Search

Introduction Les carcinomes sarcomatoides (CS) sont des tumeurs de mauvais pronostic et chimio-resistantes. Les therapies ciblant l’axe PD-1/PD-L1 offrent une nouvelle piste de traitement ; caracteriser l’infiltrat inflammatoire intratumoral et mesurer l’expression de l’axe PD-1/PD-L1 sur ces tumeurs permettraient d’apprehender l’efficacite de ces traitements. Methodes De 1997 a 2013, tous les patients operes d’un CS ont ete colliges. L’infiltrat inflammatoire et l’expression de PD-L1 ont ete etudies par etude en IHC : CD3 (clone SP7), CD4 (clone 1F6), CD8 (clone C8/144b), CD20 (clone L26), CD163 (clone 10D6), MPO (clone 59A5), PD-L1 (clone 5H1). Resultats Soixante-quinze patients etaient inclus. L’infiltrat inflammatoire etait compose de lymphocytes T CD3+ (mediane 23 % [17–30] de la surface tumorale) de T CD8+ (9 % [7–12]) de T CD4+ (10 % [5–14]), de B CD20+ (3,5 % [1–8]), de macrophages CD163+ (23 % [17–30]), ainsi que de neutrophiles MPO+ (5,5 % [2–11]). Quarante tumeurs (53 %) exprimaient PD-L1. L’expression tumorale de PD-L1 etait associee a l’extension vasculaire sanguine, l’expression de TTF1 et l’absence d’expression tumorale de P63 et la presence d’une mutation de KRAS. L’expression tumorale de PD-L1 etait associee a une infiltration plus importante de lymphocytes CD8+ et de macrophages. L’expression de PD-L1 n’etait pas un facteur pronostique de survie. Conclusion Les inhibiteurs de PD-1/PD-L1 pourraient etre une piste therapeutique des CS du fait du degre d’infiltration lymphocytaire et de l’expression de PD-L1 dans ces tumeurs.

Introduction La chimioresistance est un defi majeur dans la prise en charge des patients avec un cancer bronchique non a petites cellules (CBNPC) de stade avance. La voie Sonic Hedgehog (Shh), mise en jeu lors du developpement, est reactivee dans le CBNPC. Nous avons cherche dans cette etude un lien entre l’activation de la voie Shh et la chimioresistance. Methodes A partir d’une cohorte de 178 patients avec CBNPC de stade avance traites entre 2003 et 2006 par chimiotherapie a base de platine en 1 re ligne, nous avons retenus les patients avec un prelevement chirurgical diagnostique ( n = 36). L’activation de la voie Shh a ete etudiee par l’expression de Gli1 et Gli2 en immuno-histochimie (score quantitatif). Nous avons aussi utilise des lignees cellulaires de CBNPC (H322 et A549) et des cultures primaires issues de patients ayant un carcinome sarcomatoide ( n = 4). Nous les avons traitees par du cisplatine, du vismodegib (inhibiteur de la voie Shh) et par la combinaison des 2 medicaments, et cherche un effet potentialisateur du vismodegib sur l’inhibition de la proliferation cellulaire. Resultats Sur les 36 patients, 12 etaient refractaires a la chimiotherapie (33,3 %) et 24 controles. L’expression de Gli1 n’etait pas differente entre les patients refractaires et les controles ( p = 0,35). L’expression de Gli2 etait plus souvent positive chez les patients refractaires que les controles (41,7 % versus 8,3 %, p = 0,02). La mediane de survie sans progression (SSP) etait de 2,1 mois en cas de score positif, versus 6,7 mois en cas de score negatif ( p = 0,03), et celle de survie globale etait de 8 mois en cas de score positif, versus 18 mois en cas de score negatif ( p = 0,002). Le score Gli2 etait independamment correle a la SSP et la survie globale en analyse multivariee. Les lignees cellulaires de carcinome sarcomatoide etaient les plus resistantes au cisplatine. L’association vismodegib et cisplatine avait un effet synergique sur les lignees les plus resistantes au cisplatine. Conclusion Cette etude confirme le role de la voie Shh dans la resistance a la chimiotherapie a base de sel de platine dans le CBNPC.

Introduction Parmi les cancers bronchopulmonaires non a petites cellules, 10 a 30 % sont porteurs d’une mutation au niveau du gene RAS, qui semble responsable de resistance a certains traitements et a la chimiotherapie. Une des alternatives therapeutiques est de cibler le vascular endothelial growth factor (VEGF), mediateur de l’angiogenese favorisant la croissance tumorale. Sa neutralisation par un anticorps monoclonal (AcM) administre par voie intraveineuse (IV) a demontre son efficacite, mais ses effets secondaires limitent son utilisation. Nous avons donc etudie l’administration d’un AcM anti-VEGF, le G6-31, par voie pulmonaire, dans un modele murin d’adenocarcinome pulmonaire primitif mute pour K-ras (K-rasLA1). Methodes Le G6-31 a ete fourni par Genentech (MTA OR-209 778). Une experience a ete menee sur des souris saines afin d’evaluer la tolerance du G6-31 administre par voie aerosol, a 10 mg/kg, 1 fois/semaine (sem), pendant 4 sem. L’efficacite anti-tumorale du G6-31 a ensuite ete evaluee sur des souris K-rasLA1 (injection par voie intraperitoneale ou aerosol a 2,5 ou 10 mg/kg, 1 fois/sem, pendant 4 sem). Les nodules ont ete denombres, les proteines extraites pour analyser les voies de signalisation et un poumon fixe pour les analyses histologiques. Enfin, pour realiser une analyse pharmacocinetique, le G6-31 a ete injecte a 10 mg/kg, par voie IV ou aerosol, et des prelevements sanguins ont ete effectues pour quantifier le G6-31 par Elisa. Resultats L’administration pulmonaire du G6-31, des 2,5 mg/kg, a diminue significativement le nombre de tumeurs. Le G6-31 induit l’inhibition du VEGFR2, impactant sur la croissance des vaisseaux sanguins et la proliferation tumorale. De plus, le G6-31 administre par voie aerosol a montre un faible passage dans le sang, ce qui permettrait de reduire ses effets secondaires. Conclusion Nos resultats montrent ainsi la pertinence de l’administration d’AcM anti-angiogenique par voie aerosol pour traiter les adenocarcinomes pulmonaires mutes pour K-ras.