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Summary To cause disease, a microbial pathogen must adapt to the challenges of its host environment. The leading fungal pathogen Candida albicans colonizes nutrient-poor bodily niches, withstands attack from the immune system, and tolerates treatment with azole antifungals, often evolving resistance. To discover agents that block these adaptive strategies, we screened 300,000 compounds for inhibition of azole tolerance in a drug-resistant Candida isolate. We identified a novel indazole derivative that converts azoles from fungistatic to fungicidal drugs by selective inhibition of mitochondrial cytochrome bc 1 . We synthesized 103 analogs to optimize potency (half maximal inhibitory concentration 0.4 μM) and fungal selectivity (28-fold over human). In addition to reducing azole resistance, targeting cytochrome bc 1 prevents C. albicans from adapting to the nutrient-deprived macrophage phagosome and greatly curtails its virulence in mice. Inhibiting mitochondrial respiration and restricting metabolic flexibility with this synthetically tractable chemotype provides an attractive therapeutic strategy to limit both fungal virulence and drug resistance.

Introduction Le traumatisme crânien lateral par percussion fluide (TCLFP) chez le rat permet de modeliser les evenements observes chez l’homme. La plupart des equipes pensent que les lesions sont limitees au cote traumatise. Nous avons etudie les reponses geniques inflammatoires et l’evolution de l’imagerie par tenseur de diffusions (IRM-DTI) sur les 2 hemispheres cerebraux dans les 7 premiers jours suivant l’application de 2 intensites differentes de TCLFP. Materiel et methodes Soixante-cinq rats ont ete separes en 2 groupes avec un TCLFP d’intensite mineur (1,7 ATA) ou modere (2,5 ATA). Une partie des rats a ete preleve a h6, j1 et j7 pour l’analyse des transcrits geniques de l’inflammation (IL-1b, TNF-a, IL-6, MCP-1, MIP-1a) (n = 4 par temps et par niveau de traumatisme). Les autres ont eu une IRM-DTI a h24, j7 et j60 (n = 6 par groupe). Les regions d’interet ont ete definies prealablement. Les comparaisons ont ete effectuees par Anova a mesures repetees (*p Resultats La reponse genique est maximum a h6 du cote ipsi lateral au TCLFP, sans difference d’expression entre les groupes 1,7 ATA et 2,5 ATA (reponse ×15 a ×450 selon le transcrit) ( Fig. 1 ). La reponse genique, quoique beaucoup plus faible, ne retourne pas au niveau de base a j7. Du cote controlateral au TCLFP, la reponse genique inflammatoire existe et est maximale a h6, chez les rats 2,5 ATA sans difference significative par rapport au groupe 1,7 ATA. Elle est de moindre amplitude (×2 a ×5) que celle du cote ipsi et ne retrouve pas non plus ses niveaux de bases a j7 pour le groupe 1,6 ATA. Pour les IRM-DTI, la diminution de la FA corticale est identifiable des j1 et maximale a j7 pour les animaux 2,5 ATA, pour revenir a la normale a j60. L’augmentation de l’ADC est moderee et transitoire. Discussion Le cote controlateral au TCLFP ne peut etre considere comme indemne d’agression. Il existe un decalage temporel entre la reponse genique et la reponse IRM-DTI.