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International audience; Loin de la juxtaposition de faits divers isolés, la maltraitance est tout à la fois une maladie chronique grave, potentiellement létale, et un ample problème sociétal et de santé publique. Sa définition doit être précise et consensuelle, fournissant ainsi les indicateurs utiles au repérage, au calcul de la fréquence, à la mise en place des stratégies d'intervention et à leur évaluation. Ses limites doivent être claires : parle-t-on de maltraitance ou de danger (concept qui introduit la notion de facteurs de risque et ouvre donc la voie à la prévention primaire) ? De fait, on peut appeler maltraitance toutes les situations dans lesquelles les besoins fondamentaux des enfants, et leurs droits, sont bafoués.

International audience; Dans le cadre d’une étude menée dans les tribunaux de trois régions françaises, 31 cas de bébés secoués dans un contexte familial sont repérés. L’analyse de ces dossiers judiciaires permet d’identifier trois environnements familiaux distincts : un environnement « jeune », au profil homogène caractérisé par un niveau socio-économique plutôt faible et une certaine immaturité du couple parental ; un environnement plus difficile à caractériser où l’enfant décède à la suite d’un secouement unique consécutif au débordement explosif d’un des parents ; un environnement « violent » où l’enfant a été systématiquement maltraité à plusieurs reprises, environnement caractérisé par l’important investissement professionnel des parents et une composition familiale socialement conventionnelle. Cette analyse peut permettre aux professionnels de l’enfance d’ajuster au mieux leur prévention du syndrome du bébé secoué (SBS).

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International audience; Accoucher sans donner naissance : les néonaticides, des histoires tues Résumé A partir de l'étude de dossiers judiciaires de mères impliquées dans des néonaticides, soit des meurtres d'enfant dans leurs premières vingt-quatre de vie, nous démontrons en quoi naître implique et nécessite plus qu'un accouchement physiologique. En effet dans ces affaires, s'il y a bien grossesse, parfois même désirée et s'il y a bien accouchement au sens strictement physiologique du terme, la naissance d'un enfant n'advient pas. Faute d'une inscription symbolique au sein de sa famille, faute d'un accueil médiatisé, cet enfant n'aura-au mieux-qu'une reconnaissance juridique. Il semble que l'isolement, ressenti par des mères qui ont peur de leurs proches et gardent leur grossesse secrète, soit déterminant. Ainsi, naître est un processus éminent social qui nécessite que la mère ne se vive pas seule et puisse considérer les autres comme une adresse, un soutien, un recours.

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La connaissance scientifique de la maltraitance envers les enfants en France est quasi inexistante, tant dans sa dimension épidémiologique que dans celle du contexte psycho-affectif et socio-économique de vie des enfants. La fréquence de ce qui est en réalité un véritable problème de santé publique, reste inconnue, qu'il s'agisse de sa forme extrême (la maltraitance mortelle), de la maltraitance en général ou des situations de danger. Même les cas de morts par maltraitance sont mal connus du fait d'une pauvre fiabilité des statistiques de mortalité sur ce sujet. Une enquête sur " les morts suspectes de nourrissons de moins de 1 an ", mise en place par le Cermes, a apporté d'autres informations sur la maltraitance mortelle, les résultats montrant : l'importante sous-estimation des néonaticides et des infanticides en général en France ; la prédominance des facteurs psycho-affectifs sur les facteurs socio-économiques dans la survenue des sévices mortels et des différences dans les caractéristiques des auteurs suivant le type d'infanticide ; l'existence d'antécédents de maltraitance (parfois connus, notamment du système de santé) chez les enfants décédés et la fréquence élevée des répétitions dans une même fratrie. Ces derniers phénomènes s'expliquent notamment par des problèmes de coordination entre médecine, justice et services sociaux et par une sous-investigation, tant par le système de soins que par la justice, des cas d'enfants morts précocement et le plus souvent de façon inattendue.

International audience; English scientific literature includes numerous retrospective studies and, more specifically, prospective studies (birth cohorts). These show that, compared with control subjects, adults who have been abused as children experience significantly more somatic (poor general health, hypertension, etc.) and mental (depression, addictions, crime, suicide attempts, etc.) health problems. The latter problem is more specifically a result of sexual violence. There have been very few studies in France on the long-term consequences of childhood abuse. It is therefore necessary to develop research by including child abuse in the subjects covered by the Elfe cohort, to develop evaluative studies and psychological analyses into the protective factors that constitute “resilience”. Early behavioural disorders are the main signs of child abuse and general screening should be made of these regardless of socio-economic category. This screening process should be subjected to professional secrecy and organized as part of school health checkups in accordance with the Act of 5 March 2007 reforming child protection.; Dans la littérature scientifique anglophone, de nombreuses études rétrospectives et surtout prospectives (cohortes de naissances) montrent que les adultes maltraités dans leur enfance ont, significativement plus que des sujets témoins, des problèmes de santé somatique (mauvais état général, HTA...) et mentale (dépression, addictions, délinquance, tentatives de suicide..., ces dernières faisant plus particulièrement suite à des violences sexuelles). Les conséquences à long terme de la maltraitance dans l’enfance ont fait l’objet de très peu d’études en France. Aussi un développement de la recherche est-il nécessaire par l’inclusion de la maltraitance dans les thèmes abordés par la cohorte Elfe, la mise au point d’études évaluatives des prises en charge des enfants maltraités et d’analyses psychologiques des facteurs protecteurs constitutifs de la résilience. Les troubles du comportement précoces, principaux révélateurs de la maltraitance, devraient également faire l’objet d’un dépistage généralisé à toutes les classes sociales, protégé par le secret professionnel et organisé dans le cadre des bilans de santé scolaires prévus par la loi de 2007 réformant la protection de l’enfance.

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En association avec la Société française de néonatologie; International audience; Une étude épidémiologique récente conclut à une fréquence de 2,1 néonaticides sur 100 000 naissances en France. Plusieurs études internationales ont tenté d'expliquer la persistance de ce crime par un profil particulier de la mère néonaticide: jeune, voire adolescente, célibataire, primipare, socialement et intellectuellement démunie. L'étude met en question ce profil et propose une autre description de ces mères.

INTRODUCTION: Neonaticide is the term used to refer to the killing of newborn infants within the first 24 hours of life. A recent study conducted by Inserm Unit 750 found a frequency of 2.1 cases of neonaticide for 100,000 births in France. The persistence of these crimes raises serious issues, and scientists have attempted to explain this by the profile of neonaticidal mothers: young, or even teenage, single, primiparous, and socially deprived. The present study sought to question this profile, and to suggest a new profile for neonaticidal mothers. DATA AND METHODS: This retrospective study over the years 1996-2000 comprised 32 cases of neonaticide perpetrated in three French regions. Seventeen solved cases of these 32 cases generated 54 documents by expert consultants, mainly psychiatric and psychological expertise, studied and analysed here using Modalisa software for quantitative analyses and Nvivo software for qualitative data. RESULTS: No single socio-demographic profile was observed. The mothers were in contrasting situations at the time of the event. There were few psychotic profiles. The other psychopathological disturbances detected were very often related to the event. The most surprising feature in the expert reports describing the neonaticidal mothers was the existence of what we have termed "descriptive absent-factors". These mothers had not experienced major trauma in childhood such as the death of persons close or foster care. They were not living in an environment of family violence. They did not exhibit addictive or self-harm behaviour. Their parents before them had similar profiles, except three cases of alcoholism. Their parentage, and that of the infants, was not an issue. The most widely described personality features were immaturity, dependency on others, withdrawal, inhibition, emptiness, lack of affectivity, non-expressiveness, and devaluation of self-image. The very impoverished relational environment of these mothers also appears in the expertise data. Their affective and relational foundations were insecure. DISCUSSION: The "classic" profile of the neonaticidal mother as being young, single, and primiparous is not confirmed in this study. Recent American and European studies reach similar conclusions. More than half of these mothers already had other children; more than half were living with a partner. Nor did these mothers have an evident psychopathological profile, and even less so a psychopathic profile. This study suggests a "psycho-relational" profile for the neonaticidal mother: immature, affectively dependent, expressing herself very little, and experiencing considerable affective isolation. CONCLUSION: These neonaticidal mothers did not present any specific socio-demographic or evident psychopathological profile. The study nevertheless enabled definition of a "psycho-relational" profile., Notre étude explore 54 documents d'expertises relatifs à 17 affaires de néonaticides commis entre 1996 et 2000 dans trois régions françaises. Les néonaticides sont des meurtres d'enfants dans leurs premières vingt-quatre heures de vie, le plus souvent commis par les mères. Le profil " classique ", souvent issu de données anglo-saxonnes, de la mère néonaticide comme une jeune femme, célibataire, primipare, dépourvue de ressources éducationnelles et sociales est contesté par les résultats de notre étude à l'instar d'autres études plus récentes américaines et européennes. Il n'existe pas de profil socio-démographique unique des mères néonaticides. Ces mères sont de tous âges, plus de la moitié ont déjà des enfants, plus de la moitié vivent en couple. Ces mères ne présentent pas non plus de profil spécialement psychopathologique, et encore moins psychopathique, ces profils ne se retrouvant pas non plus à la génération précédente. Les mères néonaticides sont décrites comme immatures, dépendantes affectivement, s'exprimant peu, se dévalorisant, vivant dans des contextes relationnels médiocres aux moments des faits comme dans le passé, connaissant une grande solitude affective. Leur personnalité ne nous semble pas pouvoir être décrite isolément de leur environnement relationnel.

Objectives Using judicial files on neonaticides, (1) to examine the frequency of the association between neonaticide and denial of pregnancy; (2) to assess the accuracy of the concept of denial of pregnancy; (3) to examine its usefulness in programs to prevent neonaticides. Methods Quantitative and qualitative analyses of data collected from judicial files during a population-based study carried out in 26 courts in 3 regions of France over a 5-year period. Results There were 32 cases of neonaticides identified; 24, perpetrated by 22 mothers, were solved by police investigation. Aged 26 years on average, the mothers had occupations that resembled those of the general population and 17 had jobs, 13 were multiparous and 11 lived in a couple relationship. No effective contraception was used by women in 20 cases. Psychopathology was rare but mothers shared a personality profile marked by immaturity, dependency, weak self esteem, absence of affective support, psychological isolation and poor communication with partners. No pregnancy was registered nor prenatal care followed. Two (perhaps 3) pregnancies were undiscovered until delivery. No typical denial of pregnancy was observed in the other cases. Pregnancies were experienced in secrecy, with conflicting feelings of desire and rejection of the infant and an inability to ask for help. Those around the mothers, often aware of the pregnancy, offered none. In the absence of parallel clinical data, it is not possible to calculate the frequency of the association between neonaticide and denial of pregnancy. Conclusions The term ‘denial of pregnancy’ cannot fully reflect the complexity of emotions and feelings felt by all perpetrators of neonaticide and is used differently by different professionals. The term itself and its excessive generalization contribute to pathologizing women while absolving those around them and has little operational value in preventing neonaticides. The authors suggest rethinking the terms presently used to describe the phenomenon of pregnancy denial.

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International audience; One category of crimes against children receives more media attention than all others: the death of a newborn at the hands of the mother, which is now called neonaticide. An in-depth study of 34 cases of neonaticide and the press coverage about them sheds light on the current status of this unique crime for which French law has no specific provision. The work of the criminal justice system on violent deaths is depicted using police records, forensic autopsies, psychiatric assessments of the mothers, and procedural decisions. The qualitative and quantitative data were used to compare various types of judicial procedures, the profiles of the perpetrators, and the outcomes of the cases and the sentences. As in other countries with no specific criminal statutes for this offense, the decisions vary widely from dismissal or acquittal up to 15 years in prison. This paper analyzes the elements that have influenced these cases, such as autopsy results, psychiatric assessments, and the mother’s confession or her capacity to express guilt.; Une catégorie de crimes contre les enfants semble particulièrement médiatisée, celle des décès des premières vingt-quatre heures, perpétrés en général par la mère et maintenant désignés sous le terme de néonaticides. L’étude approfondie de 34 dossiers judiciaires de néonaticides et de la presse concernant ce sujet permet d’esquisser des pistes sur le statut actuel de ce crime tout à fait particulier, bien qu’il ne soit plus pénalement spécifié. Le travail de la justice face à ces morts violentes est décrypté au travers du contenu des dossiers, procès-verbaux, expertises, actes de procédure. Les données recueillies, de nature quantitative et qualitative, permettent de comparer les types de procédure judiciaire, les auteurs mis en cause et les peines qui leur sont infligées. Comme dans les autres pays où une incrimination spécifique n’est pas prévue par le code pénal, les décisions varient considérablement, du classement sans suite, non-lieu ou acquittement, jusqu’à quinze années de réclusion criminelle. L’article analyse les éléments qui ont pu les influencer, parmi les autopsies, les expertises psychiatriques, les aveux de la mère, ou sa capacité à exprimer une culpabilité

International audience; La santé d’un être humain se joue en grande partie durant sa gestation puis sa toute petite enfance. C’est dire l’importance d’identifier le plus précocement possible les problèmes, éventuellement curables, qui pourraient affecter la santé ultérieure. C’est le rôle des dépistages, dont les critères ont été établis dès 1970 par l’OMS, et dont la réalisation est en principe régie par des règles strictes. Pourtant sous ce vocable de « dépistage » se cachent, d’une part des stratégies multiples, d’autre part de nombreux problèmes de choix des priorités, de faisabilité et d’acceptabilité. Le sujet est même devenu brûlant récemment, notamment dès lors qu’on aborde le problème de la santé mentale.

La maltraitance des enfants n’est pas un phénomène marginal mais un réel problème de Santé Publique, sa fréquence ayant été récemment évaluée à 10 % en moyenne dans plusieurs pays à hauts revenus. En France, bien que le recueil en routine de données épidémiologiques ainsi que le signalement des cas repérés soient obligatoires, la fréquence reste méconnue. En l’absence de données de recherche, les calculs utilisant les chiffres disponibles proposent ainsi des taux de maltraitance de l’ordre de 1 pour 1000. Il s’agit là d’une évidente sous-estimation, comme l’a montré une étude récente portant sur les infanticides [1]. Commençant précocement dans la vie, chronique, grave, et engageant souvent le pronostic vital, la maltraitance est dans la très grande majorité des cas le fait des parents. Selon plusieurs études de cohortes de naissances, elle est statistiquement liée à l’existence de nombreux problèmes à l’âge adulte: somatiques, psychologiques, cognitifs et d’insertion sociale. Elle traverse toutes les classes sociales et le principal facteur de risque est l’absence d’installation du lien d’attachement entre les parents et le bébé à la naissance, notamment en cas de prématurité. La recherche sur ce sujet doit impérativement être développée en France.

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International audience; Dans les publications internationales, les données issues de cohortes de naissances montrent bien les liens statistiques existant entre la maltraitance subie dans l'enfance et les problèmes somatiques, psychologiques (dépression, suicides, comportements antisociaux, addictions...), cognitifs et d'insertion sociale à l'âge adulte. Lorsque les enfants maltraités font l'objet d'une prise en charge par les services de la protection de l'enfance, le succès ou l'échec des placements sont conditionnés par un réseau de facteurs parmi lesquels la gravité des traumatismes initiaux vient s'intriquer avec les caractéristiques de la prise en charge. L'accès à l'autonomie à l'âge adulte a le plus de chances d'être obtenu si le placement est continu et de longue durée, s'il inclut la fratrie et s'il permet la création de nouveaux liens d'attachement et d'identification. Seules ces caractéristiques permettent d'atténuer les effets délétères des violences subies dans le passé, un des effets les plus redoutables étant la transmission transgénérationnelle de la violence. Il est donc important que les médecins généralistes et pédiatres qui suivent des enfants placés (pour des vaccinations ou des pathologies) n'ignorent pas leur situation, s'informent de la qualité de la prise en charge et sachent nouer des partenariats avec ceux chargés de l'éducation de ces enfants (familles d'accueil, éducateurs)

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OBJECTIVES: Test the hypothesis of an underestimation of infant homicides in mortality statistics in France; identify its causes; examine data from the judicial system and their contribution in correcting this underestimation. METHODS: A retrospective, cross-sectional study was carried out in 26 courts in three regions of France of cases of infant deaths submitted to the courts, 1996-2000, with follow-up of their files until case closing (1996-2008). For each case, cause of death established by the courts was compared with ICD cause of death as coded in official mortality statistics. RESULTS: We examined 247 cases. Shortcomings in investigations were noted (autopsies: 75% of cases; fundus examination: 11%; diagnosis of sudden infant death syndrome SIDS without autopsy: 41%). Eighty deaths were considered homicides by the courts. Homicide rates in the court study are 2-3.6 times higher than those in mortality statistics. Nearly 1/3 of "accidental" deaths and 1/4 of deaths from unknown cause in mortality statistics are homicides. Mechanisms of underascertainment are: physicians' inappropriate death certification and underreporting of suspicious cases; inadequate investigation of cases; incomplete communication of final medical and forensic results to the mortality statistics department. CONCLUSIONS: In a country where neither transportation of the body to a hospital nor autopsy is obligatory, judicial data can make an important contribution to correcting mortality statistics. PRACTICE IMPLICATIONS: This study led to the first French protocol for investigating sudden unexpected deaths in infancy (SUDI). The protocol includes a physician "training" section focused on understanding the symptomatology and risk factors of violence, as well as the quality of death certification. Language: en

International audience; Dendritic cell (DC) derived-exosomes (Dex) are nanomeric vesicles harboring functional MHC/peptide complexes promoting T cell-dependent tumor rejection. In the first Phase I trial using peptide-pulsed Dex, the observation of clinical regressions in the absence of T cell responses prompted the search for alternate effector mechanisms. Mouse studies unraveled the bioactivity of Dex on NK cells. Indeed, Dex promoted an IL-15Ralpha- and NKG2D-dependent NK cell proliferation and activation respectively, resulting in anti-metastatic effects mediated by NK1.1(+) cells. In humans, Dex express functional IL-15Ralpha which allow proliferation and IFNgamma secretion by NK cells. In contrast to immature DC, human Dex harbor NKG2D ligands on their surface leading to a direct engagement of NKG2D and NK cell activation ex vivo. In our phase I clinical trial, we highlight the capacity of Dex based-vaccines to restore the number and NKG2D-dependent function of NK cells in 7/14 patients. Altogether, these data provide a mechanistic explanation on how Dex may stimulate non MHC restricted-anti-tumor effectors and induce tumor regression in vivo.

Cellular interactions in the tumor stroma play a major role in cancer progression but can also induce tumor rejection. To explore the role of endothelial cells in these interactions, we used an in vitro three-dimensional collagen matrix model containing a cytotoxic T lymphocyte CTL clone (M4.48), autologous tumor cells (M4T), and an endothelial cell (M4E) line that are all derived from the same tumor. We demonstrate in this study that specific killing of the endothelial cells by the CTL clone required the autologous tumor cells and involved Ag cross-presentation. The formation of gap junctions between endothelial and tumor cells is required for antigenic peptide transfer to endothelial cells that are then recognized and eliminated by CTL. Our results indicate that gap junctions facilitate an effective CTL-mediated destruction of endothelial cells from the tumor microenvironment that may contribute to the control of tumor progression.

La première partie de cet ouvrage présente une synthèse des connaissances issues des cinq expertises citées ci-dessus concernant les prévalences des déficits ou troubles, leurs facteurs de risques, les outils de suivi des enfants en termes de dépistage ou de diagnostic ainsi que la prévention et/ou la prise en charge. La deuxième partie décrit les objectifs, les dispositifs, la réglementation et les réalisations des examens de santé durant l’enfance en France. La troisième partie aborde le suivi des enfants à travers quatre bilans systématiques de 0 à 6 ans du carnet de santé (naissance, 9 mois, 24 mois, 6 ans). Pour chacun des bilans, sont présentés des outils susceptibles d’être utilisés pour le repérage d’un déficit ou trouble (décrits dans la première partie de cet ouvrage) correspondant à l’âge de l’enfant. La perspective d’une généralisation de l’application de tels outils lors des examens de santé nécessite non seulement d’analyser les possibilités offertes par les dispositifs en place, la disponibilité et la formation des acteurs impliqués, mais également de débattre des enjeux éthiques avec les professionnels de santé et les associations de patients.Le suivi des enfants à travers les différents examens de santé s’inscrit dans une démarche globale constituée d’un ensemble d’actions de promotion de la santé physique et mentale, d’interventions préventives et de soins. Unetelle démarche doit agir sur plusieurs déterminants, c’est-à-dire qu’elle doit permettre à la fois de diminuer les facteurs de risque, d’augmenter les facteurs de protection et de garantir les meilleures conditions d’efficacité des soins. Cette démarche met à contribution non seulement le milieu médical mais également les parents, le milieu scolaire et l’environnement social. Les études sur les actions de promotion de la santé et sur leur évaluation restent encore trop peu développées en France.

International audience; According to international literature, the proportion of homicides in infant mortality is doubtlessly underestimated and, during death certification,confusion exists between homicides, sudden infant death (SIDS) and death from “unknown cause”, which rates are remaining stable in France for thelatter. A retrospective study on suspicious infant deaths (1996-2000) examined data from hospitals receiving deceased infants, from the courts, and from national mortality statistics collected by the CépiDc (Department of epidemiology of causes of death) at Inserm, with cross-checking of the three types of data (after the authorization of the French Data Protection Authority). The objectives explored two areas: 1) statistical data on violent infant deaths and measurement of the extent of the problem; 2) professional practices responsible for the level of epidemiological knowledge. The results relate to 619 cases from 33 hospitals, and 247 cases from 26 courts in three regions: Brittany, the Paris Region, Nord-Pas-de-Calais. In hospitals,the diagnosis of a suspected intentional or certainly violent death (SVD) concerned 5.3% of cases. In suspicious cases, a court report was made in 1/3 of cases, with very low feedback from the courts (13%). In the court study, 80 SVD fell into three large categories: neonaticides (27), shaken babysyndrome (35), “other” violent intentional deaths (18). Half of the children (excluding neonaticides) had a history of physical abuse, identified beforedeath in 1/3 of cases. In both studies, we noted under-investigation, particularly concerning fundus examination and autopsy (one-half of SIDS werediagnosed without any autopsy). The cross-checking with data from the CépiDc showed an under-estimation of homicides (from 3 to 15 times morenumerous than official figures, according to the study); the diagnoses of accidental deaths, deaths from unknown causes and SIDS often includehomicides. The weak reliability of mortality statistics is largely due to insufficient cooperation between sectors (non communication of hospital andforensic laboratory data to Inserm); Selon la littérature internationale, la part des homicides dans la mortalité infantile est certainement sous-estimée et il existe, lors de la certification,des confusions entre homicides, morts subites du nourrisson (MSN) et morts « de cause inconnue », le pourcentage de ces dernières stagnant enFrance. Une étude rétrospective des morts suspectes de nourrissons (1996-2000) a parquets et les statistiques du Centre d’épidémiologie sur les causes médicales de décès (CépiDc) de l’Inserm, avec recoupement des trois types de données (après accord de la Commission nationale informatique et libertés). Les objectifs exploraient deux domaines : 1) les données statistiques de mortalité infantile d’origine violente et la mesure de la magnitudedu problème 2) les pratiques professionnelles conduisant à cette connaissance épidémiologique.Les résultats concernent 619 cas de 33 hôpitaux et 247 cas de 26 parquets, dans trois régions : Bretagne, Ile-de-France, Nord-Pas-de-Calais. Dans les hôpitaux, le diagnostic de mort suspecte d’être d’origine intentionnelle ou certainement violente intentionnelle (MSV) a concerné 5,3 % des cas ; en cas de suspicion, un signalement judiciaire a été effectué dans 1/3 des cas, avec un retour d’information de la justice très faible (13 %). Dans l’enquête parquets, 80 MSV se répartissent en trois grandes catégories : néonaticides (27), syndrome du bébé secoué (35), « autres » morts violentes intentionnelles (18). La moitié des enfants (néonaticides exclus) avaient des antécédents de maltraitance, connus avant le décès dans 1/3 des cas. Dans les deux enquêtes, on a constaté une sous-investigation, concernant notamment le fond d’œil et l’autopsie (la moitié des MSN diagnostiquée sans autopsie). Le recoupement avec les données du CépiDc a montré la sous estimation des homicides (de 3 à 15 fois plus nombreux que le chiffre officiel, selon l’enquête) ; les diagnostics de morts accidentelles, morts de cause inconnue et MSN recouvrent souvent des homicides. Le peu de fiabilité des statistiques de mortalité est en grande partie lié à l’insuffisante collaboration entre secteurs (non transmission à l’Inserm des informations hospitalières et des instituts médico-légaux).

Tumor growth promotes the expansion of CD4+CD25+ regulatory T (T reg) cells that counteract T cell–mediated immune responses. An inverse correlation between natural killer (NK) cell activation and T reg cell expansion in tumor-bearing patients, shown here, prompted us to address the role of T reg cells in controlling innate antitumor immunity. Our experiments indicate that human T reg cells expressed membrane-bound transforming growth factor (TGF)–β, which directly inhibited NK cell effector functions and down-regulated NKG2D receptors on the NK cell surface. Adoptive transfer of wild-type T reg cells but not TGF-β−/− T reg cells into nude mice suppressed NK cell–mediated cytotoxicity, reduced NKG2D receptor expression, and accelerated the growth of tumors that are normally controlled by NK cells. Conversely, the depletion of mouse T reg cells exacerbated NK cell proliferation and cytotoxicity in vivo. Human NK cell–mediated tumor recognition could also be restored by depletion of T reg cells from tumor-infiltrating lymphocytes. These findings support a role for T reg cells in blunting the NK cell arm of the innate immune system.

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Background DC derived-exosomes are nanomeric vesicles harboring functional MHC/peptide complexes capable of promoting T cell immune responses and tumor rejection. Here we report the feasability and safety of the first Phase I clinical trial using autologous exosomes pulsed with MAGE 3 peptides for the immunization of stage III/IV melanoma patients. Secondary endpoints were the monitoring of T cell responses and the clinical outcome. Patients and methods Exosomes were purified from day 7 autologous monocyte derived-DC cultures. Fifteen patients fullfilling the inclusion criteria (stage IIIB and IV, HLA-A1+, or -B35+ and HLA-DPO4+ leukocyte phenotype, tumor expressing MAGE3 antigen) were enrolled from 2000 to 2002 and received four exosome vaccinations. Two dose levels of either MHC class II molecules (0.13 versus 0.40 × 1014 molecules) or peptides (10 versus 100 μg/ml) were tested. Evaluations were performed before and 2 weeks after immunization. A continuation treatment was performed in 4 cases of non progression. Results The GMP process allowed to harvest about 5 × 1014 exosomal MHC class II molecules allowing inclusion of all 15 patients. There was no grade II toxicity and the maximal tolerated dose was not achieved. One patient exhibited a partial response according to the RECIST criteria. This HLA-B35+/A2+ patient vaccinated with A1/B35 defined CTL epitopes developed halo of depigmentation around naevi, a MART1-specific HLA-A2 restricted T cell response in the tumor bed associated with progressive loss of HLA-A2 and HLA-BC molecules on tumor cells during therapy with exosomes. In addition, one minor, two stable and one mixed responses were observed in skin and lymph node sites. MAGE3 specific CD4+ and CD8+ T cell responses could not be detected in peripheral blood. Conclusion The first exosome Phase I trial highlighted the feasibility of large scale exosome production and the safety of exosome administration.

Sur le plan de l’intérêt médical et épidémiologique, l’analyse des taux et des causes demortalité infantile ainsi que de leur évolution est largement justifiée par l’importance dunombre de morts avant l’âge de 1 an, par la part très particulière de la mortalité d’origineviolente et par les problèmes de fiabilité des données à cet âge. En effet, durant toutel’enfance, c’est la première année de la vie qui est marquée par la mortalité la plus élevée :selon les données du Centre d’épidémiologie sur les causes médicales de décès (CépiDc) del’Inserm [1], responsable des statistiques nationales des causes médicales de décès en France,le taux de mortalité infantile était, en 2000, de 451,0 pour 100 000 versus 25,1 pour lesenfants de 1 à 4 ans, 12,6 pour ceux de 5 à 9 ans et 16,0 pour ceux de 10 à 14 ans. Par ailleurs,la tranche d’âge des enfants de moins de 1 an est tout particulièrement touchée par lesmauvais traitements aboutissant à la mort (taux d’homicide de 2,5 pour 100 000 vs 0,7, 0,5 et0,4 chez les 1-4 ans, les 5-9 ans et les 10-14 ans respectivement, en 2000, des différences decet ordre étant observées chaque année). En 1993, dernière année pour laquelle la Police et laGendarmerie nationales ont produit des chiffres fiables d’« infanticides », ceux-cireprésentaient 3,8% de l’ensemble des homicides1 alors que les enfants de moins de 1 an neconstituaient que 1,2% de la totalité de la population française. Dans cette tranche d’âge,enfin, les incertitudes diagnostiques, même dans le cas d’un événement en apparence aussicirconscrit et clair qu’un décès, sont grandes et la survenue d’un décès « inattendu » chez unnourrisson exempt de toute pathologie ou malformation connues, notamment sous l’étiquette« mort subite du nourrisson » (MSIN), pose de délicats problèmes d’interprétation. En effet, sila mortalité avant l’âge de 1 an diminue régulièrement en France (8010 cas en 1980, 5600 en1990, 3545 en 1995 et 3393 en 2000), elle reste néanmoins préoccupante notamment parceque l’analyse des données de mortalité du CépiDc, pour cet âge, révèle certains phénomènestroublants : correspondent au codage de certificats de décès sans mention de cause, notamment parnon-transmission de l’information à partir des Instituts médico-légaux (IML) ;· ensuite le taux très élevé de décès dits accidentels, particulièrement celui des morts paraccidents non liés à la circulation, à un âge où l’enfant n’a que peu de capacités d’êtreacteur de son accident (9,5 pour 100 000 en 2000, alors que ce taux n’est plus que de5,2 chez les enfants de 1 à 4 ans, « âge de tous les dangers » notamment face au risqued’accident domestique). Ce taux (avant 1 an) est beaucoup plus élevé que ceux despays du Nord de l’Europe et les statistiques sanitaires mondiales de l’OMS [2]indiquent qu’en 1999, aux Pays-Bas le taux de mortalité par accident non lié à lacirculation avant 1 an était de 4,9 pour 100 000, et en Suède, de 2,2 ;· le petit nombre annuel d’homicides, répertoriés comme tels, au niveau national (13 en1990, 17 en 1995, 11 en 1999, 19 en 2000), les chiffres semblant peu réalistes comptetenu des milliers de cas de mauvais traitements signalés annuellement, et descomparaisons que l’on peut faire, pour les homicides chez l’ensemble des enfants demoins de 15 ans, entre les données du CépiDc et celles de la Police et la Gendarmerienationales (40 cas pour le CépiDc versus 74 pour la source policière, en 1999) ;· enfin, une évolution, depuis une vingtaine d’années, des causes de décès (telles quedéclarées), avant l’âge de 1 an, marquée par des changements dans le temps, souventliés à des changements de diagnostic et de codage (par exemple diminution massivedu taux des « suffocations alimentaires » et augmentation parallèle de celui des« morts subites du nourrisson »). En ce qui concerne plus particulièrement certains casde morts violentes intentionnelles, des confusions avec d’autres diagnostics (« fausseroute », mort subite, « accident ») ne sont pas impossibles. (...)

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