1. Novel Multitarget-Directed Ligands (MTDLs) with Acetylcholinesterase (AChE) Inhibitory and Serotonergic Subtype 4 Receptor (5-HT 4 R) Agonist Activities As Potential Agents against Alzheimer’s Disease: The Design of Donecopride
- Author
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Sylvie Claeysen, Michel Boulouard, Emmanuelle Dubost, Valentine Bouet, David Genest, Céline Ballandonne, Rémi Legay, Patrick Dallemagne, Damien Hedou, Samir Yahiaoui, Thomas Freret, Jana Sopkova-de Oliveira Santos, François Dauphin, Katia Hamidouche, Patrizia Giannoni, Florence Gaven, Christophe Rochais, Sophie Corvaisier, Aurélie Malzert-Fréon, Cédric Lecoutey, Centre d'Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie (CERMN), Université de Caen Normandie (UNICAEN), Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU), Institut de Génomique Fonctionnelle (IGF), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Montpellier (UM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Groupe Mémoire et Plasticité comportementale (GMPc), This work was supported by funding from the Conseil Régional de Basse Normandie, France (Dispositif de Soutien aux Projets de Recherche Emergents), French Agence Nationale de la Recherche Projects MALAD ANR-12-JS007-0012-01 and ADAMGUARD ANR-12-BSV4-008-01, and Ligue Européenne Contre la Maladie d’Alzheimer Grant 12721., ANR-12-JS07-0012,MALAD,Developpement de Ligands pluriactifs d'intérêt potentiel dans le traitement de la maladie d'Alzheimer(2012), ANR-12-BSV4-0008,ADAMGUARD,Les réseaux protéiques associés aux récepteurs 5 HT4 : gardes rapprochées du trafic de l'ADAM10 et de l'APP(2012), Cailly, Thomas, Jeunes Chercheuses et Jeunes Chercheurs - Developpement de Ligands pluriactifs d'intérêt potentiel dans le traitement de la maladie d'Alzheimer - - MALAD2012 - ANR-12-JS07-0012 - JC - VALID, BLANC - Les réseaux protéiques associés aux récepteurs 5 HT4 : gardes rapprochées du trafic de l'ADAM10 et de l'APP - - ADAMGUARD2012 - ANR-12-BSV4-0008 - BLANC - VALID, and Université de Montpellier (UM)-Université Montpellier 1 (UM1)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Montpellier 2 - Sciences et Techniques (UM2)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)
- Subjects
Agonist ,Male ,medicine.drug_class ,Aché ,[CHIM.THER] Chemical Sciences/Medicinal Chemistry ,Guinea Pigs ,Drug Evaluation, Preclinical ,Mice, Inbred Strains ,[CHIM.THER]Chemical Sciences/Medicinal Chemistry ,Pharmacology ,Serotonergic ,Inhibitory postsynaptic potential ,Crystallography, X-Ray ,Ligands ,Alzheimer's Disease ,MTDL ,chemistry.chemical_compound ,Serotonin 5-HT4 Receptor Agonists ,Structure-Activity Relationship ,Piperidines ,In vivo ,Alzheimer Disease ,Drug Discovery ,medicine ,Toxicity Tests, Acute ,Structure–activity relationship ,Animals ,Humans ,Computer Simulation ,Molecular Targeted Therapy ,Receptor ,Aniline Compounds ,Acetylcholinesterase ,language.human_language ,3. Good health ,Donecopride ,Mice, Inbred C57BL ,Memory, Short-Term ,chemistry ,Drug Design ,language ,Molecular Medicine ,Cholinesterase Inhibitors ,Receptors, Serotonin, 5-HT4 ,5-HT4 Receptors - Abstract
International audience; In this work, we describe the synthesis and in vitro evaluation of a novel series of multitarget-directed ligands (MTDL) displaying both nanomolar dual-binding site (DBS) acetylcholinesterase inhibitory effects and partial 5-HT4R agonist activity, among which donecopride was selected for further in vivo evaluations in mice. The latter displayed procognitive and antiamnesic effects and enhanced sAPPα release, accounting for a potential symptomatic and disease-modifying therapeutic benefit in the treatment of Alzheimer’s disease.
- Published
- 2015