Search

Introduction L’infliximab (IFX) est un anticorps monoclonal chimerique de la famille des anti-TNFa dont l’efficacite au cours des rhumatismes inflammatoires chroniques, tels que la polyarthrite rhumatoide (PR) et la spondylarthrite ankylosante (SPA), a largement ete demontree au cours des dernieres annees. Si ces nouvelles therapeutiques ont represente une avancee majeure dans la prise en charge de ces maladies, tous les patients ne sont pas repondeurs et, parmi ceux qui le sont, le niveau de reponse est variable d’un individu a l’autre. L’objectif de notre travail est d’etudier la biodisponibilite de l’IFX dans une population de patients suivis pour PR et SPA a la recherche d’une variabilite inter individuelle. Patients et methodes Il s’agit d’une etude descriptive transversale et multicentrique incluant 39 patients suivis pour PR et SPA dans differents services de rhumatologie et de medecine interne qui etaient traites par infliximab (IFX) depuis au moins 14 semaines. Le jour de la perfusion, un prelevement sanguin pour mesure de la concentration plasmatique residuelle d’IFX (C0 IFX) etait pratique et adresse pour dosage par la methode ELISA. Le rapport de C0 IFX par rapport a la dose ponderale prescrite pour chaque patient a ete calcule, refletant ainsi la biodisponibilite du biomedicament. Une remission etait definie pour la PR avec un DAS28 ≤ 2,6 et pour la SPA par un score BASDAI Resultats Trente-neuf patients ont ete inclus : 18 suivis pour PR dont 15 seropositifs, et 21 suivis pour SPA. L’âge moyen etait de 50 ans pour la PR (1H/17F) et 42 ans pour la SPA (14H/7F). La duree moyenne d’evolution de la maladie avant le passage a la biotherapie etait de 8,4 ans pour la PR vs 11 ans pour la SPA et ce pour inefficacite ou intolerance aux traitements conventionnels. La dose ponderale par perfusion d’IFX etait de 3 mg/kg pour 14 PR et de 5 mg/kg pour toutes les SPA ainsi que pour 4 PR. La duree de traitement moyenne par l’IFX etait, au moment de notre etude, de 4 ans, les causes d’arret etant principalement representees par l’echappement therapeutique secondaire. Les dosages ont mis en evidence une variabilite importante de C0 IFX dans les 2 groupes de patients allant de 0 a 6 μg/ml dans le groupe PR et de 0 a 8,32 μg/mL dans le groupe SPA. Quant a la biodisponibilite de l’IFX, pour la PR elle variait entre 0 et 0,64 dans le groupe PR et entre 0 et 1,66 dans le groupe SPA. Ceci confirme l’existence d’une importante variabilite inter individuelle dans les 2 groupes de patients. Conclusion La variabilite de la biodisponibilite de l’IFX d’un patient a l’autre pourrait expliquer en partie les echecs therapeutiques que nous rencontrons chez certains patients. De nombreux facteurs influencent cette biodisponibilite qu’il serait interessant d’etudier dans l’avenir afin d’aller vers une optimisation du traitement.

Background Acute and chronic rejections remain an important cause of graft loss after renal transplantation. It has been suggested that cytokine genotyping may have a predictive role to identify patients at greater risk of rejection regardless of human leukocyte antigen (HLA) compatibility and/or the presence of anti-HLA antibodies before the renal allograft. Objectives We sought to investigate polymorphisms of tumor necrosis factor (TNF)-α, transforming growth factor (TGF)-β1, interleukin (IL)-10, IL-6, and interferon (IFN)-γ as indices of differential cytokine production in kidney transplantation and to examine their predictive roles for acute or chronic rejection. Patients and Methods TNF-α (G/A -308), TGF -β1 (haplotype codon 10/codon 25), IL-10 (haplotype-1082, −819, −592), IL-6 (C/G -174), and IFN-γ (T/A +874) single nucleotide polymorphisms (SNPs) were detected using polymerase chain reaction (PCR)-specific sequence primers (SSP) in 231 kidney transplant recipients (KTR) including 106 treated with mycophenolate mofetil (MMF+). Results We observed no significant associations of any of investigated polymorphism taken alone with acute rejection episodes (ARE) or chronic allograft dysfunction (CAD). Nevertheless, TGF-β1 Low (L) production was correlated with greater graft survival at 20 years (81.8%) compared with intermediate (L) or high (H) levels (56.1%), affect that the difference was not significant (P = .2). Cytokine haplotype analysis in KTR (MMF−) without HLA-mismatches or presynthesized anti-HLA antibodies (n = 32) showed ARE to be significantly more prevalent among the TNF-α*H/TGF- β1*H/IL-10*H production haplotype (75%) compared with the other haplotypes (16%; P = .03). Conclusion The presence of TGF-β1-H secretion profile may protect the kidney graft. TNF-α*H/TGF-β1*H/IL-10*H haplotype was associated with a higher risk of ARE and with poorer graft survival.

As chemokines and adhesion molecules play major roles in the process by which leukocytes are recruited from the bloodstream into sites of inflammation, genetic variations in the production or activity of molecules may influence susceptibility to acute rejection episodes. This study sought to determine the impact of recipient monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1), chemokine receptor (CCR2, CCR5), and adhesion molecule (ICAM-1, PECAM-1 and L/E selectin) polymorphisms on acute rejection after renal transplantation. We selected 169 healthy blood donors and 173 renal transplant recipients for analysis according to the presence or absence of graft rejection in the first 30 days after transplantation. Using molecular methods DNA was genotyped for 11 polymorphisms of these inflammatory molecules genes. Results were stratified by the incidence of rejection episodes and by human leukocyte antigen (HLA) mismatching. No association was detected between adhesion molecule polymorphisms and the incidence of acute rejection episodes. However, a significant risk of acute renal loss was observed among HLA-identical recipients who possessed the CCR2-64I allele (odds ratio 0.24, 95% confidence interval, 0.05 to 1.06; P = .035). In conclusion, the observed association of CCR2-64I with acute rejection episodes should be added to the spectrum of immunogenetic factors known to be involved in renal allograft rejection.

Allograft rejection is an immune response relying on the proliferation and the differentiation of T cells. CTLA-4 is a co-stimulatory molecule, expressed on activated T lymphocytes, which has been shown to play a crucial role in the down-regulation of T-cell activation. Herein, we have examined the impart of a genetic marker in the CTLA-4 gene on renal transplant outcomes. A cohort of 144 renal recipients and 100 healthy subjects were genotyped by the fragments analysis method using an automated sequencer. Patients were classified into two groups: Group I included 31 HLA-identical haplotype allograft recipients and Group II, 113 showing one or more HLA haplotype mismatches. Forty patients (27.78%) developed at least one acute rejection episode (ARE): 9 in Group I and 31 in Group II. Before transplantation, 20 patients were lymphocytotoxic antibodies (LCT) positive: 4 Group I, 2 of whom developed an ARE, and sixty in Group II, including 8 with an ARE. The occurrence of an ARE was associated with the presence of LCT before transplantation among the entire cohort of patients (P = .032) and among Group II (P = .037). The allelic frequencies of (AT)n polymorphism did not reveal significant differences between patients and controls. The most prevalent alleles were the 88 bp (51% in controls and 44.44% in patients) and the 106 bp (8% and 10.76%, respectively). We noticed an increase of the 120 bp allele frequency among patients who had undergone an ARE compared with those who did not display this complication (8.75% vs 3.85%). Likewise, among LCT-negative Group I, recipients the incidence of the 120 bp allele was higher in ARE than non-ARE patients. Although the differences were not statistically significant, we propose that the 120 bp allele of the CTLA-4 gene (AT)n microsatellite a predisposes to acute rejection episodes in renal transplantation.

Introduction L’infliximab (IFX) est un biomedicament de la famille des anti-TNFa qui a revolutionne la prise en charge des maladies rhumatismales chroniques telles que la polyarthrite rhumatoide (PR) et la spondylarthrite ankylosante (SPA). Cependant, chez certains patients nous rencontrons une perte d’efficacite secondaire. L’objectif de notre travail etait d’etudier la relation entre la biodisponibilite de l’IFX et la reponse therapeutique de cet anti-TNF en vue d’optimiser notre traitement. Patients et methodes Il s’agit d’une etude descriptive transversale et multicentrique incluant des patients suivis pour PR et SPA, traites depuis au moins 14 semaines par IFX, chez qui on a effectue des prelevements avant le debut de la perfusion d’IFX pour dosage de la concentration plasmatique residuelle d’IFX (C0 IFX) par technique ELISA. C0 IFX etait consideree negative si ≤ 0,035 μg/mL, positive faible si comprise entre 0,035 et 1,5 μg/mL et positive si ≥ 1,5 μg/mL. Le rapport de C0 IFX par rapport a la dose ponderale prescrite pour chaque patient a ete calcule, refletant ainsi la biodisponibilite de l’IFX. Une remission etait definie pour la PR par un DAS28 ≤ 2,6 et pour la SPA par un score BASDAI Resultats Notre etude a concerne 39 patients au total : 18 suivis pour PR dont 15 seropositives, et 21 pour SPA. L’âge moyen etait de 50 ans pour la PR (sex-ratio 1H/17F) et 42 ans pour la SPA (sex-ratio 14H/7F). La dose ponderale d’IFX prescrite etait de 3 mg/kg pour 14 cas de PR et de 5 mg/kg pour toutes les SPA et pour 4 cas de PR. Cinquante pour cent des patients porteurs de PR ont bien repondu a l’IFX selon les criteres EULAR, contre 57 % dans le groupe SPA ayant presente une variation BASDAI significative. Les dosages ont mis en evidence une variabilite importante de C0 IFX dans les 2 groupes de patients allant de 0 a 6 μg/mL dans le groupe PR et de 0 a 8,32 μg/mL dans le groupe SPA. C0 IFX etait inversement correlee, pour la SPA, avec le score BASDAI a l’inclusion (0,039 [−0,444]) Pour la PR, on a note une tendance a une correlation negative entre le taux circulant d’IFX et les scores DAS28 (0,095 [−0,418]) et HAQ a l’inclusion (0,231 [−0,417]) sans difference significative. Quant a la biodisponibilite de l’IFX, pour la PR elle variait entre 0 et 0,64 dans le groupe PR et entre 0 et 1,66 dans le groupe SPA. Dans le groupe de patients PR ayant une reponse bonne EULAR, la biodisponibilite moyenne de l’IFX etait de 0,204, alors qu’elle etait de 0,301 pour les patients en echec therapeutique. Dans la SPA par contre, elle etait plus basse au cours des echecs therapeutiques que dans les groupes ayant une variation BASDAI significative avec une moyenne respective de 0,168 vs 0,389. Conclusion La biodisponibilite ne semble pas etre un facteur predictif de bonne reponse therapeutique dans la PR contrairement a la SPA. D’autres facteurs sont a l’origine de l’echec de l’IFX dans les rhumatismes inflammatoires chroniques qu’il serait judicieux d’etudier afin d’adapter notre prescription a chaque patient.

Introduction L’infliximab (IFX) est anticorps monoclonal chimerique qui a prouve son efficacite dans la prise en charge des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin et les affections rhumatismales. Toutefois, son efficacite peut etre limitee par le developpement d’anticorps anti-infliximab (ATI) qui est une des causes de l’echec therapeutique par IFX. D’ou l’interet du dosage plasmatique de l’ATI chez les patients recevant l’IFX afin de guider la prise en charge therapeutique. L’objectif de notre travail etait de valider une technique ELISA (lecteur et kit) de dosage plasmatique des ATI lors de la mise en place de l’activite de routine. Materiels et methodes Nous avons collecte 23 prelevements juste avant la 4e perfusion d’IFX. Le dosage plasmatique des ATI a ete fait par la technique d’ELISA. L’evaluation de la performance de notre lecteur ELISA s’est fondee sur la comparaison des densites optiques mesurees par notre nouveau lecteur et un ancien appareil en se basant sur l’etude de lacorrelation moyennant la courbe de regression lineaire et sur l’etude de la concordance entre les deux lecteurs par la methode graphique de Bland Altman. La validation du kit ELISA s’est effectuee par l’etude de la precision (evaluee par la repetabilite, la reproductibilite ainsi que les limites de detection [LD] et de quantification [LQ]) et l’exactitude (estimee par la valeur predictive positive [VPP], la valeur predictive negative[VPN], la specificite [Sp] et la sensibilite [Se]). Resultats Nous avons collige 23 patients dont la moyenne d’âge etait 46 ans et sex-ratio H/F etait 0,92. Les patients etaient suivis pour polyarthrite rhumatoide, spondylarthrite ankylosante, rhumatisme Psoriasique et maladie de Crohn. Nous avons obtenu 9 prelevements ou les AIT etaient positifs et 14 prelevements ou on n’a pas detecte la presence d’ATI. L’etude de la correlation entre les deux lecteurs a montre un coefficient de correlation r2 de 99,95 %. Les limites de concordance de l’intervalle de confiance a 95 % etaient [−112,768 % −41,425 %] avec un biais de −35,671 %. La repetabilite et la reproductibilite ont ete verifiees par un controle positif teste 3 fois le meme jour pour la repetabilite et 2 jours de suite pour la reproductibilite avec un coefficient de variation respectivement de 5,574 % et 14,184 %. Les LD et LQ etaient de l’ordre de 0,046 et 0,086. Nous avons obtenu une VPP a 0,5 et une VPN a 1. La sensibilite a ete estimee a 100 % et la specificite a 83 %. La cadence etait similaire pour les deux lecteurs. Conclusion L’evaluation de la performance de notre lecteur a revele une bonne correlation et une bonne concordance. La validation de notre kit ELISA a montre une bonne precision, une bonne sensibilite et specificite par rapport au kit de reference. Cependant, vu le cout eleve de cette technique, le nombre de prelevements pour la validation etait limite.

Polymorphism of the gene encoding components of the renin-angiotensin-aldosterone synthase system (RAAS) represents an area of intense research of cardiovascular disease associations. Numerous studies have addressed the role of RAAS gene polymorphisms in the development and progression of renal disease. Also, it has been reported that patient with ACE (DD) and angiotensinogen AGT (TT) genotypes are associated with chronic allograft dysfunction (CAD). We investigated the effects of gene polymorphisms of the renin-angiotensin-aldosterone system in renal transplant patients (81 males and 50 females; mean age 29.6+/-10.2 years). Genotypes were determined using polymerase chain reaction sequence specific primers and PCR followed by RFLP analysis. Renal allograft recipients with chronic allograft dysfunction had significantly higher frequencies of the MM genotype than those without CAD (P0.05). The other genetic polymorphisms of the RAAS were not associated with CAD. This study proves that determination of AGT M235T genotype before transplantation may help identify patients who are at risk for chronic renal transplant dysfunction.

Despite initiatives to increase cadaveric donation, there is still a shortfall in donor organs. Kidneys from living donors now makes a significant contribution to increasing the number of organs available for transplantation in Tunisia. We performed a retrospective study of 405 kidney transplantations, including 321 (79.3%) from living donors performed from June 1986 to December 2007. We obtained information on only 162 (50.4%), namely, 64 men (39.5%) and 98 women (60.5%), whose mean age at the time of donation was 42.3 ± 12.2 years. Twelve (8.22%) perioperative complications occurred: wound infections (n = 4), pneumothorax (n = 4), phlebitis (n = 1), hematomas (n = 2), and urinary infection (n = 1). The mean follow-up period was 117.4 ± 74.4 months. Hypertension occurred in 42 donors (25.9%) with mean values of 134 ± 20 for systolic and 79 ± 10 for diastolic blood pressure. Twelve donors (7.4%) developed proteinuria (mean proteinuria, 0.08 ± 1.25 g/d). Renal insufficiency was found in 28 donors (19.44%), 2 of whom developed chronic renal failure requiring dialysis at intervals of 36 and 84 months. In both cases, we diagnosed a familial form of focal segmental glomerulosclerosis. Two donors (1.2%) died within 10 years after kidney donation due to senility. The relatively favorable outcomes suggest that living-donor kidney transplantation is an acceptable approach, in view of the superior results it yields in recipients. However, efforts to increase the number of cadaveric donors in Tunisia should be made. It is also important to develop a registry of long-term kidney function after kidney donation.

CTLA-4 and CD28 are T lymphocyte receptors involved in the regulation of T-cell activation. Allograft rejection is an alloimune response which is strongly dependent on T-cell proliferation. Thus, we examined the relationship between CTLA-4 and CD28 gene polymorphisms and renal transplant outcomes. We genotyped 141 renal recipients and 229 healthy controls using PCR-SSP methods for the (-318) C/T polymorphism in the promoter region of the CTLA-4 gene and IVS3 (+17) T/C on intron 3 of the CD28 gene, and by PCR-RFLP method for exon 1 (+49) A/G and CT60 G/A within the 3'-untranslated region (UTR) of the CTLA-4 gene. Patients were classified into two groups: Group I included 23 HLA-identical haplotype allograft recipients and group II, 118 recipients with one or more mismatches in HLA haplotypes. Thirty-six patients developed at least one acute rejection episode (ARE). No significant differences were observed between the genotypes or the allele distribution between ARE and non-ARE patients. However, in group I, (+49) A and CT60 (G) allele frequencies were lower in patients with ARE than those without ARE (0.100 and 0.400 vs 0.361 and 0.722 respectively). However, the difference was not significant. Our study suggested that these alleles may confer protection against renal allograft loss.

To investigate the association between kidney transplant rejection and the polymorphisms of CTLA-4 gene exon 1(+49) and promoter (−318), genomic DNA of 70 renal transplant recipients and 110 healthy blood donors were genotyped by PCR-RFLP and PCR-SSP, respectively. The patients were classified in two groups: G1 included 33 HLA-identical recipients and G2, 37 one haplo-identical recipients. Thirty-one recipients experienced an acute rejection episode: 10 in G1 and 21 in G2. Ten G2 patients developed chronic allograft dysfunction (CAD). Allelic frequencies and genotype distribution were similar among patients and controls. CTLA-4 exon 1 genotype A/A and CTLA-4 promoter genotype C/C were significantly higher among G2 patients with CAD than without CAD (P < .01). The distribution of CTLA-4 exon 1-promoter genes did not reach significance between graft recipients and controls. The genotype frequency of (G/G-C/C) was increased among controls (42.72%) compared with graft recipients (G1 and G2; 35.71%). CTLA-4 polymorphisms gene were associated with susceptibility to chronic allograft dysfunction.

Acute rejection is the main cause of early renal allograft failure. Adhesion molecules provide signals for activation and recruitment of effector cells leading to graft infiltration by host T cells, which are key to allograft rejection. This study was undertaken to analyze the adhesion molecule gene polymorphisms in renal transplant recipients and to investigate their potential association with the development of acute allograft rejection. A total of 120 renal transplant recipients and 100 controls were retrospectively genotyped. Seven nucleotide polymorphisms in intracellular adhesion molecule (ICAM)-1, platelet endothelial cell adhesion molecule (PECAM)-1, L-selectin, and E-selectin were analyzed using allele-specific polymerase chain reaction (PCR)-SSP assay and PCR-restriction fragment length polymorphism (RFLP). Recipients were selected on the basis of the development of acute allograft rejection in the first 6 months after renal transplantation. Forty-one patients developed acute allograft rejection and 79 showed uneventful courses. There was no evidence for an association of any polymorphism with acute rejection. Thus, we concluded that these genes do not predispose to acute renal allograft rejection.