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Einleitung: Bei verschiedenen Tumoren wird fur das Stress Response Gen IER3/IEX-1 tumorsuppressive Wirkung postuliert – so auch beim Kolonkarzinom, wo eine erniedrigte IER3 Expression mit fortgeschrittenem Tumorstadium und schlechter Prognose assoziiert ist. Dies steht im Zusammenhang mit der Interferenz von IER3 mit verschiedenen Signalwegen wie z.B. NFkB oder PI3K/Akt. Im Kolon von IER3 defizienten Mausen wurde weiterhin eine verstarkte Aktivierung des anti-oxidativen und seit neustem als Protoonkogen angesehenen Transkriptionsfaktors Nrf2 beobachtet. Ziele: Es sollte untersucht werden, ob von IER3 eine direkte Regulation der Nrf2 Aktivierung ausgeht und wie sich dies auf den zellularen Phanotyp auswirkt. Methodik: Anhand von Kolongewebekulturen aus ier3 pro- bzw. defizienten Mausen sowie der human Kolonepithelzellline NCM460 (± IER3 shRNA) wurde der Einfluss von IER3 auf die Nrf2 Aktivierung untersucht. Hierzu erfolgten Westernblot- und qPCR-Analysen sowie ARE-Luciferaseassays, Messungen intrazellularer ROS (mittels H2DCFdA) und Caspaseassays. Ergebnisse: Unter IER3 Defizienz war die Nrf2-Aktivierung – z.B. durch tBHQ – sowohl in der murinen Kolongewebekultur als auch in NCM460 Zellen stark erhoht, ebenso wie die Expression verschiedener Nrf2-Zielgene (z.B. GCLC, NQO1). Weiterhin zeigten IER3 defiziente NCM460 Zellen erniedrigte Mengen an intrazelluaren ROS (z.B. nach CdCl2 Behandlung) und waren resistenter gegenuber Apoptose durch Zytostatika oder TRAIL, was jeweils durch Nrf2 knock-down aufgehoben wurde. Die Uberexpression von IER3 in NCM460 Zellen verminderte hingegen die Nrf2 Aktivitat sowie die ROS- und Apoptoseresistenz. Die Effekte von IER3 auf die Nrf2 Aktivitat sind abhangig vom PI3/Akt1 Signalweg, wie anhand des PI3K Inhibitors LY294002 oder mittels Akt siRNA gezeigt werden konnte. Die durch IER3 bewirkte Unterdruckung der Akt-Aktivierung fuhrt wiederum zur Desinhibition des Nrf2-regulierenden GSK3b-Fyn Signalwegs. Entsprechend ist unter IER3 Defizienz der hemmende Einfluss von Fyn auf Nrf2 vermindert. Schlussfolgerung: Durch seine Interferenz mit dem PI3K/Akt Signalweg bewirkt IER3 eine Hemmung der Nrf2 Aktivierung. Dieser neuartige Mechanismus der Nrf2 Regulation ist Teil der tumorsuppressiven Wirkung von IER3 auf GI-Tumore.