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Melanoma is the deadliest skin cancer. RACK1 (Receptor for activated protein kinase C) protein was proposed as a biological marker of melanoma in human and domestic animal species harboring spontaneous melanomas. As a scaffold protein, RACK1 is able to coordinate the interaction of key signaling molecules implicated in both physiological cellular functions and tumorigenesis. A role for RACK1 in rewiring ERK and JNK signaling pathways in melanoma cell lines had been proposed. Here, we used a genetic approach to test this hypothesis in vivo in the mouse. We show that Rack1 knock-down in the mouse melanoma cell line B16 reduces invasiveness and induces cell differentiation. We have developed the first mouse model for RACK1 gain of function, Tyr::Rack1-HA transgenic mice, targeting RACK1 to melanocytes in vivo. RACK1 overexpression was not sufficient to initiate melanomas despite activated ERK and AKT. However, in a context of melanoma predisposition, RACK1 overexpression reduced latency and increased incidence and metastatic rate. In primary melanoma cells from Tyr::Rack1-HA, Tyr::NRasQ61K mice, activated JNK (c-Jun N-terminal kinase) and activated STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3) acted as RACK1 oncogenic partners in tumoral progression. A sequential and coordinated activation of ERK, JNK and STAT3 with RACK1 is shown to accelerate aggressive melanoma development in vivo.

Resume Lors de la presentation de son Memoire sur la melanose, en 1806, Rene Laennec a decrit sous ce terme unique un ensemble de presentations cliniques tumorales. Aujourd’hui, l’analyse histologique rassemble sous le terme de melanome toute tumeur maligne derivee des melanocytes. Le melanome a un pronostic sombre de par sa forte capacite a metastaser chez le chien comme chez l’homme. Une identification precoce de ces tumeurs malignes constituerait un progres indeniable pour le pronostic. Dans ce but, des marqueurs de malignite du melanome sont recherches pour faciliter l’etablissement d’un pronostic par les praticiens. Nous avons identifie dans notre laboratoire que la proteine RACK1 est un marqueur de malignite des melanomes cutanes et metastatiques chez le porc de race MeLiM, et chez l’homme. Cette proteine, qui pourrait egalement etre un marqueur de malignite et de pronostic des melanomes cutaneomuqueux du chien, fait aujourd’hui l’objet d’analyses approfondies que nous vous proposons de decouvrir dans cet article. La participation a ce projet des praticiens veterinaires pourrait aboutir a de la recherche translationnelle. A l’instar des tests genetiques predictifs de caracteres morphologiques, morbides ou de sensibilites aux medicaments, ce type d’etudes prefigure un axe de l’evolution du diagnostic veterinaire.