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1. Inhibition of DYRK1A proteolysis modifies its kinase specificity and rescues Alzheimer phenotype in APP/PS1 mice

Author

Benoît Souchet, Mickael Audrain, Jean Marie Billard, Julien Dairou, Romain Fol, Nicola Salvatore Orefice, Satoru Tada, Yuchen Gu, Gaelle Dufayet-Chaffaud, Emmanuelle Limanton, François Carreaux, Jean-Pierre Bazureau, Sandro Alves, Laurent Meijer, Nathalie Janel, Jérôme Braudeau, Nathalie Cartier, Thérapie génique, Génomique et Epigénomique (U 1169), Université Paris-Saclay-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11), Institut de psychiatrie et neurosciences (U894 / UMS 1266), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Mobilités : Vieillissement, Pathologie, Santé (COMETE), Université de Caen Normandie (UNICAEN), Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Laboratoire de Chimie et de Biochimie Pharmacologiques et Toxicologiques (LCBPT - UMR 8601), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut des Sciences Chimiques de Rennes (ISCR), Institut National des Sciences Appliquées - Rennes (INSA Rennes), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Rennes-Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES), ManRos Therapeutics, Unité de Biologie Fonctionnelle et Adaptative (BFA (UMR_8251 / U1133)), Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris-Saclay, Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Rennes (ENSCR)-Institut National des Sciences Appliquées - Rennes (INSA Rennes), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA), Centre de Psychiatrie et Neurosciences (U894), Université de Rennes (UR)-Institut National des Sciences Appliquées - Rennes (INSA Rennes), and Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Rennes (ENSCR)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)

Subjects
Male, Research, Mice, Transgenic, Kinase specificity, DYRK1A, Protein Serine-Threonine Kinases, Protein-Tyrosine Kinases, Alzheimer's disease, Hippocampus, lcsh:RC346-429, Therapeutic approach, Mice, Inbred C57BL, Amyloid beta-Protein Precursor, Mice, Organ Culture Techniques, Phenotype, Alzheimer Disease, mental disorders, Proteolysis, Presenilin-1, Animals, Humans, [SDV.NEU]Life Sciences [q-bio]/Neurons and Cognition [q-bio.NC], Alzheimer’s disease, lcsh:Neurology. Diseases of the nervous system
Abstract

Recent evidences suggest the involvement of DYRK1A (dual specificity tyrosine phosphorylation-regulated kinase 1 A) in Alzheimer’s disease (AD). Here we showed that DYRK1A undergoes a proteolytic processing in AD patients hippocampus without consequences on its kinase activity. Resulting truncated forms accumulate in astrocytes and exhibit increased affinity towards STAT3ɑ, a regulator of inflammatory process. These findings were confirmed in APP/PS1 mice, an amyloid model of AD, suggesting that this DYRK1A cleavage is a consequence of the amyloid pathology. We identified in vitro the Leucettine L41 as a compound able to prevent DYRK1A proteolysis in both human and mouse protein extracts. We then showed that intraperitoneal injections of L41 in aged APP/PS1 mice inhibit STAT3ɑ phosphorylation and reduce pro-inflammatory cytokines levels (IL1- β, TNF-ɑ and IL-12) associated to an increased microglial recruitment around amyloid plaques and decreased amyloid-β plaque burden. Importantly, L41 treatment improved synaptic plasticity and rescued memory functions in APP/PS1 mice. Collectively, our results suggest that DYRK1A may contribute to AD pathology through its proteolytic process, reducing its kinase specificity. Further evaluation of inhibitors of DYRK1A truncation promises a new therapeutic approach for AD. Electronic supplementary material The online version of this article (10.1186/s40478-019-0678-6) contains supplementary material, which is available to authorized users.

Published
2019
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2. βAPP Processing Drives Gradual Tau Pathology in an Age-Dependent Amyloid Rat Model of Alzheimer’s Disease

Author

Jérôme Braudeau, Nicola Salvatore Orefice, François Becher, Charlène Joséphine, Mickael Audrain, Benoit Souchet, Alexis Haddjeri, Yvette Akwa, Alexis-Pierre Bemelmans, Sandro Alves, Nathalie Cartier, Jean-Marie Billard, Thierry Delzescaux, Arthur Viode, Patrick Dutar, Brigitte Potier, Philippe Hantraye, Satoru Tada, Romain Fol, Nicole Déglon, Thérapie génique, Génomique et Epigénomique (U 1169), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris-Saclay, Laboratoire d'Etude du Métabolisme des Médicaments (LEMM), Service de Pharmacologie et Immunoanalyse (SPI), Médicaments et Technologies pour la Santé (MTS), Université Paris-Saclay-Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Université Paris-Saclay-Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Médicaments et Technologies pour la Santé (MTS), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Université Sorbonne Paris Cité (USPC), Service MIRCEN (MIRCEN), Université Paris-Saclay-Institut de Biologie François JACOB (JACOB), Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA), Laboratoire des Maladies Neurodégénératives - UMR 9199 (LMN), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Service MIRCEN (MIRCEN), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Institut de Biologie François JACOB (JACOB), Stéroides et système nerveux : physiopathologie moléculaire et clinique, Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-IFR93-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Mobilités : Vieillissement, Pathologie, Santé (COMETE), Université de Caen Normandie (UNICAEN), Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut de psychiatrie et neurosciences (U894 / UMS 1266), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut de Biologie François JACOB (JACOB), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay, Institut d'Imagerie BioMédicale (I2BM), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay, Université Paris-Saclay-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Médicaments et Technologies pour la Santé (MTS), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Biologie François JACOB (JACOB), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Biologie François JACOB (JACOB), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), and Centre de Psychiatrie et Neurosciences (U894)

Subjects
Male, 0301 basic medicine, Amyloid, Cognitive Neuroscience, Transgene, [SDV.NEU.NB]Life Sciences [q-bio]/Neurons and Cognition [q-bio.NC]/Neurobiology, Genetic Vectors, Long-Term Potentiation, Hippocampus, Plaque, Amyloid, tau Proteins, Inflammation, Disease, Protein aggregation, Protein Aggregation, Pathological, Amyloid beta-Protein Precursor, 03 medical and health sciences, Cellular and Molecular Neuroscience, 0302 clinical medicine, Alzheimer Disease, mental disorders, Presenilin-1, medicine, Animals, Humans, Rats, Wistar, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, Aged, Aged, 80 and over, Amyloid beta-Peptides, business.industry, Long-term potentiation, medicine.disease, Peptide Fragments, Disease Models, Animal, 030104 developmental biology, Disease Progression, Female, [SDV.NEU]Life Sciences [q-bio]/Neurons and Cognition [q-bio.NC], Tauopathy, medicine.symptom, business, Neuroscience, 030217 neurology & neurosurgery
Abstract

The treatment of Alzheimer's disease (AD) remains challenging and requires a better in depth understanding of AD progression. Particularly, the link between amyloid protein precursor (APP) processing and Tau pathology development remains poorly understood. Growing evidences suggest that APP processing and amyloid-β (Aβ) release are upstream of Tau pathology but the lack of animal models mimicking the slow progression of human AD raised questions around this mechanism. Here, we described that an AD-like βAPP processing in adults wild-type rats, yielding to human APP, βCTF and Aβ levels similar to those observed in AD patients, is sufficient to trigger gradual Tauopathy. The Tau hyperphosphorylation begins several months before the formation of both amyloid plaques and tangle-like aggregates in aged rats and without associated inflammation. Based on a longitudinal characterization over 30 months, we showed that extrasynaptic and emotional impairments appear before long-term potentiation deficits and memory decline and so before Aβ and Tau aggregations. These compelling data allowed us to (1) experimentally confirm the causal relationship between βAPP processing and Tau pathology in vivo and without Tau transgene overexpression, (2) support the amyloidogenic cascade and (3) propose a 4-step hypothesis of prodromal AD progression.

Published
2018
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3. Interleukin-2 improves amyloid pathology, synaptic failure and memory in Alzheimer’s disease mice

Author

Romain Fol, Kristin Michaelsen-Preusse, Martin Korte, Nathalie Cartier, Jérôme Braudeau, Sandro Alves, Guillaume Churlaud, David Klatzmann, Mickael Audrain, Benoit Souchet, Thérapie génique, Génomique et Epigénomique (U 1169), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris-Saclay, CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU), Zoological Institute, Technische Universität Braunschweig = Technical University of Braunschweig [Braunschweig], Helmholtz Centre for Infection Research (HZI), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11) - Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA) - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Departement Hospitalo- Universitaire - Inflammation, Immunopathologie, Biothérapie [Paris] (DHU - I2B), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC) - CHU Pitié-Salpêtrière [APHP], Technische Universität Braunschweig [Braunschweig], Helmholtz - Centre for Infection Research, HAL-UPMC, Gestionnaire, Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU), Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH, Inhoffenstr. 7, 38124 Braunschweig, Germany., and Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)

Subjects
Male, 0301 basic medicine, Pathology, Hippocampus, Morris water navigation task, Plaque, Amyloid, Amyloid beta-Protein Precursor, Mice, 0302 clinical medicine, Aldesleukin, Aged, 80 and over, Neurons, Neuronal Plasticity, [SDV.MHEP] Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology, Neurodegeneration, AAV, 3. Good health, Female, Alzheimer's disease, Psychology, Antipsychotic Agents, medicine.medical_specialty, Dendritic Spines, Mice, Transgenic, Presenilin, Immunomodulation, 03 medical and health sciences, Gene therapy, Alzheimer Disease, Presenilin-1, medicine, Animals, Humans, Neuroinflammation, Aged, Memory Disorders, Excitatory Postsynaptic Potentials, medicine.disease, Disease Models, Animal, 030104 developmental biology, Gene Expression Regulation, Case-Control Studies, Astrocytes, Synapses, Synaptic plasticity, Interleukin-2, Neurology (clinical), Therapy, Neuroscience, 030217 neurology & neurosurgery, Immunosuppression, [SDV.MHEP]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology, Neurological diseases
Abstract

International audience; Interleukin-2 (IL-2)-deficient mice have cytoarchitectural hippocampal modifications and impaired learning and memory ability reminiscent of Alzheimer’s disease. IL-2 stimulates regulatory T cells whose role is to control inflammation. As neuroinflammation contributes to neurodegeneration, we investigated IL-2 in Alzheimer’s disease. Therefore, we investigated IL-2 levels in hippocampal biopsies of patients with Alzheimer’s disease relative to age-matched control individuals. We then treated APP/PS1ΔE9 mice having established Alzheimer’s disease with IL-2 for 5 months using single administration of an AAV-IL-2 vector. We first found decreased IL-2 levels in hippocampal biopsies of patients with Alzheimer’s disease. In mice, IL-2-induced systemic and brain regulatory T cells expansion and activation. In the hippocampus, IL-2 induced astrocytic activation and recruitment of astrocytes around amyloid plaques, decreased amyloid-β42/40 ratio and amyloid plaque load, improved synaptic plasticity and significantly rescued spine density. Of note, this tissue remodelling was associated with recovery of memory deficits, as assessed in the Morris water maze task. Altogether, our data strongly suggest that IL-2 can alleviate Alzheimer’s disease hallmarks in APP/PS1ΔE9 mice with established pathology. Therefore, this should prompt the investigation of low-dose IL-2 in Alzheimer’s disease and other neuroinflammatory/neurodegenerative disorders.

Published
2016
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4. Cholesterol 24-hydroxylase defect is implicated in memory impairments associated with Alzheimer-like Tau pathology

Author

Kristin Michaelsen-Preusse, Sophie Ayciriex, David Blum, Luc Buée, Marie-Claude Potier, Ivan Bièche, Francisco-Jose Fernandez-Gomez, Fathia Djelti, Luce Dauphinot, Jérôme Braudeau, Raphaëlle Caillierez, Nathalie Cartier, Marie-Anne Burlot, Olivier Laprévote, Benoit Gautier, Patrick Dutar, Martin Korte, Mickael Audrain, Brigitte Potier, Nicolas Auzeil, Jennifer Varin, Faculté de Pharmacie de Paris - Université Paris Descartes (UPD5 Pharmacie), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5), Max Planck Institute of Molecular Cell Biology and Genetics (MPI-CBG), Max-Planck-Gesellschaft, Institut des Sciences Analytiques (ISA), Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université de Lyon, Thérapie génique, Génomique et Epigénomique (U 1169), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris-Saclay, Zoological Institute, Technische Universität Braunschweig = Technical University of Braunschweig [Braunschweig], Centre de Psychiatrie et Neurosciences (U894), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Génétique, physiopathologie et approches thérapeutiques des maladies héréditaires du système nerveux (EA 7331), Inserm U986, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Mécanismes adaptatifs : des organismes aux communautés, Muséum national d'Histoire naturelle (MNHN)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Alzheimer & Tauopathies [JPArc], Université de Lille-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille)-Centre de Recherche Jean-Pierre AUBERT Neurosciences et Cancer - U837 (JPArc), Université Lille Nord de France (COMUE)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille-Université Lille Nord de France (COMUE)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille, Centre de Recherche Jean-Pierre AUBERT Neurosciences et Cancer - U837 (JPArc), Université Lille Nord de France (COMUE)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille, Institut de Chimie des Substances Naturelles (ICSN), Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Facultés des sciences pharmaceutiques et biologiques, Laboratoire de Chimie et Toxicologie Analytique et Cellulaire (EA 4463), Institut du Cerveau et de la Moëlle Epinière = Brain and Spine Institute (ICM), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Service MIRCEN (MIRCEN), Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Biologie François JACOB (JACOB), Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA), Université Paris Descartes - Faculté de Pharmacie de Paris ( UPD5 Pharmacie ), Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ), Max Planck Institute for Cell Biology and Genetics, Max-Planck-Institut, Institut des Sciences Analytiques ( ISA ), École normale supérieure - Lyon ( ENS Lyon ) -Université Claude Bernard Lyon 1 ( UCBL ), Université de Lyon-Université de Lyon-Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Université Claude Bernard Lyon 1 ( UCBL ), Thérapie génique, Génomique et Epigénomique ( U 1169 ), Université Paris-Saclay-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives ( CEA ) -Université Paris-Sud - Paris 11 ( UP11 ), Technische Universität Braunschweig [Braunschweig], Centre de Psychiatrie et Neurosciences ( CPN - U894 ), Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Génétique, physiopathologie et approches thérapeutiques des maladies héréditaires du système nerveux ( EA 7331 ), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Mécanismes adaptatifs : des organismes aux communautés ( MECADEV ), Muséum National d'Histoire Naturelle ( MNHN ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Alzheimer & Tauopathies ( Equipe 1 ), Université de Lille-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] ( CHRU Lille ) -Centre de Recherche Jean-Pierre AUBERT Neurosciences et Cancer (JPArc) - U1172 ( JPArc ), Université de Lille-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] ( CHRU Lille ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Centre de recherche Jean-Pierre Aubert-Neurosciences et Cancer, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Université de Lille, Droit et Santé, Institut de Chimie des Substances Naturelles ( ICSN ), Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Laboratoire de Chimie et Toxicologie Analytique et Cellulaire ( EA 4463 ), Institut du Cerveau et de la Moëlle Epinière = Brain and Spine Institute ( ICM ), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 ( UPMC ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -CHU Pitié-Salpêtrière [APHP]-Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Department of Cellular and Systems Neurobiology, Max-Planck-Institut für Neurobiologie, Service MIRCEN ( MIRCEN ), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives ( CEA ) -Université Paris-Saclay, Université Paris Descartes - Faculté de Pharmacie de Paris (UPD5 Pharmacie), Institut de Chimie du CNRS (INC)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut de psychiatrie et neurosciences (U894 / UMS 1266), Alzheimer & Tauopathies (Equipe 1), Université de Lille-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille)-Centre de Recherche Jean-Pierre AUBERT Neurosciences et Cancer - U1172 Inserm - U837 (JPArc), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Lille Nord de France (COMUE)-Université de Lille-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Lille Nord de France (COMUE)-Université de Lille, Centre de Recherche Jean-Pierre AUBERT Neurosciences et Cancer - U1172 Inserm - U837 (JPArc), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Lille Nord de France (COMUE)-Université de Lille, Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Institut de Biologie François JACOB (JACOB), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay, Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), and Université Paris-Saclay-Institut de Biologie François JACOB (JACOB)

Subjects
[SDV.NEU.NB]Life Sciences [q-bio]/Neurons and Cognition [q-bio.NC]/Neurobiology, Hippocampus, Mice, chemistry.chemical_compound, 0302 clinical medicine, Cerebrospinal fluid, [ SDV.BBM.BC ] Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Biomolecules [q-bio.BM], Gliosis, Phosphorylation, [ SDV.BIBS ] Life Sciences [q-bio]/Quantitative Methods [q-bio.QM], Genetics (clinical), ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, 0303 health sciences, [SDV.BBM.BS]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Structural Biology [q-bio.BM], General Medicine, [SDV.BIBS]Life Sciences [q-bio]/Quantitative Methods [q-bio.QM], 3. Good health, medicine.anatomical_structure, Tauopathies, [ SDV.BBM.GTP ] Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Genomics [q-bio.GN], [ SDV.NEU.NB ] Life Sciences [q-bio]/Neurons and Cognition [q-bio.NC]/Neurobiology, Alzheimer's disease, medicine.symptom, medicine.medical_specialty, Amyloid, Central nervous system, Mice, Transgenic, tau Proteins, Biology, 03 medical and health sciences, Alzheimer Disease, [CHIM.ANAL]Chemical Sciences/Analytical chemistry, Internal medicine, [SDV.BBM.GTP]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Genomics [q-bio.GN], Cholesterol 24-Hydroxylase, Genetics, medicine, Animals, Humans, Cholesterol 24-hydroxylase, [SDV.BBM.BC]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Biochemistry [q-bio.BM], Molecular Biology, 030304 developmental biology, Memory Disorders, Cholesterol, medicine.disease, Hydroxycholesterols, Disease Models, Animal, Endocrinology, chemistry, Steroid Hydroxylases, [ CHIM.ANAL ] Chemical Sciences/Analytical chemistry, 030217 neurology & neurosurgery, [ SDV.BBM.BS ] Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Biomolecules [q-bio.BM]
Abstract

Alzheimer's disease (AD) is characterized by both amyloid and Tau pathologies. The amyloid component and altered cholesterol metabolism are closely linked, but the relationship between Tau pathology and cholesterol is currently unclear. Brain cholesterol is synthesized in situ and cannot cross the blood-brain barrier: to be exported from the central nervous system into the blood circuit, excess cholesterol must be converted to 24S-hydroxycholesterol by the cholesterol 24-hydroxylase encoded by the CYP46A1 gene. In AD patients, the concentration of 24S-hydroxycholesterol in the plasma and the cerebrospinal fluid are lower than in healthy controls. The THY-Tau22 mouse is a model of AD-like Tau pathology without amyloid pathology. We used this model to investigate the potential association between Tau pathology and CYP46A1 modulation. The amounts of CYP46A1 and 24S-hydroxycholesterol in the hippocampus were lower in THY-Tau22 than control mice. We used an adeno-associated virus (AAV) gene transfer strategy to increase CYP46A1 expression in order to investigate the consequences on THY-Tau22 mouse phenotype. Injection of the AAV-CYP46A1 vector into the hippocampus of THY-Tau22 mice led to CYP46A1 and 24S-hydroxycholesterol content normalization. The cognitive deficits, impaired long-term depression and spine defects that characterize the THY-Tau22 model were completely rescued, whereas Tau hyperphosphorylation and associated gliosis were unaffected. These results argue for a causal link between CYP46A1 protein content and memory impairments that result from Tau pathology. Therefore, CYP46A1 may be a relevant therapeutic target for Tauopathies and especially for AD.

Published
2015
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5. CYP46A1 inhibition, brain cholesterol accumulation and neurodegeneration pave the way for Alzheimer’s disease

Author

Dominique Langui, Michel Vidaud, Eloise Hudry, Nathalie Cartier, Ivan Bièche, Marc Dhenain, Sandro Alves, Olivier Laprévote, Patrick Aubourg, Sophie Ayciriex, Charles Duyckaerts, Jérôme Braudeau, Catherine Marquer, Nicolas Auzeil, Farah Chali, Marie-Claude Potier, Richard B. Miles, Fathia Djelti, Jennifer Varin, Faculté de Pharmacie de Paris - Université Paris Descartes (UPD5 Pharmacie), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5), Max Planck Institute of Molecular Cell Biology and Genetics (MPI-CBG), Max-Planck-Gesellschaft, Institut des Sciences Analytiques (ISA), Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université de Lyon, Mécanismes adaptatifs : des organismes aux communautés, Muséum national d'Histoire naturelle (MNHN)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Thérapie génique, Génomique et Epigénomique (U 1169), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris-Saclay, Laboratoire des Maladies Neurodégénératives - UMR 9199 (LMN), Service MIRCEN (MIRCEN), Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Biologie François JACOB (JACOB), Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Biologie François JACOB (JACOB), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Génétique, physiopathologie et approches thérapeutiques des maladies héréditaires du système nerveux (EA 7331), Facultés des sciences pharmaceutiques et biologiques, Centre de Recherche de l'Institut du Cerveau et de la Moelle épinière (CRICM), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Toxicité environnementale, cibles thérapeutiques, signalisation cellulaire (T3S - UMR_S 1124), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Laboratoire de Chimie et Toxicologie Analytique et Cellulaire (EA 4463), Institut du Cerveau et de la Moëlle Epinière = Brain and Spine Institute (ICM), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC), Institut de Chimie des Substances Naturelles (ICSN), Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Genetique et Biotherapies des Maladies Degeneratives et Proliferatives du Systeme Nerveux (Inserm U745), Institut des sciences du Médicament -Toxicologie - Chimie - Environnement (IFR71), Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Paris - Chimie ParisTech-PSL (ENSCP), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Paris - Chimie ParisTech-PSL (ENSCP), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Laboratoire de Neuropathologie Raymond Escourolle [CHU Pitié-Salpétriêre], Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU), Inserm U986, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA), Université Paris Descartes - Faculté de Pharmacie de Paris (UPD5 Pharmacie), Université Paris-Saclay-Institut de Biologie François JACOB (JACOB), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Institut de Biologie François JACOB (JACOB), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Université Paris Descartes - Faculté de Pharmacie de Paris ( UPD5 Pharmacie ), Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ), Max Planck Institute for Cell Biology and Genetics, Max-Planck-Institut, Institut des Sciences Analytiques ( ISA ), École normale supérieure - Lyon ( ENS Lyon ) -Université Claude Bernard Lyon 1 ( UCBL ), Université de Lyon-Université de Lyon-Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Université Claude Bernard Lyon 1 ( UCBL ), Mécanismes adaptatifs : des organismes aux communautés ( MECADEV ), Muséum National d'Histoire Naturelle ( MNHN ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Thérapie génique, Génomique et Epigénomique ( U 1169 ), Université Paris-Saclay-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives ( CEA ) -Université Paris-Sud - Paris 11 ( UP11 ), Laboratoire des Maladies Neurodégénératives - UMR 9199 ( LMN ), Université Paris-Sud - Paris 11 ( UP11 ) -Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives ( CEA ) -Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Génétique, physiopathologie et approches thérapeutiques des maladies héréditaires du système nerveux ( EA 7331 ), Centre de Recherche de l'Institut du Cerveau et de la Moelle épinière ( CRICM ), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 ( UPMC ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Toxicologie, Pharmacologie et Signalisation Cellulaire ( U1124 ), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Laboratoire de Chimie et Toxicologie Analytique et Cellulaire ( EA 4463 ), Institut du Cerveau et de la Moëlle Epinière = Brain and Spine Institute ( ICM ), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 ( UPMC ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -CHU Pitié-Salpêtrière [APHP]-Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 ( UPMC ), Institut de Chimie des Substances Naturelles ( ICSN ), Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Genetique et Biotherapies des Maladies Degeneratives et Proliferatives du Systeme Nerveux ( Inserm U745 ), Institut des sciences du Médicament -Toxicologie - Chimie - Environnement ( IFR71 ), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Paris- Chimie ParisTech-PSL ( ENSCP ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Institut de Recherche pour le Développement ( IRD ) -Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Paris- Chimie ParisTech-PSL ( ENSCP ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Institut de Recherche pour le Développement ( IRD ) -Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ) -Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Laboratoire de Neuropathologie Raymond Escourolle, Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 ( UPMC ) -Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)-CHU Pitié-Salpêtrière [APHP], Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Service MIRCEN ( MIRCEN ), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives ( CEA ) -Université Paris-Saclay, Institut de Chimie du CNRS (INC)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut de Biologie François JACOB (JACOB), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Paris - Chimie ParisTech-PSL (ENSCP), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Paris - Chimie ParisTech-PSL (ENSCP), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU), and Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay

Subjects
[SDV.NEU.NB]Life Sciences [q-bio]/Neurons and Cognition [q-bio.NC]/Neurobiology, Hippocampus, Hippocampal formation, Small hairpin RNA, chemistry.chemical_compound, Amyloid beta-Protein Precursor, 0302 clinical medicine, [ SDV.BBM.BC ] Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Biomolecules [q-bio.BM], RNA interference, Homeostasis, Enzyme Inhibitors, [ SDV.BIBS ] Life Sciences [q-bio]/Quantitative Methods [q-bio.QM], Lipid raft, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, Neurons, 0303 health sciences, [SDV.BBM.BS]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Structural Biology [q-bio.BM], Neurodegeneration, Brain, [SDV.BIBS]Life Sciences [q-bio]/Quantitative Methods [q-bio.QM], 3. Good health, Cholesterol, [ SDV.BBM.GTP ] Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Genomics [q-bio.GN], [ SDV.NEU.NB ] Life Sciences [q-bio]/Neurons and Cognition [q-bio.NC]/Neurobiology, Female, medicine.medical_specialty, Mice, Transgenic, Biology, 03 medical and health sciences, Alzheimer Disease, [CHIM.ANAL]Chemical Sciences/Analytical chemistry, Internal medicine, [SDV.BBM.GTP]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Genomics [q-bio.GN], medicine, Cholesterol 24-Hydroxylase, Animals, [SDV.BBM.BC]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Biochemistry [q-bio.BM], Liver X receptor, 030304 developmental biology, Amyloid beta-Peptides, medicine.disease, Mice, Inbred C57BL, Endocrinology, chemistry, Steroid Hydroxylases, [ CHIM.ANAL ] Chemical Sciences/Analytical chemistry, Neurology (clinical), Neuroscience, 030217 neurology & neurosurgery, [ SDV.BBM.BS ] Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Biomolecules [q-bio.BM]
Abstract

Abnormalities in neuronal cholesterol homeostasis have been suspected or observed in several neurodegenerative disorders including Alzheimer's disease, Parkinson's disease and Huntington's disease. However, it has not been demonstrated whether an increased abundance of cholesterol in neurons in vivo contributes to neurodegeneration. To address this issue, we used RNA interference methodology to inhibit the expression of cholesterol 24-hydroxylase, encoded by the Cyp46a1 gene, in the hippocampus of normal mice. Cholesterol 24-hydroxylase controls cholesterol efflux from the brain and thereby plays a major role in regulating brain cholesterol homeostasis. We used an adeno-associated virus vector encoding short hairpin RNA directed against the mouse Cyp46a1 mRNA to decrease the expression of the Cyp46a1 gene in hippocampal neurons of normal mice. This increased the cholesterol concentration in neurons, followed by cognitive deficits and hippocampal atrophy due to apoptotic neuronal death. Prior to neuronal death, the recruitment of the amyloid protein precursor to lipid rafts was enhanced leading to the production of β-C-terminal fragment and amyloid-β peptides. Abnormal phosphorylation of tau and endoplasmic reticulum stress were also observed. In the APP23 mouse model of Alzheimer's disease, the abundance of amyloid-β peptides increased following inhibition of Cyp46a1 expression, and neuronal death was more widespread than in normal mice. Altogether, these results suggest that increased amounts of neuronal cholesterol within the brain may contribute to inducing and/or aggravating Alzheimer's disease.

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2015
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