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Der Defekt der zellvermittelten Immunitat beim Morbus Hodgkin ist seit langem bekannt. Im Vordergrund steht eine Storung der T-Zellfunktion, die bereits beim unbehandelten Patienten und im fruhen Stadium der Erkrankung nachweisbar ist [1,2]. So finden sich bei Patienten mit Morbus Hodgkin gehauft Infekte [3], die Cutanreaktionen nach Antigentestung fallen vermehrt negativ aus [4,5], die uberlebenszeit von Hauttransplantaten ist verlangert [6]. uber eine verminderte Stimulierbarkeit von Lymphozyten solcher Patienten wurde mehrfach berichtet [7,8]. Die diesem Immundefekt zugrundeliegenden Pathomechanismen sind weitgehend unklar, in letzter Zeit wurde vereinzelt die Bedeutung von Suppres- sorzellen diskutiert. Ziel unserer Untersuchung war, Suppressorzellen beim Morbus Hodgkin nachzuweisen und zu charakterisieren.

1. Die immunologische Tumorabwehr konnte beitragen, den klinischen Verlauf des Mammakarzinoms variabel zu gestalten. Manche Frauen erkranken fruhzeitig an einer visceralen Metastasierung, bei anderen bleibt sie lange Zeit auf das Skelett beschrankt, oder es treten noch Jahre nach offenbar ausreichend radikaler Mastektomie lokale Rezidive auf. Zahlreiche Untersuchungen der zellularen und humoralen Immunitat wurden beim Mammakarzinom bereits publiziert (Nathanson, 1977), aber ihre Bedeutung fur Diagnose, Verlauf und Therapie bleibt unklar.

Bei Blutbestimmungen von Katecholaminen wird im allgemeinen die Konzen tration im Plasma gemessen, der Amingehalt in den zellularen Bestandteilen bleibt dabei bislang unberucksichtigt. Genauere Angaben uber den KatecholaminGehalt in Erythrozyten und Thrombozyten sind aus der verfugbaren Literatur nicht zu entnehmen. Dies konnte darauf zuruckzufuhren sein, das die heute zur Katecholamin-Bestimmung meist noch angewandten fluorometrischen Verfahren eine mangelnde Spezifitat und Empfindlichkeit aufweisen, so das die Messung des Amingehaltes in Blutzellen aus methodischen Grunden bisher nicht sicher moglich war.

In einer vorausgehenden, bereits publizierten Studie (DMW 104/1979) wurde bei metastasierten gastrointestinalen Tumoren eine zytostatische Kombinationstherapie aus 5-Fluorouracil (10 mg/kg/d) und Carmustin (40 mg/m2/d) mit einer Kombination bestehend aus Ftorafur (30 mg/kg/d) und Carmustin (40 mg/m2/d) verglichen. Dabei zeigte sich ein geringgradig besseres Ansprechen der FU-Kombination von 32,7% gegenuber 26,3% der Ftorafur-Kombination. Die mediane Uberlebenszeit war mit 5-FU doppelt so lange wie mit Ftorafur, namlich 330 Tage gegenuber 163 Tagen. Hinsichtlich der Nebenwirkungen zeigte sich kein auffalliger Unterschied. Damals wurde die geringere Wirksamkeit des neu eingefuhrten Ftorafur auf die bewust niedrige Dosierung zuruckgefuhrt. Aus diesem Grunde wurde eine Folgestudie mit einer hoheren Ftorafur-Dosierung durchgefuhrt.

Bei Patienten mit Morbus Hodgkin ist eine Stoning der zellvermittelten Immunitat seit langem bekannt. Neben verschiedenen immunpathogenetischen Mechanismen, wie z. B. Verminderung von T-Lymphozyten, funktioneller T-Zelldefekt, gesteigerte Zahl oder Aktivitat von Suppressorzellen, chronische Graft-versus-Host-Reaktion oder vermin-derte Produktion von Thymushormonen, wurde auch mehrfach die Bedeutung von Seruminhibitoren diskutiert.

In der Behandlung von Hamoblastosen und generalisierten malignen Tumoren hat sich die Kombination antineoplastischer Chemotherapeutika gegenuber der fruher ublichen Monotherapie als uberlegen durchgesetzt. Es gilt als Regel, die Kombination der verschiedenen Substanzen so zu wahlen und zu terminieren, das bei gleichbleibender Toxizitat die antineoplastische Wirkung sogar potenziert wird. Auf der Suche nach moglichen Kombinationspartnern erschienen die Nukleo-side auf Grund ihrer nur sehr geringen Toxizitat als geeignet. Osswald konnte 1970 [7] mit einer Thymidin-Cyclophosphamid-Kombination am Ehrlich-Karzi-nom und am SPA-Tumor eine uberadditive chemotherapeutische Wirkung ohne Toxizitatssteigerung nachweisen, wenn zwischen den Kombinationspartnern ein bestimmtes Zeitintervall (timing) lag.

Von gesicherter prognostischer Bedeutung sind bei der Lymphogranulomatose das Stadium der klinischen Ausbreitung, das Vorhandensein von Allgemeinsymptomen wie Ge-wichtsverlust, Fieber und Nachtschweis und der histologische Typ. Einen ungunstigen prognostischen Einflus haben auf Grund einer Untersuchung von Stoller u. Brunner [11] zusatzlich das mannliche Geschlecht, ein verminderter Aktivitiitsindex, eine verminderte Hiimoglobinkonzentration, eine Lymphopenie, eine erhOhte Aktivitat der a1k. Phosphatase, erniedrigte Serumalbuminwerte und erhohte Serumglobulinwerte. Charakteristisch sind fur die Lymphogranulomatose yom klinischen Stadium abhangige Storungen des Immunsystems. Sie betreffen hauptsachlich die zellvermittelte Immunantwort und sind durch eine verminderte Fahigkeit des Patienten, aufkutan injizierte Allergene zu reagieren und Hauttransplantate abzustosen sowie eine in vitro-gestorte Lymphozytenfunktion gekennzeichnet. Die humorale lmmunitat ist nur in geringem Mase betroffen. Im Vordergrund steht die Storung des T-Zellsystems [1, 6, 8].

Adriamycin ist ein zytostatisch wirksames Antibiotikum der Anthracyclinreihe, das sich als wirksam in der Behandlung solider und mesenchymaler Tumoren sowie akuter und chronischer Formen der Leukamie und bei malignen Lymphomen erwiesen hat [2]. Neben Nausea, Alopezie, Stomatitis und Myelosuppression kommt es in einzelnen Fallen zu einer cardiotoxischen Wirkung, die sich in zwei Gruppen einteilen last [3, 5, 7, 9].

In klassischen Fallen von primarem Hyperparathyreoidismus (HPT) werden eine Hyperkalzamie, Hypophosphatamie und Hyperkalzurie gefunden [9]. Diese typische Konstellation fehlte bei einer 37jahrigen Patientin mit hochgradiger Ostitis fibrosa cystica mit Spontanfrakturen und herdformigen Skelettdestruktionen durch braune Tumoren.

In dieser Untersuchung sollte der Frage nachgegangen werden, ob in den Lymphocyten bei chronisch lymphatischer Leukamie alle Leitenzyme der Glykogensynthese und Glykogenolyse vorkommen und ob diese qualitativ oder quantitativ verandert sind.

Der katabole Effekt von Glucocorticoiden auf Zellen des lymphatischen Systems ist seit langem bekannt. In den letzten Jahren gelang es mehreren Forschergruppen, ihren biochemischen Wirkungsmechanismus naher zu definieren. Cortisol hemmt nach Applikation in vivo oder nach direkter Zugabe in vitro die Neubildung von UNS in isolierten Thymuszellen [8, 13, 21]. Da auch in Phytohamagglutinin (PHA)-stimulierten Lymphocyten eine Hemmung der Nucleinsauresynthese beobachtet wurde [6, 16, 17, 22], schien es sinnvoll, dieses Phanomen naher zu untersuchen.

Bei einem jetzt 27 Jahre alten Patienten wurde 1964 im Rahmen einer Familienuntersuchung anlaslich der Erkrankung des alteren Bruders, das pramorbide Stadium einer Fanconi-Anamie lediglich auf Grund der erhohten Chromosomenbruchigkeit diagnostiziert. Der Bruder starb an den Folgen dieser Krankheit (Schroeder u. Mitarb., 1964, 1966). Alle anderen Familienangehorigen sind hamatologisch gesund. Sein Sohn erkrankte im Alter von 2 Jahren an einem Diabetes mellitus.

Lymphocyten werden in Zellkulturen durch Phytohamagglutinin (PHA) in hohem Prozentsatz zu Lymphoblasten umgewandelt. Wahrend des Ruhestadiums synthetisieren Lymphocyten vorwiegend DNS-ahnliche RNS [1]. Unmittelbar nach der Stimulierung mit PHA beobachtet man eine vermehrte Neubildung einer bei 4 S sedimentierenden RNS-Komponente [2, 3]. Danach dominiert die Neubildung ribosomaler RNS. Spatestens nach 60stundiger Inkubation reprasentiert dieser RNS-Typ den Hauptanteil der neugebildeten RNS [1, 2].

Cooper berichtete 1969 uber die Erfolge einer Polychemotherapie bei 60 Patientinnen mit metastasierendem Mammacarcinom. Der Therapieplan enthalt 5 Substanzen: 1 Alkylans, 1 Vinca-Alkaloid, 2 Antimetabolite sowie Cortison. Die Applikationsform zeigt das Schema: wahrend Prednison und Cyclophosphamid per os taglich zugefuhrt werden, kommen Amethopterin, Vincristin und 5-Fluoruracil intravenos wochentlich zur Anwendung. Lediglich in der ersten Woche wird 5- Fluoruracil dreimal infundiert. Die Dauer der Behandlung betragt 8 Wochen und gilt als adaquat (Abb. 1).

Die Ergebnisse der Behandlung der akuten Myeloblastenleukamie (AML) des Erwachsenen sind trotz Entwicklung neuer Cytostatika, Einfuhrung verschiedener Medikamentenkombinationen und Verbesserung der begleitenden unspezifischen Therapie noch unbefriedigend, obwohl im Verlauf der letzten 5 Jahre begrenzte Erfolge erzielt werden konnten [9]. Mit dem Cytosin-Arabinosid steht ein potentes Cytostatikum zur Verfugung, das wegen seiner myelosuppressiven Wirkung in der Behandlung der AML bewahrt ist [2]. Durch Kombination mit alkylierenden Substanzen [3], Daunomycin [8], Thiopurinen [5, 7, 11] und Vincristin [9] werden gegenwartig bei durchschnittlich 50% der Patienten Remissionen erreicht.

Bei radikal operierten Krebskranken konnen lokal oder in raumlicher Entfernung vom ehemaligen Tumorsitz kleine Mengen von Krebszellen zuruckbleiben, die nur in einem Teil der Falle in den Wirtsgeweben angehen und wachsen, also den Charakter von Metastasen erlangen. Welche Komponenten des menschlichen Organismus und seines Stoffwechsels einen fordernden oder hemmenden Einflus auf das Wachstum solcher Krebszellnester haben, last sich durch die Beobachtung des klinischen Verlaufs wegen des Mangels wirklich paralleler Erkrankungsfalle nicht beantworten. Uber den Einflus der Glucocorticoide auf das Metastasenwachstum liegen zahlreiche Experimente vor (1 bis 8). Untersuchungen uber die Wirkung anaboler Steroide fehlen bisher. Dieser Frage nachzugehen schien deshalb lohnend, da anabole Steroide postoperativ zur Unterstutzung der Rekonvalescenz Krebskranker verwendet werden.

Ungeachtet bemerkenswerter Erfolge der cytostatischen Therapie bei Hamo- blastosen und Neubildungen des Reticulohistocytaren Systems [8] ist bisher kein wirklich entscheidender Durchblruch in der Chemotherapie metastasierter solider Tumoren gelungen [2]. Zwar hat hier ebenso wie bei den Hamoblastosen die kombinierte Anwendung cytostatisch wirksamer Substanzen, verglichen mit der Applikation eines einzigen Cytostatikum zu einer Verbesserung des therapeutischen Effektes gefuhrt [1, 4, 5, 10, 11, 13, 14], aber das Endresultat ist dennoch sehr bescheiden; solide Tumoren sind chemotherapeutisch schwer zu beeinflussen [7, 16].