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22 results on '"Delaforge, Marcel"'

1. Hétérocycles phosphorés analogues de sucres à activité antimétastatique

Author

Pirat, Jean-Luc, Virieux, David, Volle, Jean-Noël, Hugnot, Jean-Philippe, Bakalara, Norbert, Lecouvey, Marc, Legrand, Philippe, Delaforge, Marcel, Institut Charles Gerhardt Montpellier - Institut de Chimie Moléculaire et des Matériaux de Montpellier (ICGM ICMMM), Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Montpellier (ENSCM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Montpellier (UM)-Université Montpellier 1 (UM1)-Université Montpellier 2 - Sciences et Techniques (UM2)-Institut de Chimie du CNRS (INC), Institut des Neurosciences de Montpellier - Déficits sensoriels et moteurs (INM), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Montpellier (UM), Chimie, Structures et Propriétés de Biomatériaux et d'Agents Thérapeutiques (CSPBAT), Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris 13 (UP13)-Institut Galilée-Université Sorbonne Paris Cité (USPC), Département d'Electronique, des Détecteurs et d'Informatique pour la Physique (ex SEDI) (DEDIP), Institut de Recherches sur les lois Fondamentales de l'Univers (IRFU), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay, Pirat, Jean-Luc, Université Montpellier 1 (UM1)-Université Montpellier 2 - Sciences et Techniques (UM2)-Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Montpellier (ENSCM)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut des Neurosciences de Montpellier (INM), and Université Paris 13 (UP13)-Institut Galilée-Université Sorbonne Paris Cité (USPC)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)

Subjects
phostine, [SDV.CAN] Life Sciences [q-bio]/Cancer, antimétastatique, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, sucres phosphorés
Published
2013

2. Effet antimétastatique des phostines. (2013)

Author

Pirat, J.L., Virieux, David, Volle, Jean-Noël, Clarion, Ludovic, Bakalara, Norbert, Delaforge, Marcel, Hugnot, Jean-Philippe, Lecouvey, Marc, Legrand, Philippe, Institut Charles Gerhardt Montpellier - Institut de Chimie Moléculaire et des Matériaux de Montpellier (ICGM ICMMM), Université Montpellier 1 (UM1)-Université Montpellier 2 - Sciences et Techniques (UM2)-Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Montpellier (ENSCM)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut des Neurosciences de Montpellier (INM), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Montpellier (UM), Département d'Electronique, des Détecteurs et d'Informatique pour la Physique (ex SEDI) (DEDIP), Institut de Recherches sur les lois Fondamentales de l'Univers (IRFU), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay, Université Montpellier 2 - Sciences et Techniques (UM2), Chimie, Structures et Propriétés de Biomatériaux et d'Agents Thérapeutiques (CSPBAT), Université Paris 13 (UP13)-Institut Galilée-Université Sorbonne Paris Cité (USPC)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Montpellier (ENSCM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Montpellier (UM)-Université Montpellier 1 (UM1)-Université Montpellier 2 - Sciences et Techniques (UM2)-Institut de Chimie du CNRS (INC), Institut des Neurosciences de Montpellier - Déficits sensoriels et moteurs (INM), and Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris 13 (UP13)-Institut Galilée-Université Sorbonne Paris Cité (USPC)

Subjects
[SDV.SP.PG]Life Sciences [q-bio]/Pharmaceutical sciences/Galenic pharmacology
Published
2013

3. Microbiological evaluation of ten French archives and link to occupational symptoms

Author

Roussel, Sandrine, Reboux, Gabriel, Millon, Laurence, Parchas, Marie-Dominique, Boudih, Sarah, Skana, Florence, Delaforge, Marcel, Rakotonirainy, Malalanirina S, Laboratoire Chrono-environnement - UFC (UMR 6249) (LCE), Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Franche-Comté (UFC), Histoire naturelle de l'Homme préhistorique (HNHP), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Muséum national d'Histoire naturelle (MNHN)-Université de Perpignan Via Domitia (UPVD), Parasitologie-Mycologie CHU Besançon, Centre Hospitalier Régional Universitaire [Besançon] (CHRU Besançon), PNRCC, Laboratoire Chrono-environnement - CNRS - UBFC (UMR 6249) (LCE), Université de Franche-Comté (UFC), Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC)-Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Muséum national d'Histoire naturelle (MNHN)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Perpignan Via Domitia (UPVD), Service de parasitologie et mycologie [CHRU de Besançon], Centre Hospitalier Régional Universitaire de Besançon (CHRU Besançon), Laboratoire Chrono-environnement ( LCE ), Université Bourgogne Franche-Comté ( UBFC ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Université de Franche-Comté ( UFC ), Histoire naturelle de l'Homme préhistorique ( HNHP ), Muséum National d'Histoire Naturelle ( MNHN ) -Université de Perpignan Via Domitia ( UPVD ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Centre Hospitalier Régional Universitaire [Besançon] ( CHRU Besançon ), Système membranaires, photobiologie, stress et détoxication (SMPSD), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre de Recherche sur la Conservation (CRC ), Muséum national d'Histoire naturelle (MNHN)-Ministère de la Culture et de la Communication (MCC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Muséum national d'Histoire naturelle (MNHN)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Ministère de la Culture et de la Communication (MCC), and Muséum national d'Histoire naturelle (MNHN)-Université de Perpignan Via Domitia (UPVD)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)

Subjects
[SDV.OT]Life Sciences [q-bio]/Other [q-bio.OT], [ SDE.BE ] Environmental Sciences/Biodiversity and Ecology, Archives, Air Microbiology, Dust, [SDV.BBM.BM]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Molecular biology, Penicillium chrysogenum, Occupational Diseases, Aspergillus, Humans, France, [SDE.BE]Environmental Sciences/Biodiversity and Ecology, Cladosporium, Occupational Health, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, [SDV.MP.MYC]Life Sciences [q-bio]/Microbiology and Parasitology/Mycology
Abstract

Fungi that damage documents in archives may harm workers' health, depending on which mold species are inhaled, the concentrations of fungal species inhaled, and individual factors. Our aim was to identify and quantify fungi in archives and to investigate possible links with the symptoms experienced by workers. Ten French archives were sampled using an air impactor and electrostatic dust collectors. Allergies and general symptoms felt by 144 workers were reported using a self-report questionnaire. Utilizing culture-based analysis methods along with qPCR, Penicillium chrysogenum, Cladosporium sphaerospermum, and Aspergillus versicolor were the three main fungi in air and dust in terms of quantity and frequency. Median fungal concentrations in storage areas, ranged from 30 to 465 CFU/m(3). People working in the most contaminated archives did not report more symptoms of allergy than others. However, workers in contact with moldy documents reported more headaches (odds ratio, 2.4; 95% confidence interval, 1.1-5.3), fatigue (OR, 2.9; 95% CI, 1.2-6.7), eye irritation (OR, 5.4; 95% CI, 1.9-14.9), throat irritation (OR, 2.4; 95% CI, 1.0-5.7), coughing (OR, 3.2; 95% CI, 1.2-8.4), and rhinorrhea (OR, 2.6; 95% CI, 1.0-6.4) than others. Other parameters such as dust levels and concentrations of metabolites and chemical substances should be considered as confounding factors in further investigations to isolate the role of molds.Most studies about fungi and archives deal with the conservation of manuscripts and documents, and few discuss workers' health problems. Our study shows that archives do not represent a highly contaminated environment. Symptoms felt by workers were more often linked to direct contact with moldy documents than to high concentrations of mold in the air of archive storage areas. This study provides data on concentration levels in archives that could be used to interpret microbiological investigations in this type of environment in the future.

Published
2012
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4. PULMONARY METABOLISM OF STERIGMATOCYSTIN AND METHOXY-STERIGMATOCYSTIN STUDIES: CONTRIBUTION OF UNIFORMLY C-13-ENRICHED STERIGMATOCYSTIN

Author

Cabaret, O., Puel, Olivier, Botterel, F, Pean, M., Bretagne, S, Delaforge, Marcel, Université Paris Est Créteil, Biosynthèse & Toxicité des Mycotoxines (ToxAlim-BioToMyc), ToxAlim (ToxAlim), Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole d'Ingénieurs de Purpan (INPT - EI Purpan), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA), Lentz, Celine, Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole d'Ingénieurs de Purpan (INPT - EI Purpan), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées, Système membranaires, photobiologie, stress et détoxication (SMPSD), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université de Toulouse (UT)-Ecole d'Ingénieurs de Purpan (INP - PURPAN), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT), and ProdInra, Migration

Subjects
[SDV] Life Sciences [q-bio], [SDV.SP.MED] Life Sciences [q-bio]/Pharmaceutical sciences/Medication, [SDV.SP.MED]Life Sciences [q-bio]/Pharmaceutical sciences/Medication, [SDV]Life Sciences [q-bio], ComputingMilieux_MISCELLANEOUS
Abstract

International audience

Published
2011

5. Caractérisation des micro-organismes dans les taches de foxing des papiers :nouvelles approches analytiques

Author

Rakotonirainy, Malalanirina S, Boudih, Sarah, Delaforge, Marcel, Centre de Recherche sur la Conservation (CRC ), Muséum national d'Histoire naturelle (MNHN)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Ministère de la Culture et de la Communication (MCC), Système membranaires, photobiologie, stress et détoxication (SMPSD), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), and Muséum national d'Histoire naturelle (MNHN)-Ministère de la Culture et de la Communication (MCC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)

Subjects
[SDV.OT]Life Sciences [q-bio]/Other [q-bio.OT], [SDV.BBM.BM]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Molecular biology, [SHS.MUSEO]Humanities and Social Sciences/Cultural heritage and museology, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, [SDV.MP.MYC]Life Sciences [q-bio]/Microbiology and Parasitology/Mycology
Abstract

International audience

Published
2011

6. Contribution of uniformly 13C‐enriched sterigmatocystin to thestudy of its pulmonary metabolism

Author

Cabaret, Odile, Puel, Olivier, Botterel, Françoise, Péan, Michel, Bretagne, Stéphane, Delaforge, Marcel, Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA), École nationale vétérinaire - Alfort (ENVA), Biosynthèse & Toxicité des Mycotoxines (ToxAlim-BioToMyc), ToxAlim (ToxAlim), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université de Toulouse (UT)-Ecole d'Ingénieurs de Purpan (INP - PURPAN), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT), Faculté de Médecine, CHU Henri Mondor [Créteil], Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université de la Méditerranée - Aix-Marseille 2, Institut de Biologie et de Technologies de Saclay (IBITECS), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay, École nationale vétérinaire d'Alfort (ENVA), Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole d'Ingénieurs de Purpan (INPT - EI Purpan), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), and CHU Henri Mondor

Subjects
ACTIVATION, TRACHEAL EPITHELIAL-CELLS, ENZYME, MYCOTOXINS, CONIDIA, BUILDING-MATERIALS, DETOXICATION, INDUCTION, [SDV]Life Sciences [q-bio], fungi, AFLATOXIN B-1, OXIDATION
Abstract

International audience; Mycotoxins are secondary metabolites of filamentous fungi which can cause a wide range of systemic effects. Humanhealth effects of inhaled mycotoxins remain poorly documented, despite the large amounts present, associated with airborneparticles.Among thesemycotoxins, sterigmatocystin is one of themost prevalent. Because its chemical structure isclose to that of the aflatoxins, we studied its metabolism and its cellular consequences when in contact with the airwayepithelium, using the mass spectral signature from the 10% 13C uniformly enriched sterigmatocystin. The metabolismwas studied in vitro, using recombinant cytochrome P450s enzymes, and in porcine tracheal epithelial cell (PTEC)primary cultures at an air‐liquid interface. Themetabolites were analyzed by high‐performance liquid chromatographycoupled with tandem mass spectrometry detection. Expressed enzymes and PTECs were exposed to uniformly 13Cenrichedsterigmatocystin to confirm the relationship between sterigmatocystin and its metabolites because this isotopiccluster shape is conserved for all metabolites and their product ions. Incubation of sterigmatocystin with recombinantcytochrome P450 1A1 led to the formation of three metabolites identified as monohydroxysterigmatocystin,dihydroxysterigmatocystin and one glutathione adduct, the latter after the formation of a transient intermediate. Inthe PTEC cultures, sterigmatocystin metabolism resulted in a glucuro‐conjugate. Two other products were detected, asulfo‐conjugate and a glucuro‐conjugate of hydroxysterigmatocystin upon cytochrome P450 1A1 induction. This is thefirst study to report sterigmatocystin metabolism in airway epithelium, and it suggests that, contrary to the aflatoxins,sterigmatocystin is mainly detoxified into its conjugates and is unable to produce significant amounts of reactivemetabolites in respiratory cells, at least in pigs.

Published
2011
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7. Modeling of cytochrome P450 (cyt P450, CYP) channels

Author

Jankowski, Christopher K., Chiasson, Julien B., Dako, Étienne, Doucet, Kathy, Surette, Marc E., André, Francois, Delaforge, Marcel, Système membranaires, photobiologie, stress et détoxication (SMPSD), and Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)

Subjects
[INFO.INFO-BI]Computer Science [cs]/Bioinformatics [q-bio.QM], [SDV.BIBS]Life Sciences [q-bio]/Quantitative Methods [q-bio.QM], Spectroscopy
Abstract

The precise location of a substrate in cytochrome P450 (CYP) governs the orientation of the oxidation position. Such information is generally obtained from biochemical data, but modeling approaches have also been used to explain these locations. We used X-ray data and modeling techniques to distinguish between the series of putative linear or curved channels which lead the substrate from the outer side of the protein to the inner, and then into the heme pocket; these techniques were also used to identify the largest such channels. Two new methods for precisely determining the 3-D structure of proteins using X-ray crystallography were proposed in order to identify these channels: first, the use of both straight and curved channels, and second, the sphere method. These data are compared with Poulos channels, and with Caver (or Mol on line) modeling methodologies. Our methods were developed from studies of the interaction between cytochrome P450CAM(CYP101) fromPseudomonas putida(as expressed inEscherichia coli) and the indolic base β-carboline. Apart from the identification of potential access channels leading to the heme-containing active site, a new explanation was advanced for the substrate's hydroxylation position. The sphere method seems to have potential to become a general and direct method for prediction of substrate access channels from reduced- or low-resolution crystallographic data.

Published
2011
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8. Ecrins à bijoux contaminés par Aspergillus oryzae et risques professionnels

Author

Bellanger , Anne-Pauline, Roussel , Anais, Millon , Laurence, Delaforge , Marcel, Reboux , Gabriel, Laboratoire Chrono-environnement - CNRS - UBFC (UMR 6249) (LCE), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Franche-Comté (UFC), Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC)-Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC), Département d'Electronique, des Détecteurs et d'Informatique pour la Physique (ex SEDI) (DEDIP), Institut de Recherches sur les lois Fondamentales de l'Univers (IRFU), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay, Laboratoire Chrono-environnement (UMR 6249) (LCE), Laboratoire Chrono-environnement ( LCE ), Université Bourgogne Franche-Comté ( UBFC ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Université de Franche-Comté ( UFC ), Département d'Electronique, des Détecteurs et d'Informatique (ex SEDI) ( DEDI ), Institut de Recherches sur les lois Fondamentales de l'Univers ( IRFU ), and Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives ( CEA ) -Université Paris-Saclay-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives ( CEA ) -Université Paris-Saclay

Subjects
[ SDV.MP.MYC ] Life Sciences [q-bio]/Microbiology and Parasitology/Mycology, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, [SDV.MP.MYC]Life Sciences [q-bio]/Microbiology and Parasitology/Mycology
Abstract

National audience

Published
2010

13. Production and use of mycotoxins uniformeously enriched with stable isotopes for their dosage in biological samples 1Production of enriched biomass

Author

Pean, M, Boiry, S, Ferrandi, Jc, Gibiat, F, Puel, Olivier, Delaforge, Marcel, Inconnu, Unité de recherche Pharmacologie-Toxicologie (UPT), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), and ProdInra, Migration

Subjects
[SDV] Life Sciences [q-bio], [SDV]Life Sciences [q-bio], ComputingMilieux_MISCELLANEOUS
Abstract

International audience

Published
2006

14. Production and use of mycotoxins uniformeously enriched with stable isotopes for their dosage in biological samples 3) Tools for pharmacokinetics and as Internal standard

Author

Bravin, F, Duca, Rc, Pean, M, Puel, Olivier, Delaforge, Marcel, ProdInra, Migration, Inconnu, Unité de recherche Pharmacologie-Toxicologie (UPT), and Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)

Subjects
[SDV] Life Sciences [q-bio], [SDV]Life Sciences [q-bio], ComputingMilieux_MISCELLANEOUS
Abstract

International audience

Published
2006

16. Possible toxicity of clinical isolates of Candida albicans

Author

Kosalec, I, Pepeljjak, S, Delaforge, Marcel, Puel, Olivier, Galtier, Pierre, ProdInra, Migration, Inconnu, Unité de recherche Pharmacologie-Toxicologie (UPT), and Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)

Subjects
[SDV] Life Sciences [q-bio], [SDV]Life Sciences [q-bio], ComputingMilieux_MISCELLANEOUS
Abstract

International audience

Published
2004

20. Les antibiotiques macrolides : Inbihition suicide du P450 et optimisation thérapeutique

Author

Delaforge, Marcel, Andre, F, Loiseau, Nicolas, Unité de recherche Pharmacologie-Toxicologie (UPT), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), F. Goudey-Perrière, C. Bon, A. Ménez, Inconnu, and ProdInra, Migration

Subjects
[SDV] Life Sciences [q-bio], [SDV]Life Sciences [q-bio], ComputingMilieux_MISCELLANEOUS
Abstract

26 ref.; National audience

Published
2003

21. La multiplicité de transport de la P-glycoprotéine : Etudes de modélisation comparative et de docking au sein de la famille des protéines ABC

Author

Bessadok, Anis, Système membranaires, photobiologie, stress et détoxication (SMPSD), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Pierre et Marie Curie - Paris VI, DELAFORGE Marcel(marcel.delaforge@cea.fr), and Lentz, Celine

Subjects
comparative modeling, amarrage moléculaire, [SDV.BIBS] Life Sciences [q-bio]/Quantitative Methods [q-bio.QM], Transporteurs ABC, ABC transporters, docking, modélisation structurale comparative, P-glycoprotein, [INFO.INFO-BI]Computer Science [cs]/Bioinformatics [q-bio.QM], P-glycoprotéine, [SDV.BIBS]Life Sciences [q-bio]/Quantitative Methods [q-bio.QM], [INFO.INFO-BI] Computer Science [cs]/Bioinformatics [q-bio.QM]
Abstract

Some ATP-binding-cassette (ABC) transporters confer multidrug resistance (MDR) to pathogenic microorganisms and human tumor cells by mediating the extrusion of a variety of chemotherapeutic drugs out of the cell. One major resistance to chemotherapy has been correlated with the presence of these ABC transporters, acting as molecular " pumps " that actively transport drugs out of the cell, the most prevalent of these being P-glycoprotein (P-gp). Although the X-ray structures of two bacterial ABC proteins have been determined, and the first structures of mouse Pgp released recently in the Protein Data Bank (PDB), establishing molecular structures of human P-gp is still of particular interest because of its clinical relevance. Using homology modeling tools, we rebuilt three structures of human P-gp in different conformations: one nucleotide-bound and two in the absence of nucleotide. Nucleotide binding swaps the accessibility of the transporter from cytoplasmic (inward) facing to extracellular (outward) facing. We placed the three modeled conformational states in a native-like membrane environment, in order to locate several known mutations that alter specificity of drug binding, in particular relatively to the membrane surroundings. We then rebuilt two modeled structures of hamster P-gp in inward and outward conformations, and conducted docking studies of three molecules without any structural similarity (verapamil, vinblastine and tentoxin), but having competitive, non competitive and partial overlapping binding modes. The best poses obtained are consistent with the existence of two different pharmacophores for the recognition of the drug transported by P-glycoprotein., La P-glycoprotéine (P-gp) appartient à la famille des transporteurs ABC qui confèrent, aux microorganismes pathogènes et cellules tumorales humaines, par transport actif à travers la membrane plasmique, une résistance à de multiples molécules antibiotiques et anticancéreuses sans parenté structurale. Malgré les quelques structures de transporteurs ABC bactériens, la caractérisation par microscopie électronique de la P-gp, et la récente structure de P-gp de souris déposée dans la Protein Data Bank (PDB), obtenir une structure pour la P-gp humaine est d'un intérêt particulier à cause de son importance clinique. Actuellement, il n'existe pas de modèle structural d'interaction P-gp/substrat permettant d'expliquer sa multispécificité. Par modélisation par homologie, nous avons reconstruit trois structures de la Pgp humaine: une en présence et deux autres en absence de nucléotide. La liaison du nucléotide change l'accessibilité du transporteur de la face cytoplasmique vers la face extracellulaire. Ces trois états conformationnels ont été placés dans un environnement membranaire afin de révéler la localisation des mutations spécifiques altérant la liaison de la P-gp à certains médicaments. Enfin, nous avons réalisé une étude de docking sur deux structures modélisées de P-gp de Hamster dans les deux orientations. Ce docking a concerné trois molécules sans aucune ressemblance structurale (vérapamil, vinblastine et tentoxine) mais dont les fixations sont mutuellement soit compétitives, soit non-compétitives. Les meilleures poses obtenues sont compatibles avec l'existence de deux pharmacophores distincts pour la reconnaissance des drogues transportées par la P-gp.

Published
2011

22. Metabolism of N-methyl-amide by cytochrome P450s

Author

Nicolas Loiseau, François André, Lionel Perrin, Marcel Delaforge, Laboratoire de physique et chimie des nano-objets (LPCNO), Institut National des Sciences Appliquées - Toulouse (INSA Toulouse), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut de Chimie de Toulouse (ICT-FR 2599), Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Recherche sur les Systèmes Atomiques et Moléculaires Complexes (IRSAMC), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Toxicologie Alimentaire (UTA), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université de Bourgogne (UB)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement, Service de Bioénergétique, Biologie Stucturale, et Mécanismes (SB2SM), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Biologie Intégrative de la Cellule (I2BC), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris-Saclay-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris-Saclay, Perrin, Lionel, Loiseau, Nicolas, André, François, Delaforge, Marcel, Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université de Toulouse (UT)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université de Toulouse (UT)-Institut de Chimie de Toulouse (ICT), Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université de Toulouse (UT)-Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université de Toulouse (UT)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université de Toulouse (UT)-Institut de Recherche sur les Systèmes Atomiques et Moléculaires Complexes (IRSAMC), Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Laboratoire de Pharmacologie et Toxicologie, Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Institut de Biologie Intégrative de la Cellule (I2BC), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Laboratoire de physique et chimie des nano-objets ( LPCNO ), Institut National des Sciences Appliquées - Toulouse ( INSA Toulouse ), Institut National des Sciences Appliquées ( INSA ) -Institut National des Sciences Appliquées ( INSA ) -Université Paul Sabatier - Toulouse 3 ( UPS ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Toxicologie Alimentaire ( UTA ), Institut National de la Recherche Agronomique ( INRA ) -Université de Bourgogne ( UB ) -AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement, Service de Bioénergétique, Biologie Stucturale, et Mécanismes ( SB2SM ), Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Institut de Biologie Intégrative de la Cellule ( I2BC ), Université Paris-Sud - Paris 11 ( UP11 ) -Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives ( CEA ) -Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Université Paris-Sud - Paris 11 ( UP11 ) -Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives ( CEA ) -Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Institut de Recherche sur les Systèmes Atomiques et Moléculaires Complexes (IRSAMC), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National des Sciences Appliquées - Toulouse (INSA Toulouse), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut de Chimie de Toulouse (ICT-FR 2599), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Institut de Chimie du CNRS (INC), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), and Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)

Subjects
Male, Cytochrome, carbinol-amine, cytochrome P450, Metabolite, [SDV]Life Sciences [q-bio], Protonation, carbinol-amide, In Vitro Techniques, Photochemistry, Methylation, Peptides, Cyclic, 030226 pharmacology & pharmacy, Biochemistry, Isotopomers, Rats, Sprague-Dawley, 03 medical and health sciences, Delocalized electron, chemistry.chemical_compound, 0302 clinical medicine, Cytochrome P-450 Enzyme System, Tandem Mass Spectrometry, tentoxin, Amide, Animals, Humans, Carbon Radioisotopes, Nuclear Magnetic Resonance, Biomolecular, Molecular Biology, Lone pair, 030304 developmental biology, 0303 health sciences, [ SDV ] Life Sciences [q-bio], biology, Protein Stability, Methanol, Cell Biology, Amides, Rats, 3. Good health, chemistry, Tentoxin, Microsomes, Liver, biology.protein, Thermodynamics, metabolism
Abstract

We report unambiguous proof of the stability of a carbinol intermediate in the case of P450 metabolism of an N-methylated natural cyclo-peptide, namely tentoxin. Under mild acidic or neutral conditions, the lifetime of carbinol-amide is long enough to be fully characterized. This metabolite has been characterized using specifically labeled (14) C-methyl tentoxin isotopomers, HPLC, HPLC-MS, MS-MS and NMR. Under stronger acidic conditions, the stability of this metabolite vanishes through deformylation. A theoretical mechanistic investigation reveals that the stability is governed by the accessibility of the nitrogen lone pair and its protonation state. For carbinol-amines, even in neutral conditions, the energy barrier for deformylation is low enough to allow rapid deformylation. Carbinol-amide behaves differently. Under neutral conditions, delocalization of the nitrogen lone pair increases the energy barrier of deformylation that is a slow process under such conditions. After protonation, we were able to optimize a deformylation transition that is lower in energy and thus accounts for the lower stability of carbinol-amides observed experimentally in acidic conditions. Finally, by considering the protocol usually used for extraction and analysis of this type of metabolite, carbinol-amide may thus be frequently ignored in drug metabolism pathways.

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2011
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