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Tesis por compendio, [ES] El análisis del control genético del hospedador sobre su microbiota ha sido señalado recientemente como un tema prometedor en diferentes campos de estudio. La relación entre el holobionte hospedador-microbioma y los fenotipos en el ganado lechero podría conducir a nuevos conocimientos en los programas de selección genética. Dentro de esta tesis doctoral, se realizó la estimación y análisis a través de diferentes enfoques estadísticos con el objetivo de desentrañar el control genético del hospedador sobre la microbiota en ganado lechero. Además, se analizó el rasgo de concentración de metano como un fenotipo potencial para ser incluido en el programa de mejora de ganado lechero español. Mayor abundancia relativa de la mayoría de los eucariotas (principalmente protozoos ciliados y hongos) y algunas arqueas (Methanobrevibacter spp. Methanothermus spp. y Methanosphaera spp.) fueron factores de riesgo para ser clasificadas en la categoría alta. Se propuso un conjunto de modelos de ecuaciones estructurales (SEM) de tipo recursivo dentro de un marco de Cadenas de Markov Monte Carlo (MCMC) para analizar conjuntamente la relación hospedador-metagenoma-fenotipo. Se estableció un modelo bivariado no-recursivo como punto de referencia. La heredabilidad de CH4 se estimó en 0,12 ± 0,01 en ambos modelos, recursivo y no recursivo. Asimismo, las estimaciones de heredabilidad para la abundancia relativa de los taxones se superpusieron entre los modelos y variaron entre 0.08 y 0.48. Las correlaciones genéticas entre la composición microbiana y el CH4 variaron de -0,76 a 0,65 en el modelo bivariado no recursivo y de -0,68 a 0,69 en el modelo recursivo. Doce matrices de relación de microbiota (K) fueron construidas a partir de diferentes métricas de distancia del microbioma, con el objetivo de comparar su desempeño dentro de un marco de estimación de componentes de varianza para CH4 y toda la microbiota. Análisis de simulación (n = 1000) y datos reales fueron desarrollados consider, [CA] L'anàlisi del control genètic de l'hoste sobre la seva microbiota s'ha assenyalat recentment com un tema prometedor en diferents camps d'estudi. La relació entre el holobiont hoste-microbioma i els fenotips en bovins de llet podria conduir a nous coneixements en els programes de cria. Dins d'aquest doctorat es van realitzar tesis, estimacions i anàlisis mitjançant diferents enfocaments estadístics amb l'objectiu de desentranyar el control genètic de l'hoste sobre la microbiota en bestiar lleter. A més, es va analitzar el tret de concentració de metà com a fenotip potencial a incloure en el programa espanyol de cria de bestiar lleter. La major abundància relativa de la majoria dels eucariotes (principalment protozous i fongs ciliats) i algunes arquees (Methanobrevibacter spp. Methanothermus spp i Methanosphera spp.) Van ser factors de risc per classificar-se en les categories altes. Es va proposar un conjunt de models d'equacions estructurals (SEM) de tipus recursiu dins d'un marc de cadena Markov Monte Carlo (MCMC) per analitzar conjuntament la relació hoste-metagenoma-fenotip. Es van establir models no recursius com a referència. L'heretabilitat del CH4 es va estimar en 0,12 ± 0,01 en ambdós models, recursius i no recursius. De la mateixa manera, les estimacions d'heretabilitat de l'abundància relativa dels tàxons es van superposar entre models i van oscil·lar entre 0,08 i 0,48. Les correlacions genètiques entre la composició microbiana i el CH4 van oscil·lar entre -0,76 i 0,65 en els models bivariables no recursius i de -0,68 a 0,69 en els models recursius. Dotze matrius de relació de microbiota (K) de diferents mètriques de distància de microbiomes, amb l'objectiu de comparar el seu rendiment dins d'un marc d'estimació de components de variància per CH4 i anàlisi de microbiomes sencers en simulació (n = 1000, 25 rèpliques) i es van realitzar dades reals , considerant quatre possibles models: un model genòmic additiu (GBLUP), un model de microbioma (MBLUP), u, [EN] The analysis of the host genetic control over its microbiota has recently been pointed out as a promising theme in different fields of study. The relationship between the host-microbiome holobiont and phenotypes in dairy cattle could lead to new insights in breeding programs. Within this Ph.D. thesis, estimation and analysis through different statistical approaches were performed aiming to unravel the host genetic control over the microbiota in dairy cattle. Besides, methane concentration trait was analyzed as a potential phenotype to be included in the Spanish dairy cattle breeding program. Higher relative abundance of most eukaryotes (mainly ciliate protozoa and fungi) and some archaea (Methanobrevibacter spp. Methanothermus spp and Methanosphera spp.) were risk factors for being classified in the high categories. a set of structural equation models (SEMs) of a recursive type within a Markov chain Monte Carlo (MCMC) framework was proposed to jointly analyze the host-metagenome-phenotype relationship. Non-recursive models were set as benchmark. Heritability of CH4 was estimated at 0.12 ± 0.01 in both, the recursive and non-recursive, models. Likewise, heritability estimates for the relative abundance of the taxa overlapped between models and ranged between 0.08 and 0.48. Genetic correlations between the microbial composition and CH4 ranged from -0.76 to 0.65 in the non-recursive bivariate models and from -0.68 to 0.69 in the recursive models. Regardless of the statistical model used, positive genetic correlations with methane were estimated consistently for the 7 genera pertaining to the Ciliophora phylum, as well as for those genera belonging to the Euryarchaeota (Methanobrevibacter sp.), Chytridiomycota (Neocallimastix sp.) and Fibrobacteres (Fibrobacter sp.) phyla. Twelve microbiota relationship matrices (K) from different microbiome distance metrics were built, aiming to compare its performance within a variance component estimation framework for CH4 and w

Tesis por compendio, [ES] El análisis del control genético del hospedador sobre su microbiota ha sido señalado recientemente como un tema prometedor en diferentes campos de estudio. La relación entre el holobionte hospedador-microbioma y los fenotipos en el ganado lechero podría conducir a nuevos conocimientos en los programas de selección genética. Dentro de esta tesis doctoral, se realizó la estimación y análisis a través de diferentes enfoques estadísticos con el objetivo de desentrañar el control genético del hospedador sobre la microbiota en ganado lechero. Además, se analizó el rasgo de concentración de metano como un fenotipo potencial para ser incluido en el programa de mejora de ganado lechero español. Mayor abundancia relativa de la mayoría de los eucariotas (principalmente protozoos ciliados y hongos) y algunas arqueas (Methanobrevibacter spp. Methanothermus spp. y Methanosphaera spp.) fueron factores de riesgo para ser clasificadas en la categoría alta. Se propuso un conjunto de modelos de ecuaciones estructurales (SEM) de tipo recursivo dentro de un marco de Cadenas de Markov Monte Carlo (MCMC) para analizar conjuntamente la relación hospedador-metagenoma-fenotipo. Se estableció un modelo bivariado no-recursivo como punto de referencia. La heredabilidad de CH4 se estimó en 0,12 ± 0,01 en ambos modelos, recursivo y no recursivo. Asimismo, las estimaciones de heredabilidad para la abundancia relativa de los taxones se superpusieron entre los modelos y variaron entre 0.08 y 0.48. Las correlaciones genéticas entre la composición microbiana y el CH4 variaron de -0,76 a 0,65 en el modelo bivariado no recursivo y de -0,68 a 0,69 en el modelo recursivo. Doce matrices de relación de microbiota (K) fueron construidas a partir de diferentes métricas de distancia del microbioma, con el objetivo de comparar su desempeño dentro de un marco de estimación de componentes de varianza para CH4 y toda la microbiota. Análisis de simulación (n = 1000) y datos reales fueron desarrollados consider, [CA] L'anàlisi del control genètic de l'hoste sobre la seva microbiota s'ha assenyalat recentment com un tema prometedor en diferents camps d'estudi. La relació entre el holobiont hoste-microbioma i els fenotips en bovins de llet podria conduir a nous coneixements en els programes de cria. Dins d'aquest doctorat es van realitzar tesis, estimacions i anàlisis mitjançant diferents enfocaments estadístics amb l'objectiu de desentranyar el control genètic de l'hoste sobre la microbiota en bestiar lleter. A més, es va analitzar el tret de concentració de metà com a fenotip potencial a incloure en el programa espanyol de cria de bestiar lleter. La major abundància relativa de la majoria dels eucariotes (principalment protozous i fongs ciliats) i algunes arquees (Methanobrevibacter spp. Methanothermus spp i Methanosphera spp.) Van ser factors de risc per classificar-se en les categories altes. Es va proposar un conjunt de models d'equacions estructurals (SEM) de tipus recursiu dins d'un marc de cadena Markov Monte Carlo (MCMC) per analitzar conjuntament la relació hoste-metagenoma-fenotip. Es van establir models no recursius com a referència. L'heretabilitat del CH4 es va estimar en 0,12 ± 0,01 en ambdós models, recursius i no recursius. De la mateixa manera, les estimacions d'heretabilitat de l'abundància relativa dels tàxons es van superposar entre models i van oscil·lar entre 0,08 i 0,48. Les correlacions genètiques entre la composició microbiana i el CH4 van oscil·lar entre -0,76 i 0,65 en els models bivariables no recursius i de -0,68 a 0,69 en els models recursius. Dotze matrius de relació de microbiota (K) de diferents mètriques de distància de microbiomes, amb l'objectiu de comparar el seu rendiment dins d'un marc d'estimació de components de variància per CH4 i anàlisi de microbiomes sencers en simulació (n = 1000, 25 rèpliques) i es van realitzar dades reals , considerant quatre possibles models: un model genòmic additiu (GBLUP), un model de microbioma (MBLUP), u, [EN] The analysis of the host genetic control over its microbiota has recently been pointed out as a promising theme in different fields of study. The relationship between the host-microbiome holobiont and phenotypes in dairy cattle could lead to new insights in breeding programs. Within this Ph.D. thesis, estimation and analysis through different statistical approaches were performed aiming to unravel the host genetic control over the microbiota in dairy cattle. Besides, methane concentration trait was analyzed as a potential phenotype to be included in the Spanish dairy cattle breeding program. Higher relative abundance of most eukaryotes (mainly ciliate protozoa and fungi) and some archaea (Methanobrevibacter spp. Methanothermus spp and Methanosphera spp.) were risk factors for being classified in the high categories. a set of structural equation models (SEMs) of a recursive type within a Markov chain Monte Carlo (MCMC) framework was proposed to jointly analyze the host-metagenome-phenotype relationship. Non-recursive models were set as benchmark. Heritability of CH4 was estimated at 0.12 ± 0.01 in both, the recursive and non-recursive, models. Likewise, heritability estimates for the relative abundance of the taxa overlapped between models and ranged between 0.08 and 0.48. Genetic correlations between the microbial composition and CH4 ranged from -0.76 to 0.65 in the non-recursive bivariate models and from -0.68 to 0.69 in the recursive models. Regardless of the statistical model used, positive genetic correlations with methane were estimated consistently for the 7 genera pertaining to the Ciliophora phylum, as well as for those genera belonging to the Euryarchaeota (Methanobrevibacter sp.), Chytridiomycota (Neocallimastix sp.) and Fibrobacteres (Fibrobacter sp.) phyla. Twelve microbiota relationship matrices (K) from different microbiome distance metrics were built, aiming to compare its performance within a variance component estimation framework for CH4 and w

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es una epidemia global que afecta a más de 3,6 millones de adultos en España. Se trata de una enfermedad compleja en cuyo desarrollo están implicados tanto factores ambientales, como genéticos. Mediante diferentes estudios a nivel genómico se han identificado más de 120 loci relacionados con DM2, sin embargo se estima que el conjunto de las variantes identificadas explica aproximadamente un 10-15% de la heredabilidad. Hasta ahora, los estudios se han centrado en la búsqueda de variantes comunes, pero parte del componente genético podría deberse a variantes génicas funcionales poco frecuentes o raras. En el presente estudio se realizó la búsqueda de variantes poco frecuentes en una población de 1415 individuos (395 diabéticos y 829 controles) mediante secuenciación dirigida. Se secuenció un panel de 10 genes previamente relacionados con DM2 mediante secuenciación de exoma. Para ello se diseñaron los cebadores específicos y se pusieron a punto las condiciones de amplificación para la generación de librerías que permitieran la secuenciación de prácticamente todas las regiones de interés. Las muestras fueron secuenciadas mediante el sistema HiSeq de la plataforma Illumina y se realizó el análisis bioinformático y la anotación para la identificación de las variantes. Fueron genotipadas 372 variantes, 153 de las cuales superaron el filtro del 70% de individuos genotipados. Se estudió la posible relación de las variantes génicas analizadas con la DM2, así como los posibles mecanismos moleculares implicados. Se identificaron un gran número de variantes genéticas raras y poco frecuentes que podrían estar implicadas en riesgo o protección a DM2, siendo necesaria una validación posterior de estos resultados, así como experimentos funcionales que los confirme., Type 2 diabetes mellitus (DM2) is a global epidemic affecting more than 3.6 million adults in Spain. It is a complex disease whose development involves both environmental factors such as genetic. Through different studies at the genomic level more than 120 loci related to DM2 have been identified, however it is estimated that the set of identified variants explains approximately only a 10%-15 of the heritability. So far, studies have focused on the search for common variants, but part of genetic component may be due to rare or low frequency functional variants. In the present study, low frequency variants were studied in 1415 individuals (395 diabetics and 829 controls) through targeted sequencing. A panel of 10 genes previously related to DM2 was sequenced by exome sequencing. To this end, the specific primers were designed and the amplification conditions were set up for the generation of libraries that allowed the sequencing of practically all the regions of interest. Samples were sequenced using the Illumina HiSeq system and bioinformatic analysis and annotation were performed to identify the variants. 372 variants were genotyped, surpassing 153 variants the filter of 70% of genotyped individuals. The relationship between identified gene variants with DM2 and the possible molecular mechanisms involved were studied. It was identified a large number of rare and low-frequency genetic variants that could be involved in risk or protection to DM2, requiring further validation of these results, as well as functional experiments that confirm them.

La influencia del microbioma sobre los rasgos complejos relevantes para el ganado lechero, tales como la eficiencia alimenticia o las emisiones de metano, ha sido bien establecida. Además, estudios recientes han publicado evidencias sobre el control de los antecedentes genéticos del animal sobre la composición de la microbiota. Sin embargo, hasta ahora la mayoría de los análisis se han centrado en enfoques de microorganismos únicos en lugar del conjunto de microbiomas que incluyen las relaciones subyacentes. El análisis conjunto de los antecedentes genéticos del huésped y su microbiota requiere tener en cuenta la distancia (o disimilitud) entre las comunidades de microorganismos en diferentes hospedadores. Por lo tanto, es necesario incorporar el microbioma completo en los modelos estadísticos para evaluar su asociación con rasgos complejos. La matriz de relación del microbioma (MRM) permite considerar la microbiota como un todo. Se han propuesto varios métodos para ordenar estas matrices; los cuales difieren en la métrica utilizada en la distancia (o disimilitud) entre las comunidades microbianas (por ejemplo, Euclidiana, Bray-Curtis, ¿2). Estas distancias representan la diversidad alfa y beta de diferentes maneras. Aún no se ha llegado a un consenso sobre qué método es el más apropiado y podría depender de las singularidades de los datos y del propósito del estudio. El objetivo de este estudio fue comparar varias matrices de relación de microbiota, dentro de un marco de estimación de componentes de varianza. Se probaron cinco métodos de ordenación para construir la MRM: escalado multidimensional métrico (MDS), análisis de correspondencias sin tendencia (DCA), escalado multidimensional no métrico (NMDS), análisis de redundancia (RDA) y análisis de correspondencia restringida (CCA). La matriz de abundancias relativas log-transformada y estandarizada descrita en Ross et al. (2013) se utilizó como matriz de referencia. Se utilizaron datos simulados (n = 1000) para est, The influence of the microbiome on relevant complex traits for dairy cattle, such as feed efficiency or methane emissions has been well established. Further, recent studies have released evidences on the control of the genetic background of the animal over the microbiota composition. However, until now most analyses have focused on single microorganism approaches instead of the joint microbiome as a whole, including underlying relationships. The joint analysis of the genetic background of the host and its microbiota requires accounting for the distance (or dissimilarity) between communities of microorganisms in different hosts. Therefore, it is necessary to incorporate the whole microbiome into the statistical models to assess its association with complex traits. Microbiome relationship matrix (MRM) allow considering the microbiota as a whole. Several methods have been proposed to ordinate these matrices; those differ on the metric used to account for the distance (or dissimilarities) between microbial communities (e.g. Euclidean, Bray-Curtis, ¿2). These distances account for alpha and beta diversity in different ways. Consensus on what method is the most appropriate hasn¿t been reached yet, and might depend on data singularities and the purpose of the study. The aim of this study was to compare several microbiota relationship matrices, within a variance component estimation framework. Five ordination methods to build the MRM were tested: metric multidimensional scaling (MDS), detrended correspondence analysis (DCA), non-metric multidimensional scaling (NMDS), redundancy analysis (RDA) and constrained correspondence analysis (CCA). The log transformed and standardized relative abundances matrix described in Ross et al. (2013) was used as a benchmark matrix. Simulated (n=1000) data were used to estimate variance components including phenotypes, genotypes and rumen microbiota information. Data were analysed considering two possible models. First, the genomic effect an

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es una epidemia global que afecta a más de 3,6 millones de adultos en España. Se trata de una enfermedad compleja en cuyo desarrollo están implicados tanto factores ambientales, como genéticos. Mediante diferentes estudios a nivel genómico se han identificado más de 120 loci relacionados con DM2, sin embargo se estima que el conjunto de las variantes identificadas explica aproximadamente un 10-15% de la heredabilidad. Hasta ahora, los estudios se han centrado en la búsqueda de variantes comunes, pero parte del componente genético podría deberse a variantes génicas funcionales poco frecuentes o raras. En el presente estudio se realizó la búsqueda de variantes poco frecuentes en una población de 1415 individuos (395 diabéticos y 829 controles) mediante secuenciación dirigida. Se secuenció un panel de 10 genes previamente relacionados con DM2 mediante secuenciación de exoma. Para ello se diseñaron los cebadores específicos y se pusieron a punto las condiciones de amplificación para la generación de librerías que permitieran la secuenciación de prácticamente todas las regiones de interés. Las muestras fueron secuenciadas mediante el sistema HiSeq de la plataforma Illumina y se realizó el análisis bioinformático y la anotación para la identificación de las variantes. Fueron genotipadas 372 variantes, 153 de las cuales superaron el filtro del 70% de individuos genotipados. Se estudió la posible relación de las variantes génicas analizadas con la DM2, así como los posibles mecanismos moleculares implicados. Se identificaron un gran número de variantes genéticas raras y poco frecuentes que podrían estar implicadas en riesgo o protección a DM2, siendo necesaria una validación posterior de estos resultados, así como experimentos funcionales que los confirme., Type 2 diabetes mellitus (DM2) is a global epidemic affecting more than 3.6 million adults in Spain. It is a complex disease whose development involves both environmental factors such as genetic. Through different studies at the genomic level more than 120 loci related to DM2 have been identified, however it is estimated that the set of identified variants explains approximately only a 10%-15 of the heritability. So far, studies have focused on the search for common variants, but part of genetic component may be due to rare or low frequency functional variants. In the present study, low frequency variants were studied in 1415 individuals (395 diabetics and 829 controls) through targeted sequencing. A panel of 10 genes previously related to DM2 was sequenced by exome sequencing. To this end, the specific primers were designed and the amplification conditions were set up for the generation of libraries that allowed the sequencing of practically all the regions of interest. Samples were sequenced using the Illumina HiSeq system and bioinformatic analysis and annotation were performed to identify the variants. 372 variants were genotyped, surpassing 153 variants the filter of 70% of genotyped individuals. The relationship between identified gene variants with DM2 and the possible molecular mechanisms involved were studied. It was identified a large number of rare and low-frequency genetic variants that could be involved in risk or protection to DM2, requiring further validation of these results, as well as functional experiments that confirm them.

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es una epidemia global que afecta a más de 3,6 millones de adultos en España. Se trata de una enfermedad compleja en cuyo desarrollo están implicados tanto factores ambientales, como genéticos. Mediante diferentes estudios a nivel genómico se han identificado más de 120 loci relacionados con DM2, sin embargo se estima que el conjunto de las variantes identificadas explica aproximadamente un 10-15% de la heredabilidad. Hasta ahora, los estudios se han centrado en la búsqueda de variantes comunes, pero parte del componente genético podría deberse a variantes génicas funcionales poco frecuentes o raras. En el presente estudio se realizó la búsqueda de variantes poco frecuentes en una población de 1415 individuos (395 diabéticos y 829 controles) mediante secuenciación dirigida. Se secuenció un panel de 10 genes previamente relacionados con DM2 mediante secuenciación de exoma. Para ello se diseñaron los cebadores específicos y se pusieron a punto las condiciones de amplificación para la generación de librerías que permitieran la secuenciación de prácticamente todas las regiones de interés. Las muestras fueron secuenciadas mediante el sistema HiSeq de la plataforma Illumina y se realizó el análisis bioinformático y la anotación para la identificación de las variantes. Fueron genotipadas 372 variantes, 153 de las cuales superaron el filtro del 70% de individuos genotipados. Se estudió la posible relación de las variantes génicas analizadas con la DM2, así como los posibles mecanismos moleculares implicados. Se identificaron un gran número de variantes genéticas raras y poco frecuentes que podrían estar implicadas en riesgo o protección a DM2, siendo necesaria una validación posterior de estos resultados, así como experimentos funcionales que los confirme., Type 2 diabetes mellitus (DM2) is a global epidemic affecting more than 3.6 million adults in Spain. It is a complex disease whose development involves both environmental factors such as genetic. Through different studies at the genomic level more than 120 loci related to DM2 have been identified, however it is estimated that the set of identified variants explains approximately only a 10%-15 of the heritability. So far, studies have focused on the search for common variants, but part of genetic component may be due to rare or low frequency functional variants. In the present study, low frequency variants were studied in 1415 individuals (395 diabetics and 829 controls) through targeted sequencing. A panel of 10 genes previously related to DM2 was sequenced by exome sequencing. To this end, the specific primers were designed and the amplification conditions were set up for the generation of libraries that allowed the sequencing of practically all the regions of interest. Samples were sequenced using the Illumina HiSeq system and bioinformatic analysis and annotation were performed to identify the variants. 372 variants were genotyped, surpassing 153 variants the filter of 70% of genotyped individuals. The relationship between identified gene variants with DM2 and the possible molecular mechanisms involved were studied. It was identified a large number of rare and low-frequency genetic variants that could be involved in risk or protection to DM2, requiring further validation of these results, as well as functional experiments that confirm them.

La influencia del microbioma sobre los rasgos complejos relevantes para el ganado lechero, tales como la eficiencia alimenticia o las emisiones de metano, ha sido bien establecida. Además, estudios recientes han publicado evidencias sobre el control de los antecedentes genéticos del animal sobre la composición de la microbiota. Sin embargo, hasta ahora la mayoría de los análisis se han centrado en enfoques de microorganismos únicos en lugar del conjunto de microbiomas que incluyen las relaciones subyacentes. El análisis conjunto de los antecedentes genéticos del huésped y su microbiota requiere tener en cuenta la distancia (o disimilitud) entre las comunidades de microorganismos en diferentes hospedadores. Por lo tanto, es necesario incorporar el microbioma completo en los modelos estadísticos para evaluar su asociación con rasgos complejos. La matriz de relación del microbioma (MRM) permite considerar la microbiota como un todo. Se han propuesto varios métodos para ordenar estas matrices; los cuales difieren en la métrica utilizada en la distancia (o disimilitud) entre las comunidades microbianas (por ejemplo, Euclidiana, Bray-Curtis, ¿2). Estas distancias representan la diversidad alfa y beta de diferentes maneras. Aún no se ha llegado a un consenso sobre qué método es el más apropiado y podría depender de las singularidades de los datos y del propósito del estudio. El objetivo de este estudio fue comparar varias matrices de relación de microbiota, dentro de un marco de estimación de componentes de varianza. Se probaron cinco métodos de ordenación para construir la MRM: escalado multidimensional métrico (MDS), análisis de correspondencias sin tendencia (DCA), escalado multidimensional no métrico (NMDS), análisis de redundancia (RDA) y análisis de correspondencia restringida (CCA). La matriz de abundancias relativas log-transformada y estandarizada descrita en Ross et al. (2013) se utilizó como matriz de referencia. Se utilizaron datos simulados (n = 1000) para est, The influence of the microbiome on relevant complex traits for dairy cattle, such as feed efficiency or methane emissions has been well established. Further, recent studies have released evidences on the control of the genetic background of the animal over the microbiota composition. However, until now most analyses have focused on single microorganism approaches instead of the joint microbiome as a whole, including underlying relationships. The joint analysis of the genetic background of the host and its microbiota requires accounting for the distance (or dissimilarity) between communities of microorganisms in different hosts. Therefore, it is necessary to incorporate the whole microbiome into the statistical models to assess its association with complex traits. Microbiome relationship matrix (MRM) allow considering the microbiota as a whole. Several methods have been proposed to ordinate these matrices; those differ on the metric used to account for the distance (or dissimilarities) between microbial communities (e.g. Euclidean, Bray-Curtis, ¿2). These distances account for alpha and beta diversity in different ways. Consensus on what method is the most appropriate hasn¿t been reached yet, and might depend on data singularities and the purpose of the study. The aim of this study was to compare several microbiota relationship matrices, within a variance component estimation framework. Five ordination methods to build the MRM were tested: metric multidimensional scaling (MDS), detrended correspondence analysis (DCA), non-metric multidimensional scaling (NMDS), redundancy analysis (RDA) and constrained correspondence analysis (CCA). The log transformed and standardized relative abundances matrix described in Ross et al. (2013) was used as a benchmark matrix. Simulated (n=1000) data were used to estimate variance components including phenotypes, genotypes and rumen microbiota information. Data were analysed considering two possible models. First, the genomic effect an

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es una epidemia global que afecta a más de 3,6 millones de adultos en España. Se trata de una enfermedad compleja en cuyo desarrollo están implicados tanto factores ambientales, como genéticos. Mediante diferentes estudios a nivel genómico se han identificado más de 120 loci relacionados con DM2, sin embargo se estima que el conjunto de las variantes identificadas explica aproximadamente un 10-15% de la heredabilidad. Hasta ahora, los estudios se han centrado en la búsqueda de variantes comunes, pero parte del componente genético podría deberse a variantes génicas funcionales poco frecuentes o raras. En el presente estudio se realizó la búsqueda de variantes poco frecuentes en una población de 1415 individuos (395 diabéticos y 829 controles) mediante secuenciación dirigida. Se secuenció un panel de 10 genes previamente relacionados con DM2 mediante secuenciación de exoma. Para ello se diseñaron los cebadores específicos y se pusieron a punto las condiciones de amplificación para la generación de librerías que permitieran la secuenciación de prácticamente todas las regiones de interés. Las muestras fueron secuenciadas mediante el sistema HiSeq de la plataforma Illumina y se realizó el análisis bioinformático y la anotación para la identificación de las variantes. Fueron genotipadas 372 variantes, 153 de las cuales superaron el filtro del 70% de individuos genotipados. Se estudió la posible relación de las variantes génicas analizadas con la DM2, así como los posibles mecanismos moleculares implicados. Se identificaron un gran número de variantes genéticas raras y poco frecuentes que podrían estar implicadas en riesgo o protección a DM2, siendo necesaria una validación posterior de estos resultados, así como experimentos funcionales que los confirme., Type 2 diabetes mellitus (DM2) is a global epidemic affecting more than 3.6 million adults in Spain. It is a complex disease whose development involves both environmental factors such as genetic. Through different studies at the genomic level more than 120 loci related to DM2 have been identified, however it is estimated that the set of identified variants explains approximately only a 10%-15 of the heritability. So far, studies have focused on the search for common variants, but part of genetic component may be due to rare or low frequency functional variants. In the present study, low frequency variants were studied in 1415 individuals (395 diabetics and 829 controls) through targeted sequencing. A panel of 10 genes previously related to DM2 was sequenced by exome sequencing. To this end, the specific primers were designed and the amplification conditions were set up for the generation of libraries that allowed the sequencing of practically all the regions of interest. Samples were sequenced using the Illumina HiSeq system and bioinformatic analysis and annotation were performed to identify the variants. 372 variants were genotyped, surpassing 153 variants the filter of 70% of genotyped individuals. The relationship between identified gene variants with DM2 and the possible molecular mechanisms involved were studied. It was identified a large number of rare and low-frequency genetic variants that could be involved in risk or protection to DM2, requiring further validation of these results, as well as functional experiments that confirm them.

La influencia del microbioma sobre los rasgos complejos relevantes para el ganado lechero, tales como la eficiencia alimenticia o las emisiones de metano, ha sido bien establecida. Además, estudios recientes han publicado evidencias sobre el control de los antecedentes genéticos del animal sobre la composición de la microbiota. Sin embargo, hasta ahora la mayoría de los análisis se han centrado en enfoques de microorganismos únicos en lugar del conjunto de microbiomas que incluyen las relaciones subyacentes. El análisis conjunto de los antecedentes genéticos del huésped y su microbiota requiere tener en cuenta la distancia (o disimilitud) entre las comunidades de microorganismos en diferentes hospedadores. Por lo tanto, es necesario incorporar el microbioma completo en los modelos estadísticos para evaluar su asociación con rasgos complejos. La matriz de relación del microbioma (MRM) permite considerar la microbiota como un todo. Se han propuesto varios métodos para ordenar estas matrices; los cuales difieren en la métrica utilizada en la distancia (o disimilitud) entre las comunidades microbianas (por ejemplo, Euclidiana, Bray-Curtis, ¿2). Estas distancias representan la diversidad alfa y beta de diferentes maneras. Aún no se ha llegado a un consenso sobre qué método es el más apropiado y podría depender de las singularidades de los datos y del propósito del estudio. El objetivo de este estudio fue comparar varias matrices de relación de microbiota, dentro de un marco de estimación de componentes de varianza. Se probaron cinco métodos de ordenación para construir la MRM: escalado multidimensional métrico (MDS), análisis de correspondencias sin tendencia (DCA), escalado multidimensional no métrico (NMDS), análisis de redundancia (RDA) y análisis de correspondencia restringida (CCA). La matriz de abundancias relativas log-transformada y estandarizada descrita en Ross et al. (2013) se utilizó como matriz de referencia. Se utilizaron datos simulados (n = 1000) para est, The influence of the microbiome on relevant complex traits for dairy cattle, such as feed efficiency or methane emissions has been well established. Further, recent studies have released evidences on the control of the genetic background of the animal over the microbiota composition. However, until now most analyses have focused on single microorganism approaches instead of the joint microbiome as a whole, including underlying relationships. The joint analysis of the genetic background of the host and its microbiota requires accounting for the distance (or dissimilarity) between communities of microorganisms in different hosts. Therefore, it is necessary to incorporate the whole microbiome into the statistical models to assess its association with complex traits. Microbiome relationship matrix (MRM) allow considering the microbiota as a whole. Several methods have been proposed to ordinate these matrices; those differ on the metric used to account for the distance (or dissimilarities) between microbial communities (e.g. Euclidean, Bray-Curtis, ¿2). These distances account for alpha and beta diversity in different ways. Consensus on what method is the most appropriate hasn¿t been reached yet, and might depend on data singularities and the purpose of the study. The aim of this study was to compare several microbiota relationship matrices, within a variance component estimation framework. Five ordination methods to build the MRM were tested: metric multidimensional scaling (MDS), detrended correspondence analysis (DCA), non-metric multidimensional scaling (NMDS), redundancy analysis (RDA) and constrained correspondence analysis (CCA). The log transformed and standardized relative abundances matrix described in Ross et al. (2013) was used as a benchmark matrix. Simulated (n=1000) data were used to estimate variance components including phenotypes, genotypes and rumen microbiota information. Data were analysed considering two possible models. First, the genomic effect an

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es una epidemia global que afecta a más de 3,6 millones de adultos en España. Se trata de una enfermedad compleja en cuyo desarrollo están implicados tanto factores ambientales, como genéticos. Mediante diferentes estudios a nivel genómico se han identificado más de 120 loci relacionados con DM2, sin embargo se estima que el conjunto de las variantes identificadas explica aproximadamente un 10-15% de la heredabilidad. Hasta ahora, los estudios se han centrado en la búsqueda de variantes comunes, pero parte del componente genético podría deberse a variantes génicas funcionales poco frecuentes o raras. En el presente estudio se realizó la búsqueda de variantes poco frecuentes en una población de 1415 individuos (395 diabéticos y 829 controles) mediante secuenciación dirigida. Se secuenció un panel de 10 genes previamente relacionados con DM2 mediante secuenciación de exoma. Para ello se diseñaron los cebadores específicos y se pusieron a punto las condiciones de amplificación para la generación de librerías que permitieran la secuenciación de prácticamente todas las regiones de interés. Las muestras fueron secuenciadas mediante el sistema HiSeq de la plataforma Illumina y se realizó el análisis bioinformático y la anotación para la identificación de las variantes. Fueron genotipadas 372 variantes, 153 de las cuales superaron el filtro del 70% de individuos genotipados. Se estudió la posible relación de las variantes génicas analizadas con la DM2, así como los posibles mecanismos moleculares implicados. Se identificaron un gran número de variantes genéticas raras y poco frecuentes que podrían estar implicadas en riesgo o protección a DM2, siendo necesaria una validación posterior de estos resultados, así como experimentos funcionales que los confirme., Type 2 diabetes mellitus (DM2) is a global epidemic affecting more than 3.6 million adults in Spain. It is a complex disease whose development involves both environmental factors such as genetic. Through different studies at the genomic level more than 120 loci related to DM2 have been identified, however it is estimated that the set of identified variants explains approximately only a 10%-15 of the heritability. So far, studies have focused on the search for common variants, but part of genetic component may be due to rare or low frequency functional variants. In the present study, low frequency variants were studied in 1415 individuals (395 diabetics and 829 controls) through targeted sequencing. A panel of 10 genes previously related to DM2 was sequenced by exome sequencing. To this end, the specific primers were designed and the amplification conditions were set up for the generation of libraries that allowed the sequencing of practically all the regions of interest. Samples were sequenced using the Illumina HiSeq system and bioinformatic analysis and annotation were performed to identify the variants. 372 variants were genotyped, surpassing 153 variants the filter of 70% of genotyped individuals. The relationship between identified gene variants with DM2 and the possible molecular mechanisms involved were studied. It was identified a large number of rare and low-frequency genetic variants that could be involved in risk or protection to DM2, requiring further validation of these results, as well as functional experiments that confirm them.

La influencia del microbioma sobre los rasgos complejos relevantes para el ganado lechero, tales como la eficiencia alimenticia o las emisiones de metano, ha sido bien establecida. Además, estudios recientes han publicado evidencias sobre el control de los antecedentes genéticos del animal sobre la composición de la microbiota. Sin embargo, hasta ahora la mayoría de los análisis se han centrado en enfoques de microorganismos únicos en lugar del conjunto de microbiomas que incluyen las relaciones subyacentes. El análisis conjunto de los antecedentes genéticos del huésped y su microbiota requiere tener en cuenta la distancia (o disimilitud) entre las comunidades de microorganismos en diferentes hospedadores. Por lo tanto, es necesario incorporar el microbioma completo en los modelos estadísticos para evaluar su asociación con rasgos complejos. La matriz de relación del microbioma (MRM) permite considerar la microbiota como un todo. Se han propuesto varios métodos para ordenar estas matrices; los cuales difieren en la métrica utilizada en la distancia (o disimilitud) entre las comunidades microbianas (por ejemplo, Euclidiana, Bray-Curtis, ¿2). Estas distancias representan la diversidad alfa y beta de diferentes maneras. Aún no se ha llegado a un consenso sobre qué método es el más apropiado y podría depender de las singularidades de los datos y del propósito del estudio. El objetivo de este estudio fue comparar varias matrices de relación de microbiota, dentro de un marco de estimación de componentes de varianza. Se probaron cinco métodos de ordenación para construir la MRM: escalado multidimensional métrico (MDS), análisis de correspondencias sin tendencia (DCA), escalado multidimensional no métrico (NMDS), análisis de redundancia (RDA) y análisis de correspondencia restringida (CCA). La matriz de abundancias relativas log-transformada y estandarizada descrita en Ross et al. (2013) se utilizó como matriz de referencia. Se utilizaron datos simulados (n = 1000) para est, The influence of the microbiome on relevant complex traits for dairy cattle, such as feed efficiency or methane emissions has been well established. Further, recent studies have released evidences on the control of the genetic background of the animal over the microbiota composition. However, until now most analyses have focused on single microorganism approaches instead of the joint microbiome as a whole, including underlying relationships. The joint analysis of the genetic background of the host and its microbiota requires accounting for the distance (or dissimilarity) between communities of microorganisms in different hosts. Therefore, it is necessary to incorporate the whole microbiome into the statistical models to assess its association with complex traits. Microbiome relationship matrix (MRM) allow considering the microbiota as a whole. Several methods have been proposed to ordinate these matrices; those differ on the metric used to account for the distance (or dissimilarities) between microbial communities (e.g. Euclidean, Bray-Curtis, ¿2). These distances account for alpha and beta diversity in different ways. Consensus on what method is the most appropriate hasn¿t been reached yet, and might depend on data singularities and the purpose of the study. The aim of this study was to compare several microbiota relationship matrices, within a variance component estimation framework. Five ordination methods to build the MRM were tested: metric multidimensional scaling (MDS), detrended correspondence analysis (DCA), non-metric multidimensional scaling (NMDS), redundancy analysis (RDA) and constrained correspondence analysis (CCA). The log transformed and standardized relative abundances matrix described in Ross et al. (2013) was used as a benchmark matrix. Simulated (n=1000) data were used to estimate variance components including phenotypes, genotypes and rumen microbiota information. Data were analysed considering two possible models. First, the genomic effect an

El objetivo de esta tesis fue el detectar la presencia de heterogeneidad de varianza residual para el carácter peso al destete, de modo de estratificar las cabañas sobre la base de la heteroscedasticidad, para finalmente estimar los parámetros de dispersión bajo dicha estructura. El análisis incluyó los registros de animales Brangus.

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El objetivo de esta tesis fue el detectar la presencia de heterogeneidad de varianza residual para el carácter peso al destete, de modo de estratificar las cabañas sobre la base de la heteroscedasticidad, para finalmente estimar los parámetros de dispersión bajo dicha estructura. El análisis incluyó los registros de animales Brangus.

Este objeto docente es un screencast donde se explica el concepto de respuesta a la selección y se calcula el mismo a través de la resolución de un problema sencillo.

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