovascular (CV) morbidity and mortality. Adiponectin has been shown to have cardioprotective effects and is inversely associated with LVH. BP can be measured at a clinical visit, as a momentary value. Ambulatory blood pressure (APB) measurement (ABPM) is a method of repeated BP measurements through a defined period, targeted to evaluate the circadian BP profile. High BP and ABPM have been shown to be associated with LVH and left ventricular diastolic dysfunction (LVDD). A high sodium intake has been associated with elevated BP and adverse CV outcome. The aim of this study was to investigate the associations between adiponectin and left ventricular mass index (LVMI), a measure of LVH, ABPM and the development of LVDD during long-term follow-up, ABPM and the change in LVMI during long-term follow-up, and the role of dietary sodium intake in the incidence of AF. Adiponectin has been shown to have vasoprotective, anti-inflammatory and cardioprotective effects. Hypoadiponectinemia has been associated with hypertension, coronary artery disease (CAD) and LVH. In this study, adiponectin levels were inversely associated with LVMI, even after adjustment with conventional risk factors of LVH, in a fairly large sample of middle-aged subjects. Elevated BP and pulse pressure (PP) have been associated with echocardiographic measures of LVDD. In this study, the association between APBM and the development of LVDD during a 20-year follow-up was evaluated. Ambulatory PP (APP) was shown to independently associate with the development of LVDD, even after adjustment with conventional risk factors of LVDD. APBM has been associated with LVH in cross-sectional assessments and has also been shown to have predictive value in future LVMI or LVH. In a few studies the predictive value of APP in future LVMI was observed. In the present study, an increase in APP was shown to predict the change in LVMI during long-term follow-up. In this study, the association between dietary sodium intake and the incidence of AF was evaluated. A high sodium intake predicted the occurrence of AF, which is a novel finding. In conclusion, this study offers novel findings about predictive factors in the entity of cardiac remodelling. Tiivistelmä Vasemman kammion hypertrofia on yleinen kohonneen verenpaineen seuraus ja sen on todettu olevan sydän- ja verisuonitapahtumien riskitekijä. Adiponektiinin on osoitettu suojaavan vasemman kammion hypertrofialta. Ambulatorinen verenpaineen mittaus on menetelmä, jossa verenpaine mitataan määritellyllä ajanjaksolla toistuvasti, mikä antaa kuvan verenpaineesta vuorokauden eri jaksoissa. Kohonneella ambulatorisella verenpaineella on osoitettu olevan yhteys vasemman kammion hypertrofiaan sekä vasemman kammion diastoliseen vajaatoimintaan. Runsas natriumin saanti on yhteydessä kohonneeseen verenpaineeseen sekä sydän- ja verisuonisairauksiin. Tämän tutkimuksen tarkoituksena on selvittää yhteyksiä adiponektiinin ja vasemman kammion massaindeksin välillä, ambulatorisen verenpaineen ja vasemman kammion diastolisen vajaatoiminnan kehittymisen välillä, ambulatorisen verenpaineen ja vasemman kammion massaindeksin muutoksen välillä sekä natriumin saannin ja eteisvärinän ilmaantuvuuden välillä. Adiponektiinilla on todettu olevan suotuisia vaikutuksia verisuonistoon, tulehdusreaktion hillintään sekä sydänlihakseen. Matalan adiponektiinitason on osoitettu olevan yhteydessä verenpainetautiin, sepelvaltimotautiin sekä vasemman kammion hypertrofiaan. Tässä tutkimuksessa adiponektiinihormonilla osoitettiin olevan käänteinen yhteys vasemman kammion massaindeksiin, vaikka perinteiset riskitekijät otettiin huomioon. Kohonneella verenpaineella sekä pulssipaineella on osoitettu olevan yhteys vasemman kammion diastoliseen vajaatoimintaan. Tässä tutkimuksessa arvioitiin ambulatorisen verenpaineen merkitystä vasemman kammion diastolisen vajaatoiminnan kehittymisessä. Ambulatorinen pulssipaine osoittautui riskitekijäksi, vaikka perinteiset riskitekijät otettiin huomioon. Ambulatorisella verenpaineella ja pulssipaineella on osoitettu olevan yhteys vasemman kammion hypertrofiaan poikkileikkaustutkimuksissa ja seurantatutkimuksissa. Tässä tutkimuksessa ambulatorisen pulssipaineen nousun havaittiin ennustavan vasemman kammion massaindeksin kasvua pitkäaikaisseurannassa. Tässä tutkimuksessa korkean natriumin saannin todettiin olevan yhteydessä lisääntyneeseen eteisvärinän ilmaantuvuuteen. Tätä yhteyttä ei ole aiemmin todettu muissa tutkimuksissa. Tässä tutkimuksessa löydettiin uusia riskitekijöitä sydämen patologisiin ilmentymiin liittyen.

Obesity, insulin resistance, type 2 diabetes (T2D) and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) form a dangerous quartet which threatens human health all over the world. About 25% of adults around the world have NAFLD, which poses risks for cardiovascular and metabolic well-being and may develop into liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Apart from lifestyle modification, treatment options for NAFLD are scarce. This thesis presents atrial fibrillation (AF) as a new complication of NAFLD among general population of 958 individuals aged 40–60 years participating in the OPERA study. Even after multiple-adjustments for confounding factors, ultrasound-based NAFLD predicted the development of AF during about 16 years of follow-up. Moreover, the association between AF and liver fibrosis in 76 individuals aged 64–82 years in a cross-sectional setting is presented. The thesis also shows that individuals with metabolic syndrome (MetS), with or without NAFLD, are at increased risk of cardiovascular events, T2D and the increase of left ventricular mass index in a study population of 958 individuals aged 40–60 years during a 20-year follow-up. In other words, NAFLD without MetS does not seem to expose to these three cardiometabolic complications. The thesis also shows that rifampicin-activated pregnane X receptor (PXR), a member of the nuclear receptor superfamily of ligand-activated transcription factors with several endobiotic and xenobiotic activators, increases serum levels of cholesterol, phospholipids and certain fatty acids, assessed by nuclear magnetic resonance metabolomics technique, in a randomized, open, placebo-controlled trial among 34 young and healthy individuals. These serum lipids are considered toxic lipids and capable of transforming hepatosteatosis into steatohepatitis and even more severe forms of NAFLD. Moreover, rifampicin-activated PXR has no effect on serum triglycerides, that are non-toxic lipids, or triglyceride accumulation in the liver, assessed by magnetic resonance imaging, in 15 young and healthy individuals. In conclusion, this thesis advances the knowledge in the pathogenesis, lipid metabolism, complications and heterogeneous nature of NAFLD. These may have implications for patient care and follow-up. Tiivistelmä Maailmanlaajuisesti noin 25% täysi-ikäisistä henkilöistä sairastaa alkoholinkäyttöön liittymätöntä rasvamaksaa. Sen tiedetään altistavan sydän- ja verisuonisairauksille, aineenvaihduntahäiriöille, maksakirroosille ja jopa maksasyövälle, mutta elämäntapahoitoa lukuun ottamatta hoitomahdollisuudet ovat toistaiseksi vähäisiä. Tässä väitöskirjassa osoitetaan ensimmäistä kertaa alkoholinkäyttöön liittymättömän rasvamaksan ennustavan itsenäisesti eteisvärinän ilmaantuvuutta noin 16 vuoden seurannan aikana 958 tavallisen keski-ikäisen ihmisen aineistossa osana OPERA-tutkimusta. Lisäksi väitöskirjassa osoitetaan maksan sidekudosmuodostuksen ja eteisvärinän välillä olevan yhteys poikkileikkausasetelmassa 76 iäkkään ihmisen muodostamassa aineistossa. Väitöstutkimuksessa havaittiin myös, että metabolista oireyhtymää sairastavilla henkilöillä on suurentunut tyypin 2 diabeteksen, sydän- ja verisuonisairauksien sekä vasemman kammion koon suurentumisen riski noin 20 vuoden seurannan aikana 958 tutkittavan henkilön aineistossa riippumatta siitä, onko heillä alkoholinkäyttöön liittymätön rasvamaksa. Toisin sanoen alkoholin käyttöön liittymätön rasvamaksa ilman metabolista oireyhtymää ei lisää edellä mainittujen kolmen sairauden riskiä. Väitöstutkimuksessa esitetään lisäksi, että rifampisiinilla aikaansaatu maksan pregnane X -reseptorin aktivaatio johtaa seerumin fosfolipidien, tiettyjen rasvahappojen sekä usean eri kolesterolityypin lisääntymiseen 34 terveen nuoren henkilön aineistossa. Kirjallisuudessa näiden seerumin rasva-aineiden on esitetty aiheuttavan alkoholin käyttöön liittymätöntä maksatulehdusta ja jopa rasvamaksan vakavimpia muotoja. Toisaalta rifampisiini ei lisännyt seerumin triglyseridipitoisuutta eikä aiheuttanut magneettitutkimuksella mitattuna triglyseridien kertymistä maksaan 15 terveen nuoren henkilön aineistossa. Tämä väitöstutkimus antaa lisätietoa rasvamaksan kehittymisestä, rasva-aineenvaihdunnasta ja komplikaatioista sekä korostaa rasvamaksan monimuotoista luonnetta. Nämä löydökset saattavat parantaa rasvamaksaa sairastavien henkilöiden hoitoa ja seurantaa.

Leptin is a hormone secreted by adipose tissue. It is involved in the regulation of appetite and energy expenditure. Leptin binds to its receptor (LEPR) that is expressed in the central nervous system as well as in other tissues including adipocytes and endothelial cells. Plasma leptin level reflects the amount of adipose tissue and previously, it has been shown to be associated with the risk for coronary artery disease. Two LEPR polymorphisms, Lys109Arg and Gln223Arg, have been extensively studied and they have been associated with several risk factors of atherosclerosis. Earlier studies have also shown that the risk for developing atherosclerosis and various other diseases might already be determined during the fetal period or immediately after birth. It seems that intrauterine undernourishment might cause changes on epigenetic level and result in alterations in gene expression. It has been suggested that the impaired fetal growth could affect plasma leptin level and leptin messenger RNA expression from adipose tissue. Long-term fructose consumption has also been shown to result in leptin resistance. Recently, leptin has been observed to be associated with autophagy. Autophagy has been demonstrated to act in several interesting processes such as fat storage in adipocytes and liver. Autophagy and the leptin system might also regulate each another. The aim of this thesis was to investigate the association of LEPR polymorphisms with thickness of the wall of carotid artery as well as with fatal and nonfatal cardiovascular disease events. In addition, we aimed to clarify the effects of fetal undernourishment and fructose consumption on the leptin system and autophagy. We were also interested in studying the role of the leptin system and autophagy in elevated triglycerides and liver fat accumulation seen as a result of high-fructose diet. In our studies, we observed that LEPR polymorphisms, Lys109Arg and Gln223Arg, are associated with intima-media thickness of carotid artery. Moreover, 19-year follow-up study showed that 109Arg homozygotes display lower incidence of cardiovascular events and lower total mortality. In our animal experiments, we were able to detect that fructose diet affects both LEPR isoform and autophagy gene expression. It seems that these changes might partly explain the mechanism behind the rise in blood triglyceride levels and liver fat accumulation caused by fructose diet. In conclusion, the results of this study clarify the role of leptin receptor in cardiovascular diseases. In addition, they offer new information especially about the effects of fructose diet on the leptin system, the dysfunction of which might predispose to the development of diseases. Tiivistelmä Leptiini on rasvakudoksen tuottama hormoni. Se osallistuu ruokahalun ja energiankulutuksen säätelyyn. Leptiini sitoutuu reseptoriinsa (LEPR), joita on sekä keskushermostossa että muissakin kudoksissa, myös adiposyyteissä ja endoteelisoluissa. Plasman leptiinitaso heijastaa rasvakudoksen määrää ja sen on aiemmin osoitettu olevan yhteydessä sepelvaltimotaudin riskiin. Erityisesti kahta LEPR:n polymorfiaa, Lys109Arg ja Gln223Arg, on tutkittu aiemmin ja niiden on osoitettu olevan yhteydessä useisiin ateroskleroosin riskitekijöihin. Aiemmat tutkimukset ovat myös osoittaneet, että ateroskleroosiin ja useisiin muihin sairauksiin sairastumisen riski voi osittain määräytyä jo sikiöaikana tai varhain syntymänjälkeisen kehityksen aikana. Vaikuttaa siltä, että sikiöaikainen aliravitsemus voi aikaansaada muutoksia epigeneettisellä tasolla ja aiheuttaa näin muutoksia geeniekspressiossa. On ehdotettu, että sikiön heikentynyt kasvu vaikuttaisi plasman leptiinitasoon ja rasvakudoksen leptiinin lähetti-RNA:n ilmentymiseen. Pitkäaikaisen fruktoosinkulutuksen on myös osoitettu aiheuttavan leptiiniresistenssiä. Hiljattain leptiinin on havaittu olevan yhteydessä myös autofagiaan. Autofagian on osoitettu vaikuttavan useisiin kiinnostaviin prosesseihin, kuten rasvan varastoitumiseen adiposyytteihin sekä maksaan. Autofagia ja leptiinijärjestelmä mahdollisesti myös säätelevät toisiaan. Tämän väitöskirjan tavoitteena oli tutkia LEPR-polymorfioiden yhteyttä kaulavaltimon seinämän paksuuteen sekä sydän- ja verisuonitautitapahtumiin ja kuolleisuuteen. Pyrimme lisäksi selvittämään sikiöaikaisen aliravitsemuksen ja fruktoosin käytön vaikutusta leptiinijärjestelmään sekä autofagiaan ja olimme kiinnostuneita tutkimaan näiden osuutta fruktoosin kulutuksen seurauksena nähtävien metabolisten muutosten, kuten kohonneiden triglyseridien sekä maksan rasvoittumisen, synnyssä. Tutkimuksessamme havaittiin yhteys LEPR polymorfioiden Lys109Arg ja Gln223Arg sekä kaulavaltimon paksuuden välillä. Lisäksi 19-vuoden seurantatutkimus osoitti 109Arg-homotsygotian liittyvän pienentyneeseen sydän- ja verisuonitapahtumien ilmaantuvuuteen sekä matalampaan kokonaiskuolleisuuteen. Eläinmallissamme havaitsimme sekä LEPR-muotojen että autofagiageenien ilmentymisen muuttuneen fruktoosidieetin vaikutuksesta. Vaikuttaa siltä, että nämä muutokset voisivat osaltaan selittää esimerkiksi fruktoosiruokavalion aiheuttaman veren triglyseriditasojen nousun sekä maksan rasvoittumisen rotilla. Tutkimuksen tulokset selventävät leptiinireseptorin roolia sydän- ja verisuonitautien taustalla. Lisäksi ne tarjoavat uutta tietoa erityisesti fruktoosinkulutuksen vaikutuksesta leptiinijärjestelmään, jonka häiriöt altistavat sairauksien kehittymiselle.

Metabolic syndrome is a constellation of metabolic abnormalities including abdominal obesity, glucose intolerance, insulin resistance, hypertension and dyslipidemia. Metabolic syndrome increases the risk of cardiovascular diseases and type 2 diabetes mellitus. A unifying pathophysiological mechanism behind these abnormalities has not been detected. The prevalence of cardiovascular diseases and type 2 diabetes mellitus is increasing all over the world. It is important to identify the factors contributing to these diseases. The aim of this thesis was to study how the peptide hormone resistin is associated with metabolic syndrome and find out whether intrauterine growth restriction predisposes to adverse changes in lipid and glucose metabolism and peptide hormones in a rat model. Resistin is secreted mainly from macrophages in humans. It possesses proinflammatory properties. Controversial results about its role on obesity, insulin resistance and metabolic syndrome have been reported. In the first study of this thesis, resistin levels were measured from 1500 Finnish subjects in the cross-sectional Health 2000 study. Higher resistin levels were detected in subjects fulfilling the criteria for metabolic syndrome compared to subjects without metabolic syndrome. Resistin was associated with several components of metabolic syndrome. Data derived from epidemiological studies show that low birth weight is associated with an increased risk for chronic diseases in adulthood. A rat model of intrauterine growth restriction was created. In the second study, unfavorable changes in the peptide hormones resistin and adiponectin were detected that may predispose rats to subsequent insulin resistance. In addition to intrauterine growth restriction, the effect of postnatal fructose-rich diet was explored in the third study. Intrauterine growth restriction and postnatal fructose diet decreased body weight and induced adverse changes in lipid and glucose metabolism in offspring. However, fetally growth-restricted rats were not more susceptible to the adverse effect of fructose diet. In conclusion, this study demonstrates that resistin is associated with metabolic syndrome and is increased by intrauterine growth restriction. Restricted maternal diet during pregnancy influences weight and lipid metabolism in rat offspring. Tiivistelmä Metaboliseksi oireyhtymäksi kutsutaan sydän- ja verisuonitautien sekä tyypin 2 diabeteksen riskitekijöiden kasaumaa. Näitä riskitekijöitä ovat keskivartalolihavuus, heikentynyt glukoosin sieto, insuliiniresistenssi, korkea verenpaine sekä rasva-aineenvaihdunnan häiriöt, erityisesti korkea triglyseridipitoisuus ja matala HDL-taso. Näiden tekijöiden taustalta ei ole löydetty selkeää yhdistävää mekanismia. Tämän väitöskirjan tavoitteena oli tutkia resistiinin yhteyttä metaboliseen oireyhtymään sekä selvittää, altistaako raskauden aikainen aliravitsemus ja siihen liittyvä alhainen syntymäpaino häiriöille rasva- ja glukoosiaineenvaihdunnassa sekä peptidihormoneissa rotalla. Resistiini erittyy ihmisellä pääasiassa tulehdussoluista, erityisesti makrofageista. Sillä on todettu olevan tulehdusta edistäviä vaikutuksia. Resistiinin yhteydestä lihavuuteen, insuliiniresistenssiin ja metaboliseen oireyhtymään on julkaistu ristiriitaisia tuloksia. Väitöskirjan ensimmäisessä osatyössä plasman resistiinipitoisuudet määritettiin 1500 suomalaiselta poikkitieteellisessä Terveys 2000 -tutkimuksessa. Havaittiin, että resistiinipitoisuudet olivat korkeammat niillä tutkimushenkilöillä, joilla oli metabolinen oireyhtymä verrattuna henkilöihin, joilta oireyhtymä puuttui. Epidemiologisissa tutkimuksissa on havaittu, että alhainen syntymäpaino on yhteydessä korkeampaan riskiin sairastua moniin kroonisiin sairauksiin, kuten sydän- ja verisuonitauteihin aikuisiässä. Toisessa ja kolmannessa osatyössä tutkittiin rottamallissa raskauden aikaisen ravintorajoituksen vaikutusta jälkeläisten kasvuun, rasva- ja sokerimetaboliaan sekä peptidihormoneihin. Toisessa osatyössä todettiin, että rajoitettu ravinto raskauden aikana aiheutti haitallisia muutoksia resistiini- ja adiponektiinipitoisuuksissa altistaen jälkeläiset insuliiniresistenssille. Kolmannessa osatyössä tutkittiin lisäksi syntymänjälkeisen fruktoosipitoisen ravinnon vaikutuksia. Raskauden aikaisen aliravitsemuksen ja fruktoosiravinnon vaikutuksesta rotat olivat aikuisena pienempiä ja niillä havaittiin häiriöitä rasva- ja sokeriaineenvaihdunnassa. Tutkimus osoittaa, että korkea plasman resistiini-pitoisuus liittyy metaboliseen oireyhtymään. Lisäksi voidaan todeta, että rajoitettu ravinto raskauden aikana aiheuttaa rotalla korkeamman resistiini-pitoisuuden lisäksi muutoksia painossa ja rasva-aineenvaihdunnassa.

The prevalence of obesity is dramatically on the rise in the Western world. Obesity is associated with several chronic diseases, including diabetes and cardiovascular disease (CVD). Non-alcoholic fatty liver disease occurs when fat is ectopically stored in the liver. It is closely associated with serious metabolic abnormalities. Non-alcoholic fatty liver disease ranges from simple hepatic steatosis with no inflammation to hepatic steatosis with a necroinflammatory component, which may lead to cirrhosis and liver failure. Adiponectin is an adipokine that is solely secreted by adipocytes and has anti-inflammatory, antiatherogenic and insulin-sensitizing properties. Adipose tissue inflammation contributes to reduced plasma adiponectin levels in obesity leading to further metabolic complications. Adiponectin may be a mediator between obesity and fat accumulation in the liver and skeletal muscle. Fatty liver may play a role in the pathogenesis of CVD. Mortality data show that CVD as the cause of death accounts for almost half of all deaths in Finland. Traditional risk factors for CVD are age, gender, smoking, high low-density lipoprotein level, high blood pressure and diabetes. The aim of the thesis was to investigate the mediators of fat accumulation in the liver and skeletal muscle as well as the role of fatty liver in the future risk for CVD. If one considers the peptide hormones, then adiponectin turned out to be the strongest independent indicator of the brightness of the liver. In addition, an association between a low adiponectin concentration and large muscle fiber size was observed, and this was not dependent on the amount of total fatness. Furthermore, severe fatty liver increased the risk for cardiovascular events, predicted the risk for death from all causes and death from CVD in a long follow-up. Insulin sensitivity seemed to play a more dominant role in developing cardiovascular events. In conclusion, this study demonstrates that adiponectin may have an important effect on fat accumulation in the liver and skeletal muscle. Adiponectin could be a target when considering the treatment and prevention of ectopic fat accumulation. Fatty liver seems to play a significant role in developing cardiovascular event and mortality to CVD. Tiivistelmä Lihavuus on kasvava ongelma länsimaissa. Lihavuudella on todettu olevan yhteyttä lukuisiin kroonisiin sairauksiin, kuten diabetekseen ja sydän- ja verisuonitautiin. Ei-alkoholiperäinen rasvamaksa aiheutuu rasvan kertymisestä maksaan. Tilan on todettu liittyvän läheisesti vaikeisiin aineenvaihdunnan häiriöihin. Ei-alkoholiperäinen rasvamaksa vaihtelee vakavuusasteeltaan poikkeavasta rasvan kertymisestä tulehdukseen, joka voi edelleen johtaa kirroosiin ja maksan toiminnan pettämiseen. Adiponektiini on pääasiassa rasvakudoksen erittämä hormoni, jolla on tulehdusta hillitseviä, ateroskleroosilta suojaavia ja insuliinia herkistäviä ominaisuuksia. Rasvakudoksen tulehdustila myötävaikuttaa alentuneeseen adiponektiinipitoisuuteen, joka voi johtaa vaikeutuneisiin aineenvaihdunnan häiriöihin. Adiponektiinin epäillään olevan välittäjäaine lihavuuden ja rasvamaksan ja lihaksensisäisen rasvan välillä. Rasvamaksan ja kardiovaskulaarisairauksien välillä saattaa olla yhteys. Sydän- ja verisuonisairaudet aiheuttavat lähes puolet kuolemista Suomessa. Perinteisiä kardiovaskulaaritaudin riskitekijöitä ovat ikä, sukupuoli, tupakointi, korkea LDL-kolesteroli, korkea verenpaine ja diabetes. Tutkimuksemme tavoitteena oli selvittää maksan ja lihaksen rasvan kertymiseen myötävaikuttavia tekijöitä sekä rasvamaksan vaikutusta riskiin sairastua sydän- ja verisuonisairauksiin. Tutkimuksessa havaittiin, että lihavuuteen liittyvistä hormoneista adiponektiini oli vahvin itsenäinen myötävaikuttaja rasvamaksan kehittymisessä. Plasman alentunut adiponektiinipitoisuus yhdistyi kasvaneeseen lihassolun kokoon riippumatta henkilöiden rasvakudoksen määrästä. Seurantatutkimuksen mukaan vaikeasti rasvoittunut maksa lisäsi riskiä sairastua kardiovaskulaaritautiin, ennusti yleistä kuolemanriskiä ja kuolemaa kardiovaskulaaritautiin. Insuliiniherkkyydellä näytti olevan merkittävä rooli sydän- ja verisuonitautitapahtumissa. Tutkimus osoittaa, että adiponektiinillä saattaa olla keskeinen rooli rasvan kertymisessä maksaan ja lihakseen. Adiponektiini voi olla keskeinen tutkimuskohde kehiteltäessä hoitomuotoja ja ehkäisymenetelmiä rasvakudoksen ulkopuolisen rasvan kertymiseen. Rasvamaksan rooli sairaalahoitoon tai kuolemaan johtavissa ateroskleroottisissa tapahtumissa on ilmeinen.

Blood pressure is usually measured on a clinic visit as a momentary value. It can also be defined as a continuum based on several repeated measurements. Ambulatory blood pressure measurement (ABPM) is a method of repeated BP measurements targeted to evaluate the circadian blood pressure (BP). Nondipping, i.e., the lack of reduction of BP during the night, has been shown to associate with cardiovascular endpoints. The aim of this study was to investigate the association between 24-hour ABPM and cardio-metabolic confounders in a cross-sectional, population-based study design. Particular attention was paid to the nondipping phenomenon. Adiponectin, a hormone secreted by the adipose tissue, has vasoprotective and anti-inflammatory effects. Reduced adiponectin level has been associated with hypertension. In this study adiponectin level was inversely associated with daytime systolic BP, but showed no association with nondipping. Hypertension is one component of metabolic syndrome (MS). MS has been associated with nondipping. The association between ABPM and metabolic abnormalities was studied in subjects without known hypertension or type 2 diabetes. Subjects with impaired glucose metabolism were more likely to belong to the group of nondippers. Fatty liver is considered as the hepatic manifestation of MS. A significantly higher prevalence of fatty liver has been seen in hypertensives compared to normotensive controls, elevating their risk for cardiovascular morbidity. The association between ABPM characteristics and fatty liver was evaluated in the present study. Significantly higher systolic ABPM levels were seen in subjects with fatty liver, but no association with nondipping existed. The kidney vasculature is prone to injury under a high continuous circadian BP load and lacking nighttime drop. This may lead to diminished glomerular filtration rate. Our study showed a significant independent association between renal function and the dipping status. Reduction in renal function was associated with increased risk of nondipping pattern. Carotid intima-media thickness (cIMT), the surrogate marker of early atherosclerosis, has been associated with blunted nocturnal BP drop. The association between cIMT and dipping status was explored. Nondipping pattern was associated with increased cIMT. In conclusion, ABPM specifies the information of circadian and nighttime BP level not achievable with conventional BP measurement. This is especially beneficial in metabolic abnormalities when the risk of cardiovascular morbidity is increased. Tiivistelmä Väitöstutkimuksessa osoitettiin, että vuorokausiverenpaineen mittauksella eli ambulatorisella verenpaineenmittauksella on erityistä merkitystä sydän- ja verenpainesairastavuutta lisäävien metabolisten häiriöiden yhteydessä. Työssä haluttiin selvittää 24 tunnin aikana mitatun verenpainetason ja puuttuvan yöaikaisen verenpaineenlaskun eli nondipping-ilmiön yhteyttä tunnettuihin metabolisiin riskitekijöihin ja kaulavaltimoseinämän paksuuntumaan. Kyseessä on suomalaiseen, keski-ikäiseen väestöotokseen kohdistunut poikkileikkaustutkimus. Tavallisesti yöaikainen verenpainetaso laskee 10 % tai enemmän päiväaikaiseen verenpainetasoon nähden (dipping). Verenpaineen lasku voi kuitenkin jäädä puutteelliseksi (nondipping). Nondipping-ilmiön on todettu lisäävän sydän- ja verisuonisairastuvuuden riskiä. Kaulavaltimoseinämän paksuuntumaa on pidetty merkkinä varhaisesta valtimosairaudesta ja maksan rasvakertymä katsottu osaksi metabolista oireyhtymää. Metabolisiin häiriöihin sekä munuaistoiminnan häiriöihin liittyy lisääntynyt valtimosairauden riski. Väitöstutkimuksessa vuorokausiverenpaine mitattiin mukana kannettavalla automaattisella verenpaineenmittausmenetelmällä eli ambulatorisella verenpaineenmittauksella. Lisäksi verenpaine mitattiin tavalliseen tapaan vastaanottokäynnin yhteydessä. Maksan rasvaisuutta ja kaulavaltimon seinämäpaksuutta tutkittiin ultraäänilaitteella. Tavanomaisten taustamuuttujien lisäksi kerättiin laboratoriotietoa sokeriaineenvaihdunnasta, munuaissuodoksen määrästä sekä rasvakudoksen erittämän adiponektiinihormonin määrästä. Nondipping-ilmiön todettiin olevan itsenäisesti yhteydessä sokeriaineenvaihdunnan häiriöön, munuaissuodoksen alenemaan ja kaulavaltimon seinämäpaksuuntumaan. Kohonnut päiväaikainen systolinen verenpainetaso oli yhteydessä verisuoniston kannalta epäedulliseen adiponektiinihormonitasoon. Sekä systolinen että diastolinen verenpainetaso oli korkeampi henkilöillä, joilla todettiin maksan rasvoittuma kuin niillä, joilla ei ollut maksan rasvoittumaa. Tutkimus osoitti ambulatorisen verenpaineenmittauksen tuovan merkittävää lisätietoa etenkin sydän- ja verisuonisairastuvuuden riskiä jo sinällään lisäävissä tiloissa, kuten metabolisissa häiriöissä ja munuaistoiminnan alentumassa. Koska metaboliset häiriöt lisääntyvät jatkuvasti, on todennäköistä, että vuorokausiverenpaineen mittaus yleistyy osana valtimosairastavuuden kokonaisriskin arviointia.