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• Susceptibility to kidney disease is heterogenous in patients with diabetes. • We assessed fractional renal glucose reabsorption in patients with diabetes. • Glucose reabsorption capacity and renal status severity were strongly associated. • High renal glucose reabsorption might contribute to diabetic kidney disease. Interindividual variability in capacity to reabsorb glucose at the proximal renal tubule could contribute to risk of diabetic kidney disease. Our present study investigated, in patients with diabetes, the association between fractional reabsorption of glucose (FR GLU) and degree of renal disease as assessed by urinary albumin excretion (UAE) and estimated glomerular filtration rate (eGFR). FR GLU [1-(glucose clearance/creatinine clearance)] was assessed in 637 diabetes patients attending our tertiary referral centre, looking for correlations between FR GLU and UAE (normo-, micro-, macro-albuminuria) and Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) eGFR categories: >90 (G1); 90–60 (G2); 59–30 (G3); and < 30–16 (G4) mL/min/1.73 m2. Patients were stratified by admission fasting plasma glucose (FPG) into three groups: low (<6 mmol/L); intermediate (6–11 mmol/L); and high (>11 mmol/L). Median (interquartile range, IQR) FR GLU levels were blood glucose-dependent: 99.90% (0.05) for low (n = 106); 99.90% (0.41) for intermediate (n = 288); and 96.36% (12.57) for high (n = 243) blood glucose categories (P < 0.0001). Also, FR GLU increased with renal disease severity in patients in the high FPG group: normoalbuminuria, 93.50% (17.74) (n = 135); microalbuminuria, 96.56% (5.94) (n = 77); macroalbuminuria, 99.12% (5.44) (n = 31; P < 0.001); eGFR G1, 94.13% (16.24) (n = 111); G2, 96.35% (11.94) (n = 72); G3 98.88% (7.59) (n = 46); and G4, 99.11% (2.20) (n = 14; P < 0.01). On multiple regression analyses, FR GLU remained significantly and independently associated with UAE and eGFR in patients in the high blood glucose group. High glucose reabsorption capacity in renal proximal tubules is associated with high UAE and low eGFR in patients with diabetes and blood glucose levels > 11 mmol/L. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

In the D.E.S.I.R. cohort, higher consumption of dairy products was associated with lower incidence of hyperglycaemia, and dihydroceramide concentrations were higher in those who progressed to diabetes. Our aim here was to study the relationships between dairy consumption and concentrations of dihydroceramides and ceramides. In the D.E.S.I.R. cohort, men and women aged 30–65 years, volunteers from West-Central France, were included in a 9-year follow-up with examinations every 3 years, including food-frequency questionnaires. Two items concerned dairy products (cheese, other dairy products except cheese). At each examination, dihydroceramides and ceramides were determined by mass spectrometry in a cohort subset; in the present study, the 105 people who did not progress to type 2 diabetes were analyzed, as the disorder per se might be a confounding factor. Higher consumption of dairy products (except cheese) was associated with total plasma dihydroceramides during the follow-up, but only in women (P = 0.01 for gender interaction). In fact, dihydroceramide levels were lower in women with high vs low consumption (P = 0.03), and were significantly increased during follow-up (P = 0.01) in low consumers only. There was also a trend for lower ceramides in women with high dairy (except cheese) intakes (P = 0.08). Cheese was associated with dihydroceramide and ceramide changes during follow-up (P = 0.04 for both), but no clear trend was evident in either low or high consumers. These results show that, in women, there is an inverse association between fresh dairy product consumption and predictive markers (dihydroceramides) of type 2 diabetes. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Aim Adiponectin is an adipocyte-secreted protein associated with insulin sensitivity. T-cadherin is a receptor for high and medium molecular weight adiponectin. In GWAS, T-cadherin gene ( CDH13 ) polymorphisms are associated with circulating adiponectin levels. This study investigated the associations between genetic variants of CDH13 and type 2 diabetes (T2D), and its related parameters, in a Caucasian population. Methods Two polymorphisms of CDH13 (rs11646213 and rs3865188) were genotyped in two French cohorts, a general population from the D.E.S.I.R. study ( n = 5212) and people with T2D in the DIABHYCAR study ( n = 3123). Baseline adiponectin levels were measured in D.E.S.I.R. participants who were normoglycaemic at baseline, but hyperglycaemic after 3 years ( n = 230), and in controls who remained normoglycaemic ( n = 226) throughout. Results In a cross-sectional analysis, CDH13 genotype distributions differed between those with and without T2D, with T2D odds ratios (OR) of 1.11 (95% CI: 1.04–1.18; P = 0.001) and 0.92 (95% CI: 0.87–0.98; P = 0.01) for rs11646213 and rs3865188, respectively. The rs11646213 variant, associated with a higher OR for T2D, was also associated with higher BMI ( P = 0.03) and HbA 1c ( P = 0.006), and lower plasma adiponectin levels ( P = 0.03) in the D.E.S.I.R. participants. Conversely, the rs3865188 variant, associated with a lower OR for T2D, was also associated with lower BMI ( P = 0.03), HbA 1c ( P = 0.02) and Fatty Liver Index (FLI; P ≤ 0.01), and higher plasma adiponectin levels ( P = 0.002). Associations with HbA 1c , FLI and adiponectin levels persisted after adjusting for BMI. Conclusion CDH13 polymorphisms are associated with prevalent T2D in this French population study. The association may be mediated through effects on BMI and/or plasma adiponectin. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

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Introduction Le Fatty Liver Index (FLI), indice de stéatose hépatique, prédit la survenue du diabète de type 2 à 9 ans dans l'étude D.E.S.I.R. L'adiponectine est une adipocytokine insulino-sensibilisatrice inversement associée à la stéatose hépatique. Nous avons montré que les polymorphismes du gène de la t-cadhérine (CDH13), récepteur des formes actives de l'adiponectine, sont associés au diabète de type 2 et à l'adiponectinémie. Le but de notre étude est d'approfondir les relations entre variations génétiques de CDH13 et le FLI. Patients et Méthodes Quatre polymorphismes de CDH13 (rs11646213, rs12051272, rs3865188, rs4783244) ont été génotypés dans la cohorte issue de la population générale, D.E.S.I.R. Nous avons sélectionné les sujets consommant des doses d'alcool < 30 g/jour pour les hommes et < 20 g/jour pour les femmes ( n = 3 650). Les concentrations initiales d'adiponectine ont été dosées chez des sujets devenus hyperglycémiques à 3 ans et des témoins normoglycémiques appariés pour le sexe, l'âge et l'indice de masse corporelle (IMC) ( N = 400). Nous avons réparti le FLI en deux classes en fonction du seuil discriminant pour la survenue du diabète de type 2 dans D.E.S.I.R. (< 70 et ≥ 70). Les relations entre polymorphismes et FLI ont été estimées par régression logistique, avec ajustement sur les facteurs confondants (sexe, âge, IMC, consommation d'alcool). Résultats Dans D.E.S.I.R., le FLI est inversement corrélé à la concentration d'adiponectine ( p < 0,0001). Les 4 polymorphismes sont associés au FLI. Le risque d'avoir un FLI ≥ 70, à l'entrée et à la fin de l'étude, est diminué chez les porteurs de l'allèle mineur du rs3865188 (début : OR = 0,72 [95 % IC 0,57-0,92] ; fin : OR = 0,75 [0,61-0,92]) et du rs4783244 (début : OR = 0,74 [0,58-0,95] ; fin : OR = 0,77 [0,62-0,94]). Ce risque est augmenté en début d'étude pour les porteurs de l'allèle mineur du rs12051272 (OR = 5,55 [1,19-26,0]) et en fin d'étude pour les porteurs de l'allèle mineur du rs11646213 (OR = 1,22 [1-1,49]). Les résultats restent significatifs après ajustement sur l'HbA 1c . Conclusions Les polymorphismes de CDH13, associés au diabète de type 2, sont également associés au FLI dans la population française. Cette association pourrait s'expliquer par des variations d'adiponectinémie et suggérer un lien de causalité. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Introduction Le diabète de type 2 est associé à une importante mortalité d’origine cardiovasculaire dont les insuffisances cardiaques. Des études retrouvent une association significative entre l’adrénomédulline plasmatique et l’altération de la FEVG, mais sont discordantes sur la relation avec les paramètres de dysfonction diastolique, et selon le sexe. L’objectif de cette étude est d’évaluer le lien entre le taux circulant d’adrénomédulline et l’altération des paramètres écho-cardiographiques dans une cohorte prospective de patients diabétiques de type 2. Matériels et méthodes Les échographies sont effectuées pour la pratique clinique, et sélectionnées pour l’étude chez les patients de la cohorte SURDIAGENE, dans un délai de 2 ans autour de la date d’inclusion. Les concentrations d’adrénomédulline plasmatique ont été dosées à l’inclusion. Résultats Les données sont disponibles pour 183 hommes et 104 femmes, séparés en trois groupes selon le tertile d’adrénomédulline (tertile bas < 0,64 nM, tertile moyen : 0.64 à 0.86 nM et tertile haut > 0,86 nM). Chez les hommes, la FEVG moyenne est significativement plus basse quand l’adrénomédulline est élevée (pour tertile bas : moyenne de 65,6 %, tertile moyen: 60,6 % et tertile élevé: 50,3 % avec p = 0,0016) mais non chez les femmes ( p = 0,7516). Il existe également un lien significatif entre l’adrénomédulline plasmatique et certains paramètres de remplissage comme le rapport E/Ea chez l’homme et la femme ( p = 0,0128 et p = 0,0160 respectivement), et les volumes et diamètres télésystoliques du ventricule gauche (Vts et Dts) chez l’homme ( p = 0,0421 et p = 0,0161). Dans une étude de sensibilité menée chez 174 hommes avec une estimation du débit de filtration glomérulaire > 30 ml/min/1,73 m², les liens significatifs avec la FEVG, le rapport E/Ea et le Dts sont retrouvés ( p = 0,003, p = 0,02 et p = 0,03 respectivement) mais plus avec le Vts. Conclusion Notre étude retrouve un lien entre le taux d’adrénomédulline plasmatique et l’altération des paramètres échocardiographiques chez les patients diabétiques de type 2. Déclaration d’intérêt Les auteurs déclarent ne pas avoir d’intérêt direct ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme privé, industriel ou commercial en relation avec le sujet présenté. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Introduction Nous avons montré précédemment que 1º) la copeptine plasmatique, fragment C-terminal de la prohormone de la vasopressine, est un marqueur de risque d’événements rénaux chez les sujets diabétiques de type 2 et, 2º) dans un modèle expérimental de diabète insulinoprivé (streptozotocine) la vasopressine contribue à l’hyperfiltration et à l’albuminurie par l’intermédiaire des récepteurs V2 (RV2). L’objectif de la présente étude est de tester l’effet d’un antagoniste des RV2 dans le développement de la phase précoce de la néphropathie diabétique dans un modèle de diabète de type 2. Matériels et méthodes Des souris mâles db/db, âgées de 9 semaines, ont été traitées pendant 8 semaines avec un antagoniste sélectif des RV2 (SR 121463, Sanofi-Aventis, 30 mg/kg/j) (Diab-SR) et ont été comparées à des souris db/db non traitées (Diab-Cont) ; n = 7/groupe. Toutes les souris ont été uninéphrectomisées 2 semaines avant le début de l’expérience. Résultats Le protocole a induit des différences significatives de prise hydrique, de diurèse et d’osmolalité urinaire (894 ± 67 vs 1 855 ± 324 mosm/kg H2O, p < 0,05 à 4 semaines de traitement) sans effet sur la prise de poids, la glycémie, l’hématocrite et la pression artérielle. Après 4 et 8 semaines de traitement le rapport albumine/créatinine urinaire est significativement diminué chez les souris Diab-SR comparées aux souris Diab-Cont (Semaine 4: 6,1 ± 1,8 vs 12,1 ± 1,6 p < 0,01 ; Semaine 8: 15,3 ± 1,6 vs 21,1 ± 1,9 p < 0,05). La filtration glomérulaire estimée a significativement augmenté au cours du temps chez les souris Diab-Cont (409 ± 36 vs 738 ± 84 ml/j p < 0,05) mais est restée stable chez les souris Diab-SR (437 ± 51 vs 530 ± 86 ml/j NS). Conclusion La vasopressine contribue à l’albuminurie et à l’hyperfiltration glomérulaire par l’intermédiaire des récepteurs V2 dans un modèle de diabète de type 2, comme dans le diabète insulinoprive. L’antagonisme des RV2 pourrait constituer une nouvelle stratégie thérapeutique dans la néphropathie diabétique. Déclaration d’intérêt Les auteurs déclarent avoir un intérêt avec un organisme privé, industriel ou commercial en relation avec le sujet présenté. Sanofi-Aventis ; Danone Research. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Introduction La néphropathie diabétique s’accompagne d’une adiponectinémie élevée. Dans les études pangénomiques, les polymorphismes du gène de la t-cadhérine, CDH13, sont associés à l’adiponectinémie. La t-cadhérine est un récepteur pour les formes actives de l’adiponectine. Le but de notre étude est d’étudier les relations entre variations génétiques de CDH13 et complications rénales du diabète de type 1. Patients et méthodes Trois polymorphismes de CDH13 (rs11646213, rs3865188, rs4783244), associés à l’adiponectinémie, ont été étudiés chez 1 278 diabétiques de type 1 des cohortes SURGENE, GENEDIAB et GENESIS. Les analyses statistiques ont été effectuées par ANCOVA (paramètres biocliniques), régression logistique (analyses de prévalence) et analyses de survie par modèle de Cox (analyses d’incidence). Toutes les analyses ont été ajustées pour le sexe, l’âge, la durée du diabète, l’indice de masse corporelle et la rétinopathie. Résultats Dans une analyse groupée des cohortes GENEDIAB et GENESIS, le génotype AA du polymorphisme rs11646213 est associé à la prévalence de la néphropathie (odds-ratio 1,69 ; IC95 % 1,18-2,44 ; p = 0,004). Ce génotype est également associé à une augmentation de l’albuminurie ( p = 0,03) et de la pression artérielle diastolique ( p = 0,02). Au cours du suivi, le génotype AA est également associé à une incidence supérieure de l’insuffisance rénale terminale (hazard-ratio 1,97 ; IC95 % 1,07-3,5 ; p = 0,03). L’analyse dans l’étude prospective SURGENE a confirmé l’association à la néphropathie en prévalence (odds-ratio 2,05 ; IC95 % 1,11-3,82 ; p = 0,02) ainsi qu’en incidence ou progression (hazard-ratio 1,76 ; IC95 % 1,05-2,82 ; p = 0,03). On observe des résultats similaires pour les polymorphismes rs3865188 et rs4783244 de CDH13. Conclusion Un génotype de CDH13 est associé à une prévalence élevée de la néphropathie diabétique, ainsi qu’à une incidence augmentée d’insuffisance rénale terminale. De prochaines études sont nécessaires pour tester si des variations d’adiponectinémie expliquent ces associations. Déclaration d’intérêt Les auteurs déclarent ne pas avoir d’intérêt direct ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme privé, industriel ou commercial en relation avec le sujet présenté. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Introduction Notre objectif était d’explorer les facteurs prédictifs de mortalité chez des sujets atteints de diabète de type 2 (DT2) au travers d’une approche multimarqueurs. Nous avons sélectionné trois peptides issus de 3 voies métaboliques: la partie moyenne de la pro-adrenomedulline (MR-proADM) associée à la fonction endothéliale, la copeptine (usCT-proAVP) marqueur de la vasopressine et le récepteur soluble au TNF (sTNFR1) marqueur des voies de l’inflammation. Nous avons évalué la performance des biomarqueurs par leur indice de discrimination intégrée vis-à-vis du risque de mortalité à 5 ans. Patients et méthodes Au total, 1 345 patients atteints de DT2 ont été suivis prospectivement (cohorte SURDIAGENE). La durée médiane de suivi était de 72 mois (soit 8 075 patients-années). Les trois peptides ont été mesurés sur le même échantillon de plasma au début du suivi. Les décès ont été documentés à partir des dossiers médicaux et des données du centre d’épidémiologie des causes médicales de décès. Résultats Pendant le suivi, 363 patients sont décédés. Les concentrations plasmatiques médianes (interquartile) étaient respectivement pour la MR-proADM, l’usCT-proAVP et le sTNFR1 de 0,72 (0,32) nmol/L, 6,32 (6,98) pmol/L et 1 817 (696) pg/ml. En analyse univariée, les 3 marqueurs étaient significativement associés à la mortalité. En analyse multivariée ajustée sur des facteurs de risque (âge, sexe, antécédents cardiovasculaires, traitement par diurétiques et ratio albuminurie/créatininurie) seul MR-proADM restait significativement associé avec la mortalité (RR ajusté [IC 95 %] 1,14 [1,11-1,16] pour une augmentation de 0,1 nmol/L). L’ajout de MR-proADM aux facteurs de risque existants a permis d’améliorer significativement l’indice de discrimination intégrée du risque de mortalité ( p < 0,0001). Conclusion Des concentrations élevées de MR-proADM sont associées à un risque accru de décès chez les patients atteints de DT2. MR-proADM a une valeur pronostique supplémentaire au delà des facteurs de risque standards pour prédire la mortalité à 5 ans. Déclaration d’intérêt Les auteurs déclarent ne pas avoir d’intérêt direct ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme privé, industriel ou commercial en relation avec le sujet présenté. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Objectif La 8-Hydroxy-2’-desoxyguanosine (8-OHdG), dérivée de l’oxydation du déoxyguanosine, est considérée comme un marqueur de l’oxydation de l’ADN. Le stress oxydant est impliqué dans la physiopathologie de la néphropathie diabétique. Nous avons évalué l’association des taux circulants de 8-OHdG avec les complications rénales chez des patients diabétiques de type 1. Patients et méthodes Les concentrations plasmatiques de 8-OHdG ont été mesurées à l’inclusion chez 457 participants de la cohorte GENEDIAB (56 % d’hommes, âge 44 ± 12 ans, durée du diabète 29 ± 10 ans). À l’inclusion 20,6 %, 23,6 % et 23,2 % de participants avaient une néphropathie incipiens (micro-albuminurie), établie (macroalbuminurie) ou avancée (macroalbuminurie avec insuffisance rénale), respectivement. 250 participants étaient suivis pendant 9 ans. L’incidence de l’insuffisance rénale terminale (IRT) était de 11,6 %. Résultats Les concentrations plasmatiques de 8-OHdG, exprimées par terciles croissants (T1, T2, T3), était associée à l’inclusion avec la tension artérielle, l’albuminurie et avec un débit plus bas de filtration glomérulaire: PAS 134 ± 17, 138 ± 17 et 143 ± 20 mmHg (m ± EcT, p = 0,0004) ; PAD 77 ± 11, 79 ± 10 et 82 ± 13 mmHg ( p = 0,004) ; albuminurie 19 (96), 24 (198) et 181 (1 002) mg/ml (médiane et interquartile, p < 0,0001) ; DFG 81 ± 29, 74 ± 28 et 57 ± 35 ml/min/ 1,73m2 ( p < 0,0001). Les concentrations de 8-OHdG étaient associées avec la prévalence à l’inclusion de la néphropathie établie (OR 2,70, IC95 % 1,66-4,47, p < 0,0001) ou avancée (OR 6,44, IC95 % 3,86-11,16, p < 0,0001, T3 vs T1, ajustement sur sexe, âge, durée du diabète, pression artérielle et traitement par inhibiteur de l’enzyme de conversion). Les concentrations de 8-OHdG étaient associées avec l’incidence de l’IRT pendant le suivi (HR 2,82, IC95 % 1,49-6,36, p = 0,0007, ajustement sus-décrit, plus DFG et albuminurie). Conclusion Les concentrations plasmatiques de 8-OHdG sont associées aux complications rénales chez des patients diabétiques de type 1. Simple marqueur du stress oxydant ou mécanisme physiopathologique, l’implication de l’oxydation de l’ADN dans la pathogénie de la néphropathie diabétique reste à élucider. Déclaration d’intérêt Les auteurs déclarent ne pas avoir d’intérêt direct ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme privé, industriel ou commercial en relation avec le sujet présenté. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Introduction Le diabète de type 2 est associé à une importante mortalité d’origine cardiovasculaire dont les insuffisances cardiaques souvent diagnostiquées tardivement. L’adrénomédulline est un vasopeptide ayant de nombreuses actions sur le plan cardiovasculaire par ses propriétés vasopressives et natriurétiques dont le taux plasmatique est retrouvé élevé en cas d’insuffisance cardiaque chronique, et semble prédictif sur le risque de mortalité à court terme. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’intérêt pronostique de l’adrénomédulline dans la survenue d’insuffisance cardiaque aiguë sévère dans deux cohortes prospective de patients diabétiques de type 2. Matériels et méthodes L’adrénomedulline plasmatique a été mesurée à l’inclusion chez 1 438 de la cohorte SURDIAGENE (suivi médian: 5,3 ans) et 2 962 de la cohorte DIABHYCAR (suivi médian: 4,7 ans). Le critère de jugement principal est la survenue d’une insuffisance cardiaque aiguë congestive nécessitant une hospitalisation au cours du suivi. Résultats 206 personnes de la cohorte SURDIAGENE et 127 personnes de DIABHYCAR ont présenté l’événement, correspondant à une incidence respective de 25 (IC à 95 %: 22-29) et 10 (IC à 95 %: 8-11) pour 1 000 personne/année. Le risque de survenue de l’événement est augmenté significativement lorsque le taux d’ADM s’élève: HR = 2,5, IC à 95 % (2,1-2,8) et HR = 4,2, IC à 95 % (2,1-8,2) pour SURDIAGENE et DIABHYCAR respectivement, pour une augmentation de 1nmol/L. Lorsque nous ajustons sur les facteurs de risque identifiés d’insuffisance cardiaque (âge à l’inclusion, antécédents coronariens, durée du diabète, log albumine/créatinine urinaire et l’hémoglobine glyquée), la valeur prédictive de l’adrénomédulline reste significative dans les 2 cohortes, de même que si l’on ajuste sur les critères de sévérité écho-cardiographiques. Lorsque nous prenons en compte dans la cohorte de SURDIAGENE les facteurs de risque identifiés par UKPDS, l’adrénomédulline apporte une information supplémentaire significative (p IDI = 0,008). Conclusion L’ADM est un facteur prédictif de survenue d’insuffisance cardiaque chez les patients diabétiques de type 2. Déclaration d’intérêt Les auteurs déclarent ne pas avoir d’intérêt direct ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme privé, industriel ou commercial en relation avec le sujet présenté. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Introduction: L’adrénomédulline est un peptide ubiquitaire et qui semble être un médiateur multifonctionnel dans la prolifération cellulaire, l’angiogenèse, la perméabilité endothéliale et la régulation hormonale. L’adrénomédulline a un effet vasodilatateur, son expression est accrue lors de l’hypoxie, mais ses niveaux circulants sont augmentés dans l’insuffisance cardiaque congestive, l’infarctus du myocarde et l’hypertension artérielle. Nous avons évalué dans deux cohortes prospectives de diabétiques de type 2 le risque d’événements rénaux graves pendant le suivi (doublement de la créatininémie et/ou insuffisance rénale terminale) en fonction des taux plasmatiques de pro-adrénomédulline (MR-proADM) à l’inclusion. Patients et méthodes: MR-proADM plasmatique a été mesuré chez 2 962 sujets de la cohorte DIABHYCAR (suivi médian 4,7 ans) et 1 351 sujets de la cohorte SURDIAGENE (suivi médian 5,3 ans). Résultats: L’incidence cumulée d’événements rénaux pendant le suivi était 2,4 % (n=73) dans DIABHYCAR et 6,0 % (n=81) dans SDG. Dans DIABHYCAR, l’incidence par terciles de MR-proADM était 1,0% (T1), 1,9 % (T2) et 4,5 % (T3) : HR 5,4, IC95 % 2,8–11,4 (p<0,0001, T3 vs T1, ajusté sur âge et sexe). L’incidence était 4,0 % (T1), 4,6 % (T2) et 10,6 % (T3) chez les sujets avec macroalbuminurie à l’inclusion (n=700) : HR 3,6, IC95 % 1,7–8,3 (p=0,0006, T3 vs T1). Ces différences sont restées significatives après ajustement sur le débit de filtration glomérulaire (DFG), maladie coronarienne et hypertension artérielle. La variation du DFG pendant le suivi par terciles de MR-proADM était – 0,77±0,23 (T1), – 1,14±0,23 (T2) et – 1,78±0,23ml/min. année-1 (T3) (m±SEM, p=0,008). Ces résultats ont été confirmés dans la cohorte SURDIAGENE. L’incidence par terciles de MR-proADM était 1,5 % (T1), 2,4 % (T2) et 14,0 % (T3) : HR 26, IC95 % 11–61 (p<0,0001, T3 vs T1, ajusté sur âge et sexe). Conclusion: Des taux circulants élevés de MR-proADM sont associés avec un risque accru d’événements rénaux graves chez des diabétiques de type 2. Les mécanismes physiopathologiques sous-jacents restent méconnus. [Copyright &y& Elsevier]

Introduction: L’adrénomédulline est un peptide ubiquitaire, qui semble être un médiateur multifonctionnel dans la prolifération cellulaire, l’angiogenèse, la perméabilité endothéliale et la régulation hormonale. L’adrénomédulline a un effet vasodilatateur et son expression est accrue lors de l’hypoxie. Nous avons évalué, dans deux cohortes prospectives de diabétiques de type 2, l’association entre MR-proADM à l’inclusion et le risque d’événements coronariens (infarctus du myocarde, revascularisation coronarienne, mort subite) et la mortalité totale, pendant le suivi. Patients et méthodes: MR-proADM plasmatique a été mesuré chez 2 962 sujets de la cohorte DIABHYCAR (âge 66±8 ans, 2 170 hommes/792 femmes, suivi médian de 4,7 ans) et 1 351 sujets de la cohorte SURDIAGENE (âge : 65±11 ans, 776 hommes/575 femmes, suivi médian de 5,3 ans). Résultats: Dans DIABHYCAR, la mortalité totale par terciles de MRproADM a été 10,6 % (T1), 14,1 % (T2) et 19,5 % (T3) : HR 1,6, 95 % C.I. 1,2–2,2 (p=0,0002, T3 vs T1, ajusté sur l’âge et sexe) et dans SURDIAGENE, de 10,9 % (T1), 18,4 % (T2) et 41,5 % (T3) : HR 3,2, 95 % C.I. 2,3–4,5 (p < 0,0001, T3 vs T1, ajusté sur l’âge et sexe). L’ajustement sur le DFG n’a pas modifié la significativité statistique. Dans DIABHYCAR et SURDIAGENE, l’incidence d’événements coronariens pendant le suivi par terciles de MR-proADM était respectivement de 11,7 % et 8,7 % (T1), 15,0 % et 9,8 % (T2) et 17,5 % et 13,3 % (T3) : HR 1,5, 95 % C.I. 1,2–2,0 (p=0,0003) et et 1,8, 95 % C.I. 1,2–2,9 (p=0,0068), T3 vs T1, ajusté sur l’âge et sexe). Ces différences sont restées significatives après ajustement sur le DFG et l’hypertension artérielle à l’inclusion, dans DIABHYCAR mais s’effaçaient dans SURDIAGENE après ajustement sur le DFG. Conclusion: Nos données établissent que MR-proADM plasmatique est un facteur indépendant de décès chez les patients diabétiques de type 2. [Copyright &y& Elsevier]

Introduction: L’adiponectine est associée à la sensibilité à l’insuline. Dans les études pangénomiques, les polymorphismes du gène de la t-cadhérine, CDH13, sont associés à l’adiponectinémie. La t-cadhérine est un récepteur pour les formes actives de l’adiponectine. Le but de notre étude est d’approfondir les relations entre variations génétiques de CDH13 et diabète de type 2 et paramètres associés. Patients et méthodes: Quatre polymorphismes de CDH13 (rs11646213, rs12051272, rs3865188, rs4783244) ont été génotypés par méthode KASPAR dans une cohorte issue de la population générale, DESIR (N=5 212), et une cohorte de sujets diabétiques de type 2, DIABHYCAR (N=3 123). Les relations entre polymorphismes et variables quantitatives continues ont été estimées par ANCOVA, avec ajustement sur les facteurs confondants. Les relations des polymorphismes avec le risque de diabète de type 2 ont été estimés par Khi2, test de tendance (Cochrane) et régression logistique avec ajustement multiple. Résultats: La distribution des génotypes CDH13 est différente entre sujets non diabétiques et diabétiques : les odds-ratios (95 % IC) de diabète de type 2 pour les variants mineurs sont 1,11 (1,04–1,19), 1,59 (1,06–2,38), 0,92 (0,87–0,99) et 0,91 (0,86–0,98) pour les SNP rs11646213, rs12051272, rs3865188 et rs4783244 respectivement. Le variant rs11646213, associé à une augmentation du risque de diabète de type 2, est associé également à un IMC augmenté (p=0,04), une HbA1c augmentée (p=0,006) et une adiponectinémie diminuée (p=0,03) dans la population générale. Inversement, les variants rs3865188 et rs4783244, associés à une diminution du risque de diabète, sont également associés à un IMC diminué (p=0,04), une HbA1c diminuée (p=0,03) et une adiponectinémie augmentée (p=0,002 et 0,003). Conclusion: Les polymorphismes de CDH13 sont associés au diabète de type 2 dans la population française. Cette association pourrait être due à des effets sur l’IMC et l’adiponectinémie. Ces résultats peu décrits dans les populations européennes, doivent être répliqués. [Copyright &y& Elsevier]

Introduction: L’acétyl-CoA carboxylase beta codée par le gène ACACB, est hautement exprimée dans le tissu adipeux blanc. Le polymorphisme d’ACACB rs2268388 G > A a été associé à l’obésité et au diabète de type 2 (DT2) dans une population de femmes espagnoles. Notre but est d’étudier la relation entre ce polymorphisme et le risque de DT2 et/ou de syndrome métabolique (SMet) dans la cohorte DESIR (Données Epidémiologiques sur le Syndrome d’Insulino-Résistance), suivi de 9 ans d’une population générale française. Patients et méthodes: Environ 4 000 hommes et femmes ont été analysés pour la prévalence et l’incidence sur 9 ans du DT2 et du SMet. La définition NCEP-ATIII du SMet a été utilisée. Les risques de développer un DT2 et/ou un SMet ont été estimés séparément par régression logistique avec ajustements multiples incluant ou non l’IMC. Les effets du génotype sur les changements d’IMC pendant le suivi ont été testés par ANOVA à mesures répétées. Résultats: La fréquence de l’allèle mineur A est de 0,143 dans la cohorte DESIR. L’allèle A est associé à une incidence plus élevée du DT2 (modèle dominant : OR [95 % CI] = 1,51 [1,10–2,09], p=0,01). L’allèle A est également associé à une prévalence et une incidence plus élevée du SMet (OR [95 % CI] = 1,29 [1,09–1,53], p=0,003 et 1,48 [1,21–1,82], p=0,0002 respectivement). Les sujets porteurs de A ont une augmentation de l’IMC plus élevée au cours du suivi, comparés aux homozygotes GG (1,27 vs. 1,10kg/m2, p=0,02). Après ajustement supplémentaire sur l’IMC, l’association avec le SMet demeure significative (prévalence, p=0,002 ; incidence, p=0,0002) mais n’est plus qu’une tendance pour le DT2 (p=0,07). Conclusion: La variation génétique au locus ACACB est associée à la susceptibilité au diabète de type 2 et au syndrome métabolique dans une grande étude prospective. Cette association ne s’explique qu’en partie par une association avec la corpulence. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Introduction: PPARγ est un facteur de transcription impliqué dans la différenciation adipocytaire dont l’activité est régulée par différents acides gras. Le polymorphisme Pro12Ala du gène PPARG est associé aux variations de l’indice de masse corporelle (IMC) et au risque de diabète de type 2 (DT2). Notre objectif est d’étudier les effets d’interaction entre la consommation de lipides et les polymorphismes Pro12Ala et 1431C>T de PPARG sur l’IMC et le risque de DT2. Patients et méthodes: L’étude porte sur la cohorte prospective, représentative de la population générale française D.E.S.I.R (Données Épidémiologiques sur le Syndrome d’Insulino-Résistance, n=4521), avec un suivi de 9 ans. Les variables nutritionnelles ont été estimées à partir des données d’un auto-questionnaire complété par chaque participant. La consommation de lipides a été répartie en tertiles. Les associations sont testées par régression logistique ou par des analyses de covariance, avec ajustement sur les différents facteurs confondants. Résultats : Une consommation élevée de lipides (3e tertile) est associée à une augmentation de l’incidence du DT2 par rapport à une consommation moyenne ou faible (1er + 2e tertiles) chez les homozygotes ProPro (odds ratio (OR) [IC95%] = 1,73 [1,19–2,52] P=0,004) ainsi que chez les homozygotes CC (OR=1.85 [1,27–2,71] P=0,001) mais non chez les porteurs des allèles Ala et T (P interaction = 0,05). Pro12ala interagit également avec la consommation de lipides pour moduler l’IMC (P interaction = 0,02): les homozygotes AlaAla ont un IMC plus élevé que les porteurs de l’allèle Pro chez les grands consommateurs de lipides (27,1±1,0 vs 24,9±0,1 P=0,03). Le SNP 1431C>T n’interagit pas avec la consommation de lipides pour moduler l’IMC. Conclusion: Nos résultats indiquent d’importantes interactions entre la variabilité génétique de PPARG et la consommation lipidique influençant l’IMC et le risque de diabète de type 2 dans la population générale. [Copyright &y& Elsevier]

Introduction: Le stress oxydant est impliqué dans la pathogénie de la néphropathie diabétique (ND). L’enzyme catalase joue un rôle majeur dans la détoxification du peroxyde d’hydrogène et peut avoir un effet protecteur contre la ND. Dans cette étude, nous avons testé l’impact des variations alléliques du gène codant pour la Catalase (CAT) dans le développement et la progression de la ND chez des sujets diabétiques de type 1. Patients et méthodes: Nous avons sélectionné dans la base HapMap 12 polymorphismes qui capturent ˜90% de l’information sur la variabilité allélique dans le bloc haplotypique contenant CAT. Les génotypages ont été réalisés par la technique de PCR « KASPar », chez 784 sujets issus de 2 cohortes de diabète de type 1 : la cohorte prospective SURGENE et la cohorte transversale GENEDIAB. Les analyses transversales ont été réalisées par un modèle de régression logistique. Le modèle régressif d’analyse de survie a permis de tester l’effet des génotypes sur l’incidence des évènements rénaux, défini par l’évolution vers un stade plus sévère de ND durant le suivi. Les résultats sont exprimés soit par des Odds ratio (OR) ou des Hazards ratio (HR) respectivement, par rapport à l’allèle rare. Les analyses d’association du génotype avec les stades de la ND ont été réalisées par un modèle de régression logistique ordinale. Résultats: Dans la cohorte SURGENE, l’allèle rare du rs7947841 est associé avec la ND dans un modèle codominant (OR 10,87, 95% IC 2,30 - 51,76, p=0,002), après ajustement pour l’âge, sexe, durée du diabète, traitement par un IEC et traitements antihypertenseur. Ce variant est associé avec les stades de la ND (p=0.002), l’incidence de la ND (OR 4,11, 95% IC 0,95 - 16,68, p = 0,03) et l’incidence des évènements rénaux (HR 1,75, 95% IC 1,04-2,80, p=0,03). Dans la cohorte GENEDIAB, le rs7947841 et 4 autres SNPs (rs1001179, rs12272630, rs10488736 et rs566979) sont associés avec la ND et sa sévérité. Conclusion: Nous avons observé l’association des variations alléliques de CAT avec la prévalence, l’incidence et la sévérité de la ND, et avec l’incidence des évènements rénaux pendant le suivi, dans 2 cohortes de diabète de type 1. Ces résultats confirment le rôle du stress oxydant dans la pathogénie de la ND et l’effet protecteur de catalase contre la ND. [Copyright &y& Elsevier]

Introduction: Les peptides natriurétiques favorisent la lipolyse et pourraient jouer un rôle dans les maladies métaboliques. Nous avons étudié les associations de plusieurs polymorphismes et des haplotypes des gènes NPPA et NPPB avec le diabète de type 2 et l’hyperglycémie modérée à jeun dans l’étude DESIR. Matériels et méthodes: 5212 sujets ont été inclus dans cette étude de suivi. Quatre polymorphismes (tag SNPs, 1 en NPPA, rs5065 et 3 en NPPB, rs198381/ rs198389/rs198388) ont été sélectionnés sur HapMap et ont été génotypés (Taqman). Le BNP plasmatique a été mesurée dans un échantillon de 369 sujets (IRMA). Résultats: Le génotype CC du SNP rs198381 est associé à des valeurs plus élevées de la glycémie à jeun (TT : 5.35±0,84mM, n=3 886, TC : 5,38±0,81, n=1 180, and CC : 5, 57±1,05, n=106, p =0,005) de l’insulinémie (TT : 47, 1±31,2 pM, TC : 46,5±27,8 and CC : 54,2±33,5, p =0,001), et du HOMA-IR (TT : 1,66±1,30, TC : 1,65±1,16 and CC : 2,05±1,55, p =0,0001). Il y a eu 566 nouveaux cas de DT2/IFG au cours des 9 ans de suivi. Les allèles rares des polymorphismes rs198381, rs198388 et rs5065 sont associés à une augmentation de la prévalence (OR=1,31, p =0,0004 ; OR=1,18, p =0,004 et OR=1,29, p =0,0003, respectivement) et de l’incidence (OR=1,22, p =0,02 ; OR=1,18, p =0,04 et OR=1,20, p =0,03, respectivement) de DT2/IFG. Six haplotypes décrivent 98 % de la variation génétique. Comparés à TTGT (l’haplotype le plus fréquent, 55 %), les haplotypes CTAC, TCAC et TTAC sont associés à un risque plus élevé de DT2/IFG (OR=1,86, p =0,00001 ; OR=1,66, p =0,01 et OR=2,22, p =0,0001, respectivement). Les allèles rares des SNPs rs5065 et rs198381 sont associés à des concentrations plus élevées de BNP (rs5065, TT : 3,1 pg/ml, TC : 3,3 et CC : 7,6, p =0,009 ; rs198381, TT : 3,1 pg/ml, TC : 3,4 et CC : 5,2, p =0,03). L’haplotype CCAC est associé à un taux plus élevé de BNP (p =0,008). Nous avons répliqué les associations entre ces variations génétiques et le DT2 dans deux grandes populations diabétiques de type 2 : DIABHYCAR (n=3137) et D2NG (n=2712). Conclusion: Les variantes des gènes des peptides natriurétiques sont associées au risque de DT2. Cette association pourrait s’expliquer par un effet sur les concentrations plasmatiques de BNP et l’insulino-résistance. [Copyright &y& Elsevier]

Introduction: Le stress oxydant est impliqué dans la physiopathologie de la néphropathie diabétique. La superoxyde dismutase 1 (SOD1) joue un rôle important dans la détoxification des espèces réactives d’oxygène. Dans cette étude, nous testons l’impact des variants alléliques de SOD1 dans le développement et la progression de la néphropathie chez des sujets diabétiques de type 1. Matériels et méthodes: Sept SNPs couvrant le bloc haplotypique contenant SOD1 ont été étudiés chez 1 278 diabétiques de type 1 appartenants aux cohortes Surgene, Genediab et Genesis. Les études d’association ont été faites par régressions logistiques et l’analyse de survie (cohorte prospective Surgene) par un modèle régressif de Cox. L’association avec la sévérité de la néphropathie a été testée par régression logistique ordinale, avec le stade de la néphropathie (absence, microalbuminurie, macroalbimunurie, insuffisance rénale, insuffisance rénale terminale) codé en tant que variable dépendante polytomique. Toutes les analyses ont été ajustées par le sexe, l’âge, la durée du diabète, traitement par inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) et par d’autres anti-hypertenseurs. Résultats: Nous observons une association de l’allèle rare G du polymorphisme rs17880135 à la néphropathie diabétique dans la cohorte Genediab : odds ratio 2,49 ; IC95 % 1,10-6,01 ; p=0,03, modèle dominant (XG versus TT). Cet allèle est également associé à l’albuminurie (p=0,01), à la créatinine plasmatique (p=0,04), et à la pression artérielle diastolique (p=0,05). L’association à la néphropathie diabétique a été confirmée dans la cohorte Genesis : odds ratio 1,97 ; IC95 % 1,04-3,8 ; p=0,03. Aucun effet n’a été observé sur la survie sans événement rénal au cours de l’étude prospective Surgene (hazard ratio 1,08 ; IC95 % 0,69-1,58 ; p=0,71). L’analyse groupée des 3 cohortes a confirmé l’association à la néphropathie diabétique (odds ratio 1,96 ; IC95 % 1,24-3,10 ; p=0,001), à sa sévérité (stade ; p=0,006), à la microalbuminurie (p=0,01) et à la créatinine plasmatique (p=0,04). Conclusion: L’allèle G du polymorphisme rs17880135 de SOD1 est associé à la néphropathie diabétique, à sa sévérité, et à des phénotypes intermédiaires de la fonction rénale chez des sujets diabétiques de type 1. L’analyse génotypique et haplotypique d’autres SNPS du bloc haplotypique contenant SOD1 est en cours. [Copyright &y& Elsevier]

Introduction: UCP2 inhibe la production des radicaux libres dans les macrophages et dans des cellules musculaires lisses vasculaires, et semble avoir un effet direct sur l’athérosclérose. Un variant du promoteur d’UCP2 (-866A>G ; SNP rs659366) module l’expression de la protéine, avec une augmentation de l’expression associée à l’allèle A. Dans cette étude, nous testons l’association de ce variant avec la maladie coronarienne chez 3 122 patients diabétiques de type 2 à fort risque vasculaire de la cohorte prospective DIABHYCAR. Patients et méthodes: À la fin de l’étude (suivi de 4-6 ans), la prévalence d’infarctus du myocarde était de 8,6 % (267 cas, dont 172 à l’entrée de l’étude et 95 cas incidents). Quand on considère les 295 sujets qui ont subi une revascularisation coronarienne et les 137 cas de mort subite au cours de l’étude, la prévalence totale de la maladie coronarienne à la fin de l’étude était de 18,5 % (577 sujets). Le variant a été génotype avec un kit « Assay by Design » de chez Applied Biosystems. Les associations génotypiques avec la maladie coronarienne ont été testées par analyses de régression logistique, et des odds ratios (OR) ont été calculés. Résultats: Nous avons observé une association allélique inverse de l’allèle A avec l’incidence de la maladie coronarienne au cours de l’étude dans un modèle dominant (OR=0,74 ; 95 %IC : 0,61-0,91 ; p=0,004), ainsi que dans un modèle codominant. Cette association persiste après ajustements sur l’âge, le BMI, le tabagisme, les concentrations de cholestérol total, HDL cholestérol et triglycérides, la clairance de la créatinine, l’HbA1c, la durée du diabète et l’hypertension artérielle. Des résultats semblables ont été observés pour la prévalence de maladie coronarienne à la fin de l’étude. Une interaction significative entre le sexe et le génotype était observée (association sexe-spécifique chez les hommes). Les trois phénotypes considérés (infarctus du myocarde, revascularisation, mort subite) contribuent individuellement et significativement à cette association (respectivement OR=0,64 ; 95 %IC : 0,48-0,85 ; p=0,002, OR=0,73 ; 95 %IC : 0,56-0,96 ; p=0,02, OR=0,64 ; 95 % IC : 0,43-0,95 ; p=0,03). Conclusion: Ces résultats suggèrent que l’allèle A du variant -866G>A du promoteur d’UCP2 est associé à une diminution du risque de maladie coronarienne chez les hommes diabétiques de type 2. Cette association est indépendante d’autres facteurs de risques cardiovasculaires connus présents dans cette cohorte. [Copyright &y& Elsevier]