Search

Functionalization of heterocyclic systems with sulfur- and phosphorus-containing pharmacophores has long shown itself as an effective method for construction of new bioactive substances. At the same time, some types of the compounds are represented by only a few examples, and it prevents further evaluation of the contribution of certain structural elements to biological effects of the sulfonyl- and phosphoryl-substituted heterocyclic derivatives studied. Therefore, a relevant task for organic and medicinal chemistry still remains development of new methods for the synthesis of heterocyclic compounds with sulfonyl and phosphoryl groups, as well as determination of the biological activity of these substances. A structural variety of sulfonyl- and phosphoryl-substituted heterocycles can be achieved by using heterofunctional low-molecular compounds with sulfonyl and phosphoryl groups. This review highlights the information on biologically active heterocyclic compounds synthesized from acrylonitriles and enamines of sulfones, phosphine oxides, and phosphonates series.Received: 05.02.2020Revised: 25.05.2020Accepted: 27.08.2020

Cholinesterase inhibitors can be used for treatment of neuropsychiatric symptoms and functional impairments in neurodegenerative pathologies such as Alzheimer’s and Parkinson’s diseases. Aim. To synthesize and assess the inhibitory activity of adamantyl-containing 5-substituted N-benzyl and N-phenacylthiazolium salts against butyrylcholinesterase and acetylcholinesterase. Results and discussion. The synthesis of 3-aroylmethyl- and 3-arylmethyl-5-(2-acyloxyethyl)-4-methylthiazolium salts included preparation of 5-acyloxyethyl thiazole derivatives by the reaction of 5-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-1,3-thiazole with the corresponding adamantoyl- or adamantylacetyl chlorides. The derivatives of 5-acyloxyethyl thiazole were quaternized in the reaction with benzyl or phenacyl halides. The studies in vitro have shown that the compounds synthesized inhibit butyrylcholinesterase with IC50 values in the micromolar range. Some of them exhibited selectivity over acetylcholinesterase. The molecular docking was performed for understanding the mechanisms of the enzyme-inhibitor complex formation. Experimental part. The synthesis of the intermediate and target compounds was carried out by the classical methods. The structures of compounds were proven by NMR 1H-spectroscopy and elemental analysis. The methods of enzymatic kinetics were used for determination of the inhibitory effects of the compounds synthesized. Calculations by molecular docking were carried out using Autodock 4.2 program. Conclusions. 3-Aroylmethyl- and 3-arylmethyl-5-(2-acyloxyethyl)-4-methylthiazolium salts with adamantylcontaining substituents in position 5 can selectively inhibit butyrylcholinesterase compared to their effect on acetylcholinesterase.

Настоящая работа посвящена исследованию взаимодействия 1-фенил-5-хлор-1Н-пиразол-4-карбоксамида и 1-фенил-N-формил-5-хлор-1Н-пиразол-4-карбоксамида с гидразингидратом с целью получения производных пиразола как потенциальных биоактивных веществ. Нами найдено, что при непродолжительном (~40 мин) кипячении 1-фенил-5-хлор-1Н-пиразол-4-карбоксамида с гидразингидратом образуется с выходом 50% неизвестный ранее 5-гидразинил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбогидразид. Дальнейшее (~15 ч) кипячение полученного продукта с гидразингидратом неожиданно приводит к 1-фенил-1Н-пиразол-4-карбогидразиду. Рассмотрен вероятный механизм его получения, который включает в себя димеризацию образующегося прототропного изомера с одновременным отщеплением молекулы гидразина и последующим элиминированием молекулы азота. 1-Фенил-N-формил-5-хлор-1Н-пиразол-4-карбоксамид с гидразингидратом при кипячении в течение 3 ч даёт 5-амино-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбогидразид. Сначала, очевидно, образуется N-[(5-гидразинил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)карбонил]формамид, который циклизуется в пиразоло[3,4-d][1,2,3]триазин-4-он. Последний при нагревании элиминирует молекулу азота с образованием реакционноспособного 4-карбонил-1-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-5-имина, присоединение к нему гидразина приводит к 5-амино-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбогидразиду. Состав всех синтезированных веществ доказан элементным анализом, а строение подтверждено при помо щи спектральных методов., This article represents the research of the interaction of 1-phenyl-5-chloro-1H-pyrazole-4-carboxamide and 1-phenyl-N-formyl-5-chloro-1H-pyrazole-4-carboxamide with hydrazine hydrate in order to get pyrazole derivatives as potential bioactive substances. It has been found that during the short (~40 min) boiling of 1-phenyl-5-chloro-1H-pyrazole-4-carboxamide with hydrazine hydrate a previously unknown 5-hydrazino-1-phenyl-1Hpyrazole-4-carbohydrazide with the yield of 50% is formed. The further boiling (~15 h) of the product obtained with hydrazine hydrate leads unexpectedly to 1-phenyl-1H-pyrazole-4-carbohydrazide. The probable mechanism of its obtaining, which includes dimerization of the prototropic isomer formed while cleaving the hydrazine molecule and the further elimination of the nitrogen molecule, has been considered. When boiling with hydrazine hydrate for 3 hours 1-Phenyl-N-formyl-5-chloro-1H-pyrazole-4-carboxamide gives 5-amino-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carbohydrazide. At first, obviously, N-[(5-hydrazino-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) carbonyl]formamide is formed with further cyclization into pyrazole[3,4-d][1,2,3]triazin-4-one. The latter eliminates the nitrogen molecule when heating with the formation of the reactive 4-carbonyl-1-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-5-imine. Addition of hydrazine to it leads to 5-amino-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carbohydrazide. The composition of all compounds synthesized has been proven by elemental analysis and the structure has been confirmed by spectroscopic methods., Робота присвячена дослідженню взаємодії 1-феніл-5-хлоро-1Н-піразол-4-карбоксаміду та 1-феніл-N-форміл-5-хлоро-1Н-піразол-4-карбоксаміду з гідразингідратом з метою одержання похідних піразолу як потенційних біоактивних речовин. Нами знайдено, що при нетривалому (~40 хв) кип’ятінні 1-феніл-5-хлоро-1Н-піразол-4-карбоксаміду з гідразингідратом утворюється з виходом 50% невідомий раніше 5-гідразиніл-1-феніл-1Н-піразол-4-карбогідразид. Подальше (~15 год) кип’ятіння отриманого продукту з гідразингідратом несподівано призводить до 1-феніл-1Н-піразол-4-карбогідразиду. Розглянуто ймовірний механізм його отримання, який включає в себе димеризацію прототропного ізомера, що утворюється, з одночасним відщепленням молекули гідразину і наступним елімінуванням молекули азоту. 1-Феніл-N-форміл-5-хлоро-1Н-піразол-4-карбоксамід з гідразингідратом при кип’ятінні протягом 3 год дає 5-аміно-1-феніл-1Н-піразол-4-карбогідразид. Спочатку, очевидно, утворюється N-[(5-гідразиніл-1-феніл-1Н-піразол-4-іл)карбоніл]формамід, який циклізується в піразоло[3,4-d][1,2,3]триазин-4-он. Останній при нагріванні елімінує молекулу азоту з утворенням реакційноздатного 4-карбоніл-1-феніл-4,5-дигідро-1Н-піразол-5-іміну, приєднання до нього гідразину призводить до 5-аміно-1-феніл-1Н-піразол-4-карбогідразиду. Склад усіх синтезованих речовин доведений елементним аналізом, а будова підтверджена за допомогою спектральних методів.