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International audience; Skeletal muscle plays a major role in the control of whole body glucose disposal in response to insulin stimulus. Excessive supply of fatty acids to this tissue triggers cellular and molecular disturbances leading to lipotoxicity, inflammation, mitochondrial dysfunctions, impaired insulin response and decreased glucose uptake. This study was conducted to analyze the preventive effect of docosahexaenoic acid (DHA), a long-chain polyunsaturated n-3 fatty acid, against insulin resistance, lipotoxicity and inflammation in skeletal muscle at doses compatible with nutritional supplementation. DHA (30 muM) prevented insulin resistance in C2C12 myotubes exposed to palmitate (500 muM) by decreasing protein kinase C (PKC)-theta activation and restoring cellular acylcarnitine profile, insulin-dependent AKT phosphorylation and glucose uptake. Furthermore, DHA protected C2C12 myotubes from palmitate- or lipopolysaccharide-induced increase in Ptgs2, interleukin 6 and tumor necrosis factor-alpha mRNA level, probably through the inhibition of p38 MAP kinase and c-Jun amino-terminal kinase. In LDLR -/- mice fed a high-cholesterol-high-sucrose diet, supplementation with DHA reaching up to 2% of daily energy intake enhanced the insulin-dependent AKT phosphorylation and reduced the PKC-theta activation in skeletal muscle. Therefore, DHA used at physiological doses participates in the regulation of muscle lipid and glucose metabolisms by preventing lipotoxicity and inflammation.

International audience; Background: The 2 major dietary sources of trans fatty acids (TFAs) are partially hydrogenated oils and ruminant-derived products. Epidemiologic data suggest that chronic consumption of industrial sources of TFAs could be damaging to insulin sensitivity, but intervention studies on this issue have remained inconclusive. Objective: The trial was designed to compare the effects of dairy compared with industrial sources of TFAs on insulin sensitivity in overweight women. Design: Sixty-three healthy women with abdominal obesity [waist circumference > 88 cm and a body mass index (in kg/m(2)) > 28] were recruited. After a run-in period, the volunteers were randomly assigned to consume 1 of 3 four-week diets: 60 g low-TFA lipids/d (0.54 g/d; n = 21), ruminant TFA-rich lipids (4.86 g/d; n = 21), or industrial TFA-rich lipids (5.58 g/d; n = 21). Changes in peripheral insulin sensitivity were assessed by using hyperinsulinemiceuglycemic clamps. Results: After the intervention period, fasting glycemia and insulinemia and insulin sensitivity were not significantly modified in either group (P > 0.05). Conclusions: These data indicate that consumption of dairy- and industrial-source TFAs for 4 wk at nutritional levels do not impair peripheral insulin sensitivity in insulin-resistant women. Our study may not preassess the effects of TFAs in normal insulin-sensitive individuals. This trial was registered at clinicaltrials.gov as NCT00617435. Am J Clin Nutr 2009;90:88-94.

Introduction et but de l’etude La sarcopenie associee a une obesite represente un facteur de risque pour l’etat de sante des personnes âgees. Ce phenotype defini sous le terme d’obesite sarcopenique a ete reproduit dans un modele de rats âges soumis durant 10 semaines a un regime hyperlipidique–hypercalorique. Une resistance de l’anabolisme proteique musculaire est observee, associee a une alteration des capacites oxydatives mitochondriales, et cela de maniere plus prononcee que chez des rats âges nourris avec un regime standard [1] . Les apports nutritionnels peuvent moduler ce phenotype puisque les niveaux d’apports proteiques influencent l’anabolisme proteique. Le but de cette etude etait de determiner si des apports proteiques eleves au sein d’un regime inducteur d’obesite pourraient prevenir les alterations musculaires induites par le regime hyperlipidique. Materiel et methodes Des rats âges de 19 mois ont ete soumis durant 10 semaines a un regime hyperlipidique–hypercalorique (HFD) ou standard (STD) associe a des apports proteiques moderes (12 % de l’apport energetique total [AET ; STD12, HFD12] ou eleves (25 % de l’AET ; STD25, HFD25). La composition corporelle des animaux a ete analysee par echoMRI au debut et a la fin du regime. Des evaluations de force et de puissance musculaire ont ete realisees in vivo avec un dynamometre isocinetique en meme temps. Les activites enzymatiques mitochondriales (hydroxyacyl-CoA-deshydrogenase [HAD], citrate synthase [CS] et cytochrome C oxydase [COX]) ont ete mesurees par spectrophotometrie. Resultats et analyse statistique Au bout de 10 semaines de regime, la variation de masse grasse etait significativement plus elevee dans les groupes HFD (HFD25 : + 103,5 ± 33,0 g ; HFD12 : + 113,5 ± 31,6 g) que dans les groupes STD (STD25 : + 41,2 ± 20,8 g ; STD12 : + 60,5 ± 32,4 g ; p Tableau 1 ). Conclusion Chez le rat âge, l’effet benefique des proteines alimentaires sur l’anabolisme et le metabolisme musculaire n’est pas retrouve en situation de surnutrition lipidique, suggerant un etat de resistance anabolique induit par l’obesite.

Introduction et but de l’etude Depuis plusieurs decennies, l’obesite et le diabete de type 2 sont au centre des politiques de sante publique. L’exces d’apport energetique induit une surcharge cellulaire en composes lipotoxiques (ceramides, diglycerides) derives du palmitate, un acide gras sature. La lipotoxicite engendree participe a l’apparition d’une insulino-resistance, particulierement frequente dans le syndrome metabolique et le diabete de type 2. Une supplementation en acides gras omega-3 pourrait etre favorable a une baisse de la lipotoxicite et de l’insulino-resistance (IR). Nous avons pose l’hypothese que selon l’omega-3 utilise, des effets specifiques sur le metabolisme du palmitate seront observables. Materiel et methodes Des myotubes de la lignee C2C12 ont ete traites avec 500 μ M de palmitate, sans ou avec 50 μ M d’acide alpha-linoleique (ALA), eicosapentaenoique (EPA) ou docosa-hexaenoique (DHA) pendant 16 h et collectees pour des mesures de fluidite membranaire, de concentration en ceramides et de phospho-rylation insulino-dependante de la proteine Akt (comme indice d’IR). L’exploration du metabolisme du palmitate et son incorporation dans les differentes fractions lipidiques (triglycerides, diglycerides, phospholipides) a ete menee apres traitement pendant 3 h au palmitate radioactif ([1- 14 C] palmitate). Resultats et Analyse statistique L’insulino-sensibilite, reduite par le palmitate, est restauree par les supplementations en EPA et en DHA mais pas par l’ALA. L’EPA et le DHA ameliorent significati-vement la fluidite membranaire compares au palmitate seul. De plus, l’accumulation de ceramides induite par le palmitate est signi-ficativement reduite par les trois omega-3, avec une efficacite superieure de l’EPA. L’incorporation du palmitate dans les diglycerides est reduite significativement par la supplementation en EPA et en DHA. L’ALA active la proteine kinase C theta inhibitrice de la voie de l’insuline, mais egalement la kinase p38 dont le role reste a elucider. Au contraire, l’EPA et le DHA n’activent pas ses voies. Conclusion En conclusion, et contrairement a l’ALA, les traitements a l’EPA et au DHA restaurent l’activite de la voie de signalisation de l’insuline en modulant la fluidite membranaire et le metabolisme du palmitate, demontrant ainsi que les omega-3 ont des effets differentiels sur le metabolisme lipidique des cellules musculaires C2C12.

Introduction et but de l’etude Les statines ont ete associees a une augmentation du risque de diabete de type 2. L’association de la citrulline a l’atorvastatine permettrait de potentialiser la production de monoxyde d’azote (NO) dans les cellules endotheliales (1), le NO etant un regulateur central du metabolisme energetique et de la sensibilite a l’insuline. Notre objectif a donc ete d’examiner les benefices sante de la combinaison citrulline-atorvastatine dans un modele murin d’obesite et de resistance a l’insuline d’origine nutri-tionnelle. Materiel et methodes Des souris mâles C57BL/6J (n=160) ont recu pendant 12 semaines un regime standard (STD) ou un regime riche en graisses et en sucre (HE, hyper-energetique). Au cours des 3 dernieres semaines d’intervention, 4 groupes HE ont ete constitues pour recevoir HE seul, ou enrichi en citrulline (2,5 g/kg) (HEcit), ou en atorvastatine (10 mg/kg) (HEstat) ou en la combinaison des deux (HEcit-stat). La composition corporelle, la tolerance au glucose, la sensibilite a l’insuline et le metabolisme lipidique hepatique ont ete examines en fin d’experimentation. L’effet des traitements a ete teste par analyse de la variance (ANOVA) a un facteur a l’aide du logiciel Statview (SAS Institute, USA). Lorsque l’analyse etait significative, un test de Fisher etait realise pour analyser les differences deux a deux. Les differences ont ete considerees significatives a p Resultats et Analyse statistique Seul HEcit-stat a permis d’ameliorer le poids corporel (−4 %), la masse grasse (−29 %), la tolerance au glucose (+85 %) et la sensibilite a l’insuline (+30 %) par rapport aux autres groupes HE (p Conclusion La combinaison citrulline-atorvastatine reduit le stockage adipeux et retablit l’homeostasie glucidique de souris recevant un regime HE. En outre, Elle potentialise l’activation de l’AMPK dans le foie, limitant ainsi l’activite lipogenique. Elle ouvre ainsi des perspectives prometteuses pour le traitement de l’obesite et le diabete de type 2.

Introduction et but de l’etude Les metabolismes lipidiques et energetiques sont intrinsequement lies et jouent un role central dans l’apparition de la resistance a l’insuline dans le muscle squelettique. Ce phenomene implique notamment le stress oxydant, l’inflammation et/ou une lipotoxicite qui sont eux-memes influences par le degre de saturation et les taux cellulaires et circulant d’acides gras et de leurs metabolites. Il est bien connu que les acides gras satures (AGS) favorisent la resistance a l’insuline. En s’opposant a certains effets des AGS, les acides gras polyinsatures n-3 a longue chaine (AGPI n-3-LC) seraient protecteurs contre l’insulinoresistance. Les relations entre les mecanismes de transport des acides gras, la signalisation de l’insuline et le metabolisme musculaire sont mal connues. Materiel et methodes Nous avons analyse les effets d’un AGPI n-3-LC, le DHA (30 μ M) sur la cellule musculaire de type C2C12 traitee au palmitate (500 μ M). La sensibilite a l’insuline a ete evaluee par la quantification de la phosphorylation de la proteine Akt (Western-Blot) et la captation de glucose (Glucose uptake cell-based assay, Cayman). La lipotoxicite a ete quantifie par la mesure des taux d’acyl carnitines et de ceramides (spectrometrie de masse), la phoshorylation de la PKC-9 (Western-Blot) et l’expression de cytokines pro-inflammatoire (RT-qPCR). Resultats et Analyse statistique Le DHA s’oppose aux effets deleteres du palmitate vis a vis de la sensibilite a l’insuline des myotubes C2C12. Il permet de normaliser la signalisation cellulaire et la captation de glucose. L’elevation du taux cellulaire en ceramides est associee a une activation de la PKC-9,. A l’inverse, l’inhibition de la synthese des ceramides par la myriocine attenue cet effet et restaure partiellement l’insulinosensibilite. Le profil cellulaire en acyl carnitines est modifie en presence de palmitate suggerant une moindre efficacite de la [3-oxydation. Ce profil est restaure en presence de DHA, suggerant une normalisation du fonctionnement de la (3-oxydation par cet AGPI n-3-LC. Ce resultat est confirme par une amelioration des taux d’ARNm des Cpt1a et 1b. En outre, le DHA reduit les niveaux d’expression des mediateurs pro-inflammatoires TNFα, IL6 et Ptgs2 qui sont fortement augmentes par le palmitate. Conclusion Nous montrons la premiere fois un effet benefique du DHA sur l’insulinosensibilite musculaire a une dose physiologique. Cet AG regule favorablement la lipotoxicite induite par un AGS en regulant les teneurs cellulaires en ceramides et en reprimant les processus inflammatoires et l’activation de la PKC-θ. Ces effets sont associes a des signes de meilleur fonctionnement de la (3-oxydation des acides gras.

Introduction et but de l’etude Le vieillissement est caracterise par une accumulation et une redistribution de la masse grasse corporelle avec une augmentation importante des depots adipeux intra-abdominaux. Ce phenomene pourrait contribuer aux perturbations de l’accretion proteique musculaire liees a l’âge, en particulier chez le sujet âge obese, debouchant sur le syndrome d’obesite sarcopenique. L’objectif de cette etude etait d’evaluer, chez le rat jeune ou âge, l’effet de l’accroissement de l’adiposite par un regime hyper-lipidique et hyper-calorique (HL), sur la production de cytokines pro- et anti-inflammatoires, l’insulino-sensibilite (IoS) et la vitesse de synthese des proteines musculaires et adipeuses (FSR). Materiel et methodes 34 rats Wistar mâles âges de 6 (J) ou 25 (V) mois ont ete repartis en 4 groupes et ont recu un regime normo-(JNL, VNL) ou hyper-lipidique/hyper-calorique (JHL, VHL) durant 10 semaines. Un test de tolerance au glucose (IPGTT) a ete realise afin d’evaluer l’IoS. Le profil inflammatoire a ete evalue en mesurant la concentration plasmatique (ELISA) du recepteur soluble du TNFa (sTNF-R2) et la quantite d’ARNm (qRT-PCR) de l’adiponectine dans le tissu adipeux. Le FSR a ete calcule a partir de l’enrichissement en [13C] valine des proteines musculaires (tibialis anterior) et adipeuses (tissu adipeux abdominal) par spectrometrie de masse. Resultats L’IoS etait diminuee chez les vieux rats soumis a un regime HL (VHF vs VNL, JNL, JHF ; p Conclusions L’augmentation de l’adiposite chez les rats âges induite par le regime HL s’accompagne d’une augmentation de l’inflammation, d’une insulinoresistance, et d’une reduction de la synthese proteique musculaire. Ce defaut d’adaptation du metabolisme proteique preferentiellement musculaire en reponse au regime HL pourrait participer a l’acceleration de la perte proteique musculaire et favoriser l’apparition d’une obesite sarcopenique.

Introduction L’insulino-resistance (IR) associee a l’obesite et au vieillissement, pourrait participer a l’acceleration des anomalies fonctionnelles au niveau musculaire, debouchant ainsi sur la mise en place d’une obesite sarcopenique. En effet, il a ete montre que l’insuline augmente les vitesses de synthese proteique (FSR) musculaire. L’objectif etait d’evaluer, chez le rat jeune ou âge l’effet de l’accroissement de l’adiposite par un regime hyper-lipidique et hyper-calorique (HL), sur la production de cytokines pro-inflammatoires, l’insulino-sensibilite (IoS) et la vitesse de synthese des proteines musculaires. Materiels et methodes 34 rats âges de 6 (J) ou 25 (V) mois repartis en 4 groupes, ont recu un regime normo-lipidique (JNL, VNL) ou HL (JHL, VHL) durant 10 semaines. L’inflammation, la sensibilite a l’insuline ainsi que les FSR musculaires ont ete mesurees. Resultats Le regime HL a entraine une moindre augmentation (p vs VNL) comparativement au rat jeune (+ 80 % ; p vs JNL). L’IR et le statut inflammatoire sont augmentes dans le groupe VHL (VHL vs VNL, JNL, JHL ; p vs VNL ; p Conclusion Le regime HL a donc induit une inflammation et une insulinoresistance uniquement chez le rat âge, entrainant une reduction de la proteosynthese musculaire. Il nous reste a caracteriser les dysfonctionnements du tissu adipeux chez le vieux rat et leurs roles dans le dialogue entre le muscle squelettique et ce tissu.