1. Immunogenetic study of human immune-related diseases
- Author
-
Vince, Nicolas, Team 3 : Integrative transplantation, HLA, Immunology and genomics of kidney injury (U1064 Inserm - CR2TI), Centre de Recherche en Transplantation et Immunologie - Center for Research in Transplantation and Translational Immunology (U1064 Inserm - CR2TI), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Nantes Université - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (Nantes Univ - UFR MEDECINE), Nantes Université - pôle Santé, Nantes Université (Nantes Univ)-Nantes Université (Nantes Univ)-Nantes Université - pôle Santé, Nantes Université (Nantes Univ)-Nantes Université (Nantes Univ)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Nantes Université - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (Nantes Univ - UFR MEDECINE), Nantes Université (Nantes Univ)-Nantes Université (Nantes Univ), Nantes Université, Elise Launay, and Vince, Nicolas
- Subjects
[SDV.BIBS] Life Sciences [q-bio]/Quantitative Methods [q-bio.QM] ,transplantation rénal ,NMOSD ,web tools ,kidney transplantation ,imputation ,immunogenomics ,[SDV.GEN.GH] Life Sciences [q-bio]/Genetics/Human genetics ,multiple sclerosis ,immunogenomique ,[SDV.BIBS]Life Sciences [q-bio]/Quantitative Methods [q-bio.QM] ,HLA ,[SDV.GEN.GH]Life Sciences [q-bio]/Genetics/Human genetics ,[SDV.IMM.IA]Life Sciences [q-bio]/Immunology/Adaptive immunology ,sclerose en plaques ,[SDV.IMM.IA] Life Sciences [q-bio]/Immunology/Adaptive immunology ,outils web - Abstract
Mes travaux de thèse, défendu en 2010, ont porté sur l’étude des bases génétiques et immunologiques du déficit immunitaire commun variable au sein de l’EA3963 à l’hôpital Saint-Louis à Paris (Vince et al., JACI, 2011). C’est lors de mon postdoc aux NIH (Frederick, MD, USA) que je me suis spécialisé dans l’étude du HLA (Human Leukocytes Antigens) et des pathologies complexes associées. J’ai mis en évidence pour la première fois un impeQTL (imputed expressed quantitative trait loci) ; j'ai testé l'association entre 68 726 SNP de la région HLA et l'expression HLA-C imputée à partir de l'expression moyenne connue et publiée pour chaque allèle HLA-C. J'ai prouvé que l'impeQTL le plus fortement associé à l'expression imputée du HLA-C (rs2395471, p=4,2x10-66) modifie le site de liaison du facteur de transcription Oct-1 : l'allèle rs2395471_A a montré une meilleure liaison à Oct-1, conduisant à une expression plus élevée, que l'allèle G (Vince et al., AJHG, 2016).En 2016, j’ai rejoint le CR2TI afin de poursuivre mes projets de recherche sur le HLA au carrefour de l'immunologie, de la génétique et de la bioinformatique. En 2021, je suis devenu CRCN Inserm. Mes recherches actuelles ont 2 objectifs principaux : 1) développer des outils bioinformatiques accessible à tous pour étudier de multiples questions liées au HLA (génétique d'association, génétique des populations, transcriptomique...), 2) appliquer ces outils pour explorer 2 conditions pathologiques spécifiques : la transplantation rénale et les maladies neuro-inflammatoires, comme la sclérose en plaques (SEP) et la neuromyélite optique (NMO).L'ambition du consortium SHLARC (SNP-HLA reference consortium) est de faciliter l'accès à l'imputation des allèles HLA, ce qui permettra non seulement d'améliorer les études d'associations immunogénomiques mais aussi d'explorer d’autres aspects du HLA comme son impact sur l'évolution humaine ou la régulation de son expression. Il n'existe actuellement pas de standard pour l'imputation HLA. Les résultats attendus du SHLARC sont triples : 1) une imputation HLA plus fiable et accessible à tous, 2) la création de données d’allèles HLA à partir de patients génotypés révélera de nouvelles associations dans les maladies liées à l'immunité, 3) un outil d'imputation statistique amélioré et validé pourrait accélérer l'accès aux allèles HLA pour la pratique clinique. Les 25 partenaires mondiaux de SHLARC viennent d'horizons divers et partagent un objectif commun de science ouverte grâce au libre partage des connaissances et des données. J'ai obtenu un financement NExT pour créer et animer le réseau SHLARC (Vince et al., Genet Epidemiol, 2020).L’exploitation du HLA pour aller au-delà de la simple association allélique et mieux définir fonctionnellement ces associations avec les pathologies liées au système immunitaire est l’objectif de nos outils bioinformatiques. Je poursuit le développement de Easy-HLA (hla.univ-nantes.fr) en ajoutant de nouvelles fonctionnalités. Easy-HLA comprend plusieurs outils : 1) EasyMatch-R quantifie efficacement les probabilités pour trouver des candidats en transplantation de cellules souches hématopoïétiques, 2) HLA-Upgrade infère le typage HLA à haute résolution, 3) HLA-2-Haplo impute les paires d'haplotypes HLA, 4) HLA-Epi explore la correspondance entre donneur et receveur au niveau épitopique pour faciliter l'étude de la contribution des épitopes pendant la transplantation (Geffard et al., Bioinformatics, 2020 ; Geffard et al., HLA, 2022).L’identification des facteurs génétiques HLA/KIR associés aux complications immunologiques en transplantation rénale est rendu possible grâce à la cohorte DIVAT et à ces 2200 paires donneur/receveur génotypées. Ceci se fait à 3 niveaux : d’abord, l’association des allèles HLA avec les évènements de rejet indépendamment du nombre de différences HLA donneur/receveur ; puis, je fais l'hypothèse qu'une expression HLA plus élevée dans le greffon est plus immunogène quel que soit le type HLA du receveur ; enfin, l’effet des couples HLA/KIR et notamment du « missing-self » n’est pas encore complètement compris. Les paramètres immunogénomiques fonctionnels fournis par nos outils bioinformatiques seront déterminants pour la caractérisation biologique de ces associations.Pour finir, la caractérisation génétique de la NMO afin d’identifier de nouvelles associations est en cours. La NMO était considérée comme une forme variante de la SEP. L'identification de deux auto-anticorps spécifiques, AQP4 et MOG, a confirmé la distinction de la NMO par rapport à la SEP. La génétique de la NMO n'est pas encore clairement démontrée. Je vais réaliser une GWAS ainsi qu’imputer et tester les allèles HLA pour l'association grâce à une cohorte française de 684 patients. L'objectif est de caractériser génétiquement les sous-groupes de NMO et de les comparer à la SEP.Mes projets de recherche m’ont conduit à encadrer 3 étudiants en thèse (une thèse soutenue en décembre 2020) et 15 étudiants en Master 2. Je suis auteur de 43 articles dont 18 en première/dernière position.
- Published
- 2022