Search

ÖZETVestibüler schwannomalar (VS) tüm intrakranial tümörlerin %8-10 ununoluşturmaktadır ve serebellopontin köşeye lokalize, histopatolojik olarak iyihuylu, yavaş büyüyen Obersteiner-Redlich zonunundaki neoplaziktransformasyondan köken alan tümörlerdir. VS hastalarında tedavinin amacı,tümörün büyüklüğüne bağlı olarak total eksizyon veya radyocerrahi ile tümörkontrolünün sağlanmasıdır. Ancak cerrahi olarak total eksizyonuygulandığında tümörün büyüklüğü ile orantılı olarak hastada morbidite oranıartmaktadır.Bu çalışmanın amacı bir anti-anjiojenik ajan olan imatinibin, sporadikVS ve Nörofibromatozis tip-II (NF-II) VS hastalarındaki etkilerinin in vivokorneal anjiojenez modeli kullanılarak anjiojenez üzerine etkinliğininincelemesidir. Çalışmada Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi veMarmara Üniversitesi Nörolojik Bilimler Enstitüsünde 1991-2010 tarihleriarasında opere edilmiş sporadik VS ve NF-II VS hastaları retrospektif olarakincelenmiştir. Deneysel çalışmada tümör bankasından alınan uygun nitelikteki6 sporadik VS dokusu ile 4 NF-II VS dokusu kullanılmıştır. Çalışmada,kullanılan dokuların immünohistokimyasal, western blot ve in vivo kornealanjiojenez modellemeleri ile imatinib kullanılarak ve kullanılmadan anjiojenikkapasiteleri karşılaştırılmıştır.Sonuçta, sporadik VS ve NF-II VS dokularının in vivo kornealanjiojenezde normal dokulara oranla anjiojenez yeteneklerinin daha fazlaolduğu görülmüştür. Ayrıca sporadik VS dokusunun NF-II VS dokusuna göreanjiojenik potansiyelinin daha fazla olduğu izlenmiştir. İmmünohistokimyasalolarak her iki doku grubunda da anjiojenezin yol ağı olan PDGF ligand vereseptörlerinde ekspresyon artışı görülmüştür ve bu bulgu western blot tekniğiile doğrulanmıştır. İmatinibin etki gösterdiği PDGFR-B ekspresyonunun,sporadik VSlerde immunohistokimyasal olarak anlamlı derece arttığıgörülmüştür. Buna paralel olarak korneal anjiojenez modelinde sporadikVSlerin anjiojenezinin imatinib tarafından anlamlı derecede azaltıldığıizlenmiştir.Sonuç olarak elde ettiğimiz bulgular sporadik VS tümörlerinintedavisinde, cerrahi ve radyocerrahi tedaviye ek olarak, antianjiojenikmoleküller ile medikal tedavinin uygulanabileceğini düşündürmektedir. PDGFyol ağının etkinliğinin gösterilmesi ve bu yolun anjiojenezinin antianjiojenikmoleküller ile inhibe edilmesi sonucunda tümörün büyümesinin önünegeçilebileceğini düşünmekteyiz.ANAHTAR SÖZCÜKLER: Vestibüler Schwannoma, NF-II, Anjiojenez,İmatinib, Kornea modeliABSTRACTVestibular schwannomas (VSs) constitute 8-10% of all intracranial tumors.They are benign and slow growing tumors. Moreover, they are localized incerebellopontin angle (CPA) and originated from the neoplastic transformationin the Obersteiner- Redlich zone. The treatment objective of VS patients is toensure the control of tumor growth by either total excision or radiosurgery ofthe tumor, depending on the tumor size. However, the total excision of thetumor increases the morbidity rate depending on the size of the tumor.The aim of this study is to investigate the effect of an antiangiogenicagent, called imatinib, on angiogenesis in sporadic VS and NF-II VS patientsby using the in vivo corneal angionesis model. In the present study, thesporadic VS and NF-II VS patients who were operated in University ofMarmara, Medical School Hospital and University of Marmara, Institute ofNeurological Sciences between 1991 and 2010, were inspectedrestrospectively. In the experimental study, 6 sporadic VS and NF-II VStissues taken from the tumor bank were used. The angiogenic capacities ofthe tissues were compared by performing the immunohistochemical, westernblot and in vivo corneal angionesis models either with the use of imatinib orwithout the use of imatinib.The results of the study show that the sporadic VS and NF-II VS tissueshave more angiogenetic ability than normal tissues in vivo corneal angionesis.In addition, the sporadic VS tissues are shown to have more angiogenicpotential than NF-II VS tissues. Immunohistochemically, both tissue groupsshowed an increase in the expression of receptors and ligands of PDGF,which is the pathway of angionesis and this finding is confirmed by thewestern blot technic. The expression of PDGFR-B, which is influenced byimatinib, is shown to be immunohistochemically increased in sporadic VSs. Inparallel with this finding, the angionesis of sporadic VSs is found to besignificantly reduced by imatinib in corneal angionesis model.In conclusion, the findings of this study show that the medical treatmentwith the use of antiangiogenic molecules can be an extra treatment option inaddition to excision and radiosurgery. We believe that with the effect of PDGFpathway and the inhibition of angiogenesis of this pathway with the use ofantiangiogenic molecules, the growth of tumor can be controlled.KEY WORDS: Vestibular Schwannoma, NF-II, Angiogenesis, Imatinib,Corneal model

Giriş ve amaç: Lomber bölgede intervertebral disk dejenerasyonu ve diskherniasyonu, önemli işgücü kaybına yol açan yaygın bir sağlık sorunudur. Lomberdisk dejenerasyonu ve herniasyonunun yüksek prealansına rağmen, bu tablolarayol açan genetik faktörler halen tam olarak bilinmemektedir. Çalışmamız, bupatolojiye yatkınlık oluşturması muhtemel gen bölgelerinde oluşan polimorfizmlerleintervertebral disk dejenerasyonu ve herniasyonu arasındaki ilişkiyi belirlemeyiamaçlar.Materyal-Metod: Çalışma Mart 2008-Ocak 2009 tarihleri arasında MarmaraÜniversitesi Nöroşirürji Anabilim Dalı ve Marmara Üniversitesi Nörolojik BilimlerEnstitüsü'nde eşzamanlı olarak yürütülmüştür. Yaşları 35-45 arasında değişentoplam 100 erkek olgu çalışmaya alınmıştır. Olgular, lomber bölgeye ait şikayetlerve uygulanan cerrahi tedaviler bakımından hiyerarşik olarak 4 gruba ayrılmışlardır.Tüm olgulara ait lomber MR incelemeleri, çift kör yöntemle Pfirrmann lomber diskdejenerasyon skorlamasına göre puanlanmıştır. Ayrıca her olgu için DNA dizi analizyöntemi ile COL1A1,COL9A2, COL9A3 ve VDR genlerinde tanımlı tek nükleotidpolimorfizmleri incelenmiştir.Bulgular: Genetik analiz sonuçlarının klinik kayıtlarla korelasyon analizikulanılarak: 1) Özellikle VDR Taq ve COL1A1 Cs1 polimorfizmlerinin diskherniasyonu ve nüks disk hernisi oluşumu açısından anlamlı (p

Bu çalışmada düşük dereceli oligodendrogliomların anjiyojenik potansiyelleri fare kornea anjiyojenez modeli (KAM) ile çalışılmış ve radyolojik kontrast tutulumu, 1 p/19q heterozigosite kaybı (LOH) ve tümör nüksü süresi ile karşılaştırılmıştır.Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroşirürji ABD ve Marmara Üniversitesi Nörolojik Bilimler Enstitüsünde Ocak 1986-Ekim 2006 tarihleri arasında yeni belirlenen supratentoryal tümör tanısı ile öpere olan ve oligodendrogliom derece 2 (WHO sınıflaması) tanısı alan toplam 102 hasta arasından, cerrahi sonrası 24 saatlik manyetik rezonans görüntüleme (MRG) ile teyit edilmiş total rezeke, doku örnekleri tümör bankasında saklanmış ve izlemi esnasında radyolojik nüksü tespit edilmiş olan hastalar örneklem grubunu oluşturmuştur. Yarısı cerrahi öncesi MRG'de kontrast tutan, diğer yarısı ise kontrast tutmayan ve hiçbiri cerrahi sonrasında, nükse kadar ek tedavi almayan toplam 20 oligodendrogliom derece 2 olgusu seçildi. Yirmi olgunun tümör dokusu fare korneasına ekildi ve 4., 8., 12. ve 16. günlerde gözlenerek korneada gelişen anjiyojenez derecelenmesi yapıldı. Aynı zamanda tümörlerde floresan in-situ hibridizasyon tekniği ile 1p36, 19q 13 LOH araştırıldı.KAM ile gösterilen anjiyojenik potansiyeller, 60 ay sonrası nüks edenlerle, daha kısa zamanda nüks edenler arasında anlamlı olarak farklıydı. MRG'deki kontrast tutulumu anjiyojenik aktivite ile ilişkiliyken, 1 p/19q LOH'nin ise anjiyojenik potansiyelde önemli bir belirleyici olmadığı görüldü. Olguların nüks süreleri, kontrast tutulumu ve kornea anjiyojenez dereceleri ile bağlantılı iken, 1 p/19q LOH ile arada bir bağlantı tespit edilmedi.Bu çalışma oligodendrogliomlarda anjiyojenezi araştıran ilk laboratuvar çalışmasıdır. Tüm olgular oligodendrogliom derece 2 olmasına rağmen, anjiyojenik potansiyellerinin değişkenlik gösterdiği ve anjiyojenik potansiyel ile nüks arasında anlamlı bağlantı olduğu saptanmıştır. Anjiyojenez inhibitörlerinin tedavide, radyolojik anjiyojenez işaretleyicilerinin ise klinik belirteç olarak kullanılması, çalışmamızın kliniğe ilk uygulama alanları olacaktır.ANAHTAR SÖZCÜKLER : Oligodendrogliom, gliom, anjiyojenez, glial, 1 p/19q In this study, the angiogenetic potential of oligodendroglioma WHO grade 2 tumors were studied by rat cornea angiogenesis model and compared the relationships between radiologic contrast enhancement, 1 p/19q loss of heterozygosity (LOH), and time to radiologic tumor recurrence.From a total of 102 cases that had been operated in Marmara University Department of Neurosurgery and Marmara University Institute of Neurologic Sciences between January 1986-October 2006 and had oligodendroglioma grade 2 diagnosis, 20 cases have been chosen; 10 of those were enhancing with contrast in preoperative MRI, while 10 were not. All of those 20 had total excision verified by postoperative 24 hour MRI, and none had an adjuvant treatment unless a recurrence was noted. The time to radiologic tumor recurrence of all were noted. The tumor samples of those 20 kept in tumor bank were embedded into rat corneas and observed on day 4, 8, 12 and 16 and visual grading was done. At the same time 1 p/19q LOH study was performed on those tumors by fluorescent in-situ hybridization (FISH).While the time to tumor recurrence of those cases were correlated with contrast enhancement and cornea angiogenesis grades either on day 4, 8, 12 or 16, but 1 p/19q LOH; and the angiogenetic potentials of tumors verified by cornea angiogenesis model were significantly different between those having a time to tumor recurrence >60 months and those having

97

ÖZET Anevrizma, damar duvarındaki lokalize bir genişleme olarak tarif edilmiştir. 1859 yılında `Gull`, berry anevrizmaların transparan ya da normal görünümlü bir kese olduğunu göstermiştir. Intrakranial anevrizmaların etyolojisi halen anlaşılmamış, ancak anevrizmanın oluşmasında birden fazla faktörün rol oynadığı tespit edilmiştir. Literatürde intrakranial anevrizmaların oluşumunda kadın cinsiyetin, hipertansionun, yaşlılığın, sigara kullanımının, hemodinamik ve biolojik faktörlerin rollerinin olduğunu gösteren yayınlar bulunmaktadır. Yaptığımız çalışmada, damar duvarındaki moleküler yapı özellikleri, anevrizmanın oluşmasına ve rüptüre olmasına neden olabilir düşüncesiyle, rüptüre olan ve olmayan anevrizmaların damar duvarlarında, anjiogenez faktörlerinin ve matriks proteinlerinin immünohistokimyasal değişiklikleri normal damar duvarı ile karşılaştırılmıştır. Bu çalışmada Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi ve Marmara Nörolojik Bilimler Enstitüsü cerrahi sırasında alınan 32 damar duvarı incelenmiştir. Bu 32 damar duvarının 22 tanesi rüptüre olmuş intrakranial anevrizmatik damarlardan, 3 tanesi rüptüre olmamışlardan ve 7 örnek ise kontrol amaçlı olarak anevrizmal özellik göstermeyen damar duvarlarından alınmıştır (4 örnek STA dan, 3 örnek ise lobektomi esnasında alınan intrakranial damardan). Anevrizma duvarlarından alından örneklerde ve kontrol grubundaki damar duvarlarında vasküler endotelial büyüme faktörü (VEGF), basic fibroblast büyüme faktörü (b FGF ), alfa transforming büyüme faktörü (alpha TGF) ve vasküler matriks proteinlerinden fibronektin, düz kas aktinî (SMA), laminin, kollajen tip III ve tip IV immünohistokimyasal olarak değerlendirilmiştir. Anjiogenik büyüme faktörleri açısından (VEGF, b- FGF, TGF- a) rüptüre olan ve olmayan anevrizma duvarlarını ve kontrol vakalarını karşılaştırdığımızda, VEGF ve b- FGF'in anevrizmatik damar duvarlarında eksprese edildiğini, oysa anevrizmatik özellik göstermeyen kontrol damar duvarlarında TGF- a ve b- FGF'in eksprese edildiğini izledik. Rüptüre olan anevrizma damar duvarlarında, rüptüre olmayananevrizma duvarlarından farklı olarak, anjiogenik büyüme faktörlerinin daha aktif olduğu görülmüştür. Matriks proteinlerinden düz kas aktini, kollajen tip III ve IV anevrizmatik damar duvarları kontrol olguları ile kıyaslandığında, tüm anevrizmatik damar duvarlarında düzensiz ve az şiddetle boyanma izlendiği; rüptüre olan anevrizma damar duvarlarında, rüptüre olmayan anevrizma olgularına göre bu düzensizliğin daha da arttığı ve boyanma şiddetinin daha az olduğu görülmüştür. Çalışmamızda anevrizmatik damar duvarlarından alınan örneklerde fibronektin'in, normal damar duvarlarından alınan örneklerde laminin'in şiddetle eksprese edildiği izlenmiştir. Çalışmanın sonuçlarına göre, esas olarak hemodlnamik nedenler ile oluşan anevrizmal dilatasyon, subaraknoidal kanamaya yol açan rüptüre anevrizmaya dönüşmesinde anevrizma duvarının moleküler yapısındaki değişiklikler rol oynamaktadır. Bu durum, normal damara göre daha az TGF-a ve b FGF aktivasyonu gösteren kanamamış anevrizmanın, bu büyüme faktörlerin uygulanması ile rüptüre olmaktan uzaklaştırabileceğini gösterebilir. Kanamamış anevrizma duvarındaki laminin/ fibronektin dengesinin, laminin lehine değiştirebilmesi, kollajen tip III ve IV ve SMA moleküler aktivasyonun artırılması varolan anevrizmanın rüptüre olmasını engelleyebilir ( şekil 1). ABSTRACT In 1859 `Gull` contended that a berry aneurysm was a simple pouch with the sac wall being as transparent and normal in appearance as the parent vessel. The etiology of intracranial aneurysms is not well understood and is likely to be multifactorial. Several studies have suggested factors such as arterial hypertansion, female gender, increased age, and cigarette smoking, hemodynamic and biologic factors, in ralation to aneurysm pathogenesis. In this study we examined the immunohistochemical expression of a number of angiogenesis growth factors and matrix proteins in ruptured and unruptured aneurysms walls compared with normal arterial walls. METHOD: In this study we obtained 32 vessel walls at the time of surgical clipping in Neurosurgery departmant of Marmara University and Neuroscience Institute of Marmara University. 22 specimens from ruptured aneurysm walls, 3 specimens from unruptured aneurysm walls and 7 specimens from nonaneurysmal control vessels are used in this study. We have examined the expression and distribution of immunoreactivity to angiogenic growth factors vascular endothelial growth factor (VEGF), basic fibroblast growth factor (b FGF), alpha transforming growth factor (TGFa) and selected vascular wall matrix proteins such as fibronectin, SMA (smooth muscle actin), laminin, collagen type III and IV in the walls of intracranial aneurysms and in control non aneurysmal vessels. 71

ÖZET Açık spinal disrafızm orta hat kapanma defektlerinin önemli bir grubunu oluşturmaktadır. Ülkemizde bu konuda yapılan epidemiyolojik ve uzun izlem içeren klinik çalışma sayısı sınırlıdır. Açik spinal disrafizm batı ülkelerinde tanı yöntemlerinin gelişmesiyle her geçen gün azalmasına karşın ülkemizde insidansta azalma olmamıştır. Bu nedenle Anabilim Dalımızda 1992-2000 yılları arasında cerrahi uygulanan, dosya verileri tam olan ve çalışmamızda aileye ulaşılan 323 olguya ait verilerin değerlendirilmesinin ülkemizin sağlık politikası açısından önemli olacağı düşünülmüştür. Bu çalışmanın amacı 1992-2000 tarihleri arasında Marmara Üniversitesi Nöroşirurji Anabilim Dalı, Pediatrik Nöroşirurji Bilim Dalı ve Marmara Üniversitesi Nörolojik Bilimler Enstitüsü bünyesinde cerrahi girişim uygulanan 323 hastaya ait epidemiyolojik, klinik, radyolojik, cerrahi ve postoperatif izlem bulgularının değerlendirilmesidir. Bu amaçla hastalara bir anket hazırlanarak daha önce batı ülkelerinde pek çok çalışmayla ortaya konmuş olan etyolojik ve epidemiyolojik etmenler ülkemizde de ortaya koyulmaya çalışılmıştır. Yaptığımız çalışma sonrasında literatürle uyumlu etyolojik ve epidemiyolojik etmenler bulunmuş ve yurdumuzdaki bölgesel insidans farklılığı ortaya konmuştur. Daha sonra hastaların radyolojik incelemeleri ameliyat notları ile beraber değerlendirilerek yine literatürle uyumlu radyolojik veriler elde edilmiştir. Bunun dışında bu hastalarda hidrosefali saptanmasında alternatif bir yöntem elde edilmeye çalışılmıştır. Literatürde bu konuda yapılan en büyük seri kliniğimizinkidir. Hastaların uzun izlemleri multidispliner olarak Marmara Üniversitesi Nörolojik Bilimler Enstitüsündeki Spina Bifida Polikliniğinde yapıldığından bu hastalara ait nöroşirürjikal sorunların yanında ortopedik üriner ve rehabilitatif sorunlar da çalışmaya alınarak, literatüre paralel sonuçlar elde edilmiştir. 78Bu çalışmanın en çarpıcı sonuçlarından biri de açık spinal disrafızmin ülkemizde bu kadar sık görülmesine ve her türlü gelişmiş tanı yönteminin mevcut olmasına rağmen hala erken teşhis edilememesi ve bu nedenle aileye etkilenmiş bebeği doğurmama şansı verilememesidir. Bu çalışmanın ileride bu konuda ülkemizde yapılacak olan ve açık spinal disrafızmin tedavisinden çok önlenmesine yönelik çalışmalara öncü olması hedefimizdir. 79 SUMMARY Open spinal dysraphism constitutes an important portion of midline fusion defects. There are limited number of studies done about the epidemiologic radiologic and long- term results of open spinal dysraphism patients in our country. In developed countries of especially Europe and USA as a result of new diagnostic tools the incidence of open spinal dysraphism is gradually decreasing. But in our country no decrease in incidence is encountered. The aim of our study is to document the epidemiologic, etiologic, radiologic, surgical, and longterm follow-up findings of 323 patients operated in Marmara University Medical Faculty Pediatric Neurosurgery division and Marmara University Institute of Neurological Sciences at 1992-2000. First of all a survey is performed to the patient families and some sort of factors proved to be important as epidemiologic and etiologic factors were observed and our findings were found to be smillar with previous studies done in developed countries. An important finding of our study is the regional map of open spinal dysraphism. Open spinal dysraphism is found to have a surprisingly high incidence in Biacksea region. The radiologic studies along with operation notes of patients were found to have simiilar properties with previous studies. The importance of this study is that; as it is a study of 323 patients the findings will be more reliable than studies of 30-50 patients. The patients were followed in Spina Bifida Policlinic at Marmara University Institute of Neurological Sciences and longterm follow-up of patients is also documented. And the results were also simiilar to the previous studies. Unfortunately inspite of new radiologic and biochemical diagnostic thecniques open spinal dysraphism cannot be diagnosed early in our country. This study is thought to lead other studies that may be important for preventing rather than treating open spinal dysraphism. 80 89

ÖZET On yıllık dönem içersinde Marmara Üniversitesi Nörolojik Bilimler Enstitüsü ve Marmara Üniversitesi Nöroşirurji Anabilim Dalı'nında lomber disk hernisi tanısıyla 1267 olguya 1309 operasyon yapıldı. Olguların ayrıntılı istatiksel dökümleri çıkarıldı. Serimizde yara enfeksiyonu % 1.5, interspace enfeksiyonu % 0.3, BOS sızıntısı % 0.2 oranında saptandı. Cerrahi mortalite yoktur. Serimizin reeksplorasyon oranı % 3.44 olarak bulundu. Reeksplore edilen olguların % 64 'ünde aynı mesafe veya başka mesafede disk tespit edildi. Olguların % 90'ının şu anki durumları değerlendirildiğindi. Ortalama takip süresi 55.2 aydı. Prolo Fonksiyonel ve Ekonomik Skalasma göre olguların % 87'sinin iyi durumda, % 10'unun orta, %3'ünün kötü durumda olduğu saptandı. Retrospektif olarak olguların % 89 'unun nöroradyolojik incelemeleri ile ameliyat notlan karşılaştırıldığında. CT'nin disk hernisi tanısı koymada doğruluk oranı % 95, MR' m doğruluk oranı ise % 97 bulundu. MR ile beraber CT si olan olgularda doğru tanı oranı % 99 du. Sonuçta lomber disk hernisi olgularının uzun süreli izleminde, operasyon öncesi yeterli tetkik yapılarak, doğru endikasyon ile öpere edildiğinde iyi sonuç oranının % 87 olduğu ortaya çıkmıştır. 96