1. 6E11, a highly selective inhibitor of Receptor-Interacting Protein Kinase 1, protects cells against cold hypoxia-reoxygenation injury
- Author
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Delehouzé, C., Leverrier-Penna, S., Le Cann, F., Comte, A., Jacquard-Fevai, M., Delalande, O., Desban, N., Baratte, B., Gallais, I., Faurez, F., Bonnet, M. C., Hauteville, M., Goekjian, P. G., Thuillier, R., Favreau, F., Vandenabeele, P., Hauet, T., Dimanche-Boitrel, Marie-Thérèse, Bach, S., Bach,, Phophorylation de protéines et Pathologies Humaines (P3H), Station biologique de Roscoff [Roscoff] (SBR), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut de recherche en santé, environnement et travail (Irset), Université d'Angers (UA)-Université de Rennes (UR)-École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), Chimie Organique 2-Glycochimie (CO2GLYCO), Institut de Chimie et Biochimie Moléculaires et Supramoléculaires (ICBMS), Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-École Supérieure de Chimie Physique Électronique de Lyon (CPE)-Institut National des Sciences Appliquées de Lyon (INSA Lyon), Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université de Poitiers - 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- Subjects
Models, Molecular ,Cell Death ,[CHIM.THER] Chemical Sciences/Medicinal Chemistry ,Endothelial Cells ,Apoptosis ,Receptors, Death Domain ,[CHIM.THER]Chemical Sciences/Medicinal Chemistry ,Cell Hypoxia ,Article ,Cold Temperature ,Oxygen ,Small Molecule Libraries ,Necrosis ,Cytoprotection ,Receptor-Interacting Protein Serine-Threonine Kinases ,Necroptosis ,Humans ,Protein Kinase Inhibitors ,Aorta - Abstract
International audience; Necroptosis is a programmed cell death pathway that has been shown to be of central pathophysiological relevance in multiple disorders (hepatitis, brain and cardiac ischemia, pancreatitis, viral infection and inflammatory diseases). Necroptosis is driven by two serine threonine kinases, RIPK1 (Receptor Interacting Protein Kinase 1) and RIPK3, and a pseudo-kinase MLKL (Mixed Lineage Kinase domain-Like) associated in a multi-protein complex called necrosome. In order to find new inhibitors for use in human therapy, a chemical library containing highly diverse chemical structures was screened using a cell-based assay. The compound 6E11, a natural product derivative, was characterized as a positive hit. Interestingly, this flavanone compound: inhibits necroptosis induced by death receptors ligands TNF-alpha (Tumor Necrosis Factor) or TRAIL (TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand); is an extremely selective inhibitor, among kinases, of human RIPK1 enzymatic activity with a nM Kd; has a non-ATP competitive mode of action and a novel putative binding site; is weakly cytotoxic towards human primary blood leukocytes or retinal pigment epithelial cells at effective concentrations; protects human aortic endothelial cells (HAEC) from cold hypoxia/reoxygenation injury more effectively than necrostatin-1 (Nec-1) and Nec-1s. Altogether, these data demonstrate that 6E11 is a novel potent small molecular inhibitor of RIPK1-driven necroptosis.
- Published
- 2017
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